ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2006Früherkennung des Prostatakarzinoms

MEDIZIN: cme

Früherkennung des Prostatakarzinoms

Early Detection of Prostate Cancer

Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A-2399 / B-2083 / C-2004

Börgermann, Christof; Rübben, Herbert

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Zusammenfassung
Einleitung: Das Prostatakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung bei Männern und kann nur im Anfangsstadium geheilt werden. Ziel der Früherkennung ist es, die Patienten mit einem aggressiven aber organbegrenztem Prostatakarzinom zu identifizieren. Methode: Übersichtsartikel zur Früherkennung des Prostatakarzinoms auf der Basis von interdisziplinären Leitlinien und einer selektiven Literaturaufarbeitung der Autoren. Ergebnisse: Die jährliche Früherkennung beginnt bei 50 Jahren und sollte mindestens bis zum 75. Lebensjahr durchgeführt werden. Die Bestimmung des PSA-Wertes ergänzt die digital-rektale Palpation. Vor der ersten PSA-Bestimmung ist die Aufklärung über nachfolgend eventuell werdende Maßnahmen wie Biopsie der Prostata, die Behandlung und deren Risiken notwendig. Der PSA-Schwellenwert von 4,0 ng/mL wird zurzeit als Indikation zu einer weiteren Abklärung mit einer Biopsie gesehen. Bildgebende Verfahren spielen heute keine Rolle mehr in der Früherkennung des Prostatakarzinoms. Diskussion: Diese Form der Früherkennung diagnostiziert viele der so genannten latenten Prostatakarzinome und kann in einer Übertherapie resultieren. Zukünftige Früherkennungsstrategien könnten etwa den aktuellen Schwellenwert zugunsten einer dynamischen Betrachtung des PSA-Wertes ersetzen. Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2399–406.
Schlüsselwörter: Prostatakarzinom, Früherkennung, prostataspezifisches Antigen (PSA), digital-rektale Untersuchung (DRU), transrektaler Ultraschall (TRUS), Biopsie

Summary
Early Detection of Prostate Cancer
Introduction: Prostate cancer is the commonest cancer in men. Only the early stages are curable. Screening is aimed at identifying cancers confined to the prostate. Methods: Discussion of screening in the light of the interdisciplinary guideline and recent literature. Results: Screening is performed annually from the age of 50, ceasing at a life expectancy of less than 10 years. The digital-rectal examination is supplemented by PSA assay. Prior to the first PSA test informed consent must be obtained, with full discussion of biopsy and treatment options. A threshold of 4.0 ng/mL is defined as indication for prostate biopsy. Imaging methods do not outperform screening for prostate cancer. Discussion: Early detection identifies many latent prostate cancers and patients are at risk of over-treatment. A possible solution is to abandon the current single threshold value for PSA, in favour of the evaluation of trends in PSA values.
Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2399–406.
Key words: prostate cancer, early detection, prostate-specific antigen (PSA), digital-rectal examination (DRE), transrectal Ultrasound (TRUS), biopsy


Das populationsbasierte Screening zur Detektion eines Prostatakarzinoms ist definiert als eine Untersuchung asymptomatischer aber potenziell gefährdeter Männer. Dabei geht die Initiative zur Untersuchung vom Untersucher selbst aus. Im Gegensatz dazu ergreift der Patient beim so genannten opportunistischen Screening als erster die Initiative zur Früherkennung des Prostatakarzinoms. Da Prostatakarzinome in Frühstadien asymptomatisch sind und erst spät durch eine klinische Symptomatik wie Schmerzen, Hämaturie, Miktionsstörungen oder Rektuminfiltration evident werden, kann der Tumor nur durch eine Früherkennung in einem noch asymptomatischen Stadium, das heißt organbegrenzt, entdeckt werden.
Die Effektivität des Screenings beim Prostatakarzinom ist zurzeit unbewiesen. Zur Evaluation laufen zwei große randomisierte Studien: in den USA die PLCO(„Prostate, Lung, Colorectal and Ovary“)- und in Europa die ERSPC(„European Randomized Screening for Prostate Cancer“)-Studie (1). Ergebnisse dieser beiden Studien bezüglich des Unterschiedes der Mortalitätsrate des Prostatakarzinoms zwischen dem Screening- und Kontrollarm werden für das Jahr 2008 erwartet. Dennoch besteht ein weitgehender Konsens, dass man Männern mit Wunsch nach Früherkennung des Prostatakarzinoms mittels PSA-Test (Prostata-spezifisches Antigen) und digital-rektaler Untersuchung diese, nach eingehender Aufklärung, nicht verweigern sollte (2).
Epidemiologie
Das Prostatakarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und tritt selten vor dem 50. Lebensjahr auf (3). Es ist die neu diagnostizierte Tumorentität mit der höchsten Inzidenz und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. In Deutschland sterben jährlich etwa 12 000 Patienten an einem Prostatakarzinom (4). In Zukunft wird die Problematik der Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms dramatisch zunehmen. Bis zum Jahr 2050 wird der Anteil der über 60-Jährigen in der Bevölkerung auf 28 Millionen anwachsen (37 Prozent) und somit doppelt so hoch sein wie im Jahr 2006.
Stand der Früherkennung
Aufgrund der Datenlage wird populationsbasiertes Screening für das Prostatakarzinom derzeit nur im Rahmen von Studien durchgeführt. In der klinischen Routine wird international die Früherkennung auf Wunsch des Patienten angeboten. Aktuell wird in Deutschland nach interdisziplinärem Konsens (5) die jährliche Früherkennung ab 50 Jahren, oder ab 45 Jahren, wenn eine familiäre Belastung besteht, empfohlen. Eine letzte Früherkennung erfolgt mit 75 Jahren; bei zu erwartender, deutlich über das 75. Lebensjahr hinausgehender Lebenserwartung auch über diesen Zeitpunkt hinaus. Um die Lebenserwartung eines Patienten zu schätzen stehen diverse Nomogramme oder Kalkulatoren im Internet zur Verfügung. Bewährt für dieses Patientenkollektiv haben sich die Nomogramme von Albertsen et al. (6). Die digital-rektale Palpation allein ist keine Früherkennungsuntersuchung für das Prostatakarzinom, sie wird durch die Bestimmung des PSA-Wertes ergänzt.Vor der ersten PSA-Bestimmung ist die Aufklärung über eventuell nachfolgend werdende Maßnahmen wie Biopsie der Prostata, die Behandlung und deren Risiken notwendig. Ein erhöhter PSA-Wert muss vor einer weiteren Diagnostik kontrolliert werden. Fehlerquellen in der Präanalytik und Analytik sind zu beachten und auszuschließen. Unter Präanalytik werden alle Faktoren, die das Ergebnis und dessen Interpretation beeinflussen, subsumiert: tageszeitliche Schwankungen (bis zu 30 Prozent), Probenstabilität (Transportzeit?, Temperatur?, Serum oder Vollblut?), äußere Faktoren, unterschiedliche PSA-Testsysteme und Eichungen.
Der Schwellenwert von 4,0 ng/mL wird zurzeit als Indikation zu einer weiteren Abklärung mit einer Biopsie unter sonographischer Kontrolle und Antibiotikaschutz gesehen. Stanzbiopsien werden in den häufigsten Tumorregionen, vorwiegend also lateral, entnommen. Die Anzahl der Biopsien ist abhängig von dem durch transrektale Sonographie ermittelten Volumen der Prostata, beträgt aber mindestens sechs Biopsien. Eine höhere Biopsiezahl verbessert die Diagnose eines Karzinoms.
Eine Rebiopsie mit mindestens sechs Gewebeproben innerhalb von sechs Monaten wird vorgenommen nach Ausschluss aller intra- und extraprostatischen Störfaktoren: bei nicht eindeutigem oder zweifelhaftem bioptischen Befund, fehlendem Karzinomnachweis bei gleich bleibendem oder steigendem PSA-Wert, einer High-Grade-PIN (prostatische intraepitheliale Neoplasie) oder einer ASAP („atypical small acinar proliferation“). Vor der erneuten Biopsie wird zwei Wochen lang ein Antibiotikum gegeben und dann eine erneute PSA-Bestimmung durchgeführt, um eine entzündlich bedingte PSA-Erhöhung auszuschließen (Grafik 1). Die oben auf Basis der Leitlinie dargestellten Empfehlungen werden zurzeit intensiv diskutiert und in eine Neufassung der Leitlinie überführt.
Digital-rektale Untersuchung
Die digital-rektale Untersuchung (DRU) der Prostata ist ein grundlegendes und kostengünstiges Untersuchungsverfahren in der Früherkennung des Prostatakarzinoms. Sie wird seit Einführung der gesetzlichen Früherkennung in Deutschland 1971 empfohlen. Allerdings muss die Leistungsfähigkeit der DRU kritisch hinterfragt werden. Es werden maximal 10 bis 15 Prozent der Prostatakarzinome mit einem PSA-Wert kleiner als 4 ng/mL durch die DRU entdeckt (7). Trotz der geringen Erfassungsrate ist gerade für PSA-Werte kleiner als 4 ng/mL der positiv-prädiktive Wert ausreichend hoch, da diese Karzinome zum größten Teil die Kriterien eines klinisch signifikanten Tumors erfüllen und ohne die digital-rektale Untersuchung übersehen würden (8). Ein weiteres Manko ist, dass bei suspekten Tastbefunden, unabhängig vom PSA-Wert, bereits rund 40 bis 70 Prozent der Karzinome die Organgrenze überschreiten und somit potenziell nicht mehr kurativ therapierbar sind.
Transrektaler Ultraschall
Die Untersuchung der Prostata mithilfe des transrektalen Ultraschalls (TRUS) ist aufwendiger und kostenintensiver im Vergleich zur DRU. Des Weiteren ist er nicht flächendeckend verfügbar. Der Enthusiasmus, dass der transrektale Ultraschall durch Darstellung echoarmer Areale in der Prostata die Früherkennung des Prostatakarzinoms verbessern kann, hat sich nicht bestätigt. Laut interdisziplinärem Konsens (5) konnten in der Vergangenheit mehrere Studien die unzureichende Leistungsfähigkeit des transrektalen Ultraschalls belegen, lokalisierte Prostatakarzinome im Rahmen der Früherkennung zu identifizieren (9, 10). Mit der Weiterentwicklung des Ultraschalls werden in letzter Zeit Versuche unternommen, die Sensitivität und Spezifität des TRUS zu verbessern. Dazu gehören die farbkodierte Duplexsonographie, die hochauflösende Dopplersonographie, das Ultraschallkontrastmittel, die B-Bild-Harmonic-Sonographie, die 3-Dimensionale-Darstellung und die Verwendung neuronaler Netzwerke wie beispielsweise „computed TRUS“ (11,12).
Nach den aktuellen Empfehlungen der American Cancer Society und der European Association of Urology hat der TRUS in der Diagnostik des Prostatakarzinoms einen gewissen Stellenwert. Inwieweit dies auch für die Früherkennung zutrifft, ist zurzeit noch offen. Die wichtigste Rolle kommt dem TRUS bei der Stanzbiopsie der Prostata zu. Er ermöglicht zum einen eine systematische Entnahme der Stanzzylinder, zum anderen die Punktion suspekter Areale.
Stanzbiopsie der Prostata
Eine stanzbioptische Abklärung der Prostata ist nach den bestehenden Leitlinien bei auffälligen Befunden nach digital-rektaler Untersuchung und/oder einer unklaren PSA-Erhöhung über 4 ng/mL indiziert, insofern die mögliche Diagnosestellung hinsichtlich Lebenserwartung und Lebensqualität zu therapeutischen Konsequenzen führt. Allgemeiner, international etablierter Standard ist die Durchführung einer transrektalen, ultraschallgesteuerten Stanzbiopsie der Prostata. Dabei werden in Abhängigkeit des Organvolumens mindestens je drei Biopsien aus verschiedenen Stellen beider Prostataseitenlappen entnommen (13). Die Entnahme muss unter Antibiotikaschutz erfolgen, bevorzugt mit einem Gyrasehemmer.
Beschriebene Komplikationen stellen dar: die Hämaturie über mehr als drei Tage (22 Prozent), die Hämospermie (50 Prozent), Fieber (3,5 Prozent) und uroseptische Zustände, die eine Hospitalisierung erforderlich machen (0,5 Prozent) (14).
Prostataspezifisches Antigen
Das prostataspezifische Antigen hat mit seiner routinemäßigen Einführung Ende der 1980er-Jahre die Früherkennung des Prostatakarzinoms revolutioniert. Die PSA-Bestimmung in der Früherkennung führte zu einer Stadienverschiebung der entdeckten Karzinome (15). Vor Einführung des PSA wurden zwei Drittel aller Karzinome im organüberschreitenden Stadium ohne kurative Therapieoption entdeckt. Aktuell werden zwei Drittel der Tumore organbeschränkt diagnostiziert (16, 17). In den USA – dem ersten Land, das PSA-Tests in der Früherkennung einsetzte – wurde eine Abnahme der prostatakarzinombedingten Mortalität seit 1991 beobachtet. Ob diese Mortalitätssenkung nur auf eine verbesserte Therapie oder tatsächlich auf eine frühere Diagnose in organbegrenzten Stadien zurückzuführen ist, ist bis zur Auswertung der großen Screeningstudien 2008 nicht zu entscheiden. (1).
Der PSA-Wert ist ein organspezifischer und kein tumorspezifischer Marker. Neben dem Malignom kann die PSA-Konzentration im Serum durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden:
- pharmakologisch beispielsweise durch Finasteride, „luteinising hormone releasing hormone“(LHRH)- Analoga und Antiandrogene
- durch prostatische Erkrankungen wie beispielsweise akute/chronische Prostatitis, benigne Prostatahyperplasie (BPH), und Harnverhaltung
- durch urologische Manipulation wie Prostatastanzbiopsie und digital-rektale Untersuchung (18).
In großen untersuchten Kollektiven weisen 80 bis 85 Prozent der Patienten einen PSA-Wert unter 4 ng/mL auf, 10 bis 15 Prozent zwischen 4 bis 10 ng/mL und zwei bis fünf Prozent über 10 ng/mL (Grafik 2). Die Karzinomfindung liegt bei Werten unter 4 ng/mL bei bis zu 15 Prozent, zwischen 4 und 10 ng/mL bei etwa 25 Prozent und über 10 ng/mL steigt dieser Wert proportional zum Ausmaß der Organüberschreitung auf über 50 Prozent an (Grafik 3, Tabelle 1) (19). Die Tabelle 2 zeigt den Anteil der organbegrenzten und damit kurativ therapierbaren Tumoren in Abhängigkeit des PSA-Wertes (20). Zur Verbesserung der diagnostischen Wertigkeit werden PSA-Isoformen wie die f/tPSA-Ratio und das cPSA sowie PSA-Normierungen auf Alter und Prostatavolumen untersucht. Trotz einer deutlichen Reduktion an Biopsien haben sich diese bis heute nicht in den routinemäßigen Einsatz der Prostatakarzinomdiagnostik etabliert.
Die PSA-basierte Früherkennung wird zurzeit kontrovers diskutiert. In den USA sterben jährlich von 100 000 Männern über 65 Jahre etwa 226 an einem Prostatakarzinom. Aus Obduktionen ist aber bekannt, dass bis zu 80 Prozent der 70-Jährigen ein latentes Prostatakarzinom aufweisen, aber nicht an ihrem Tumor sterben. Es wird daher befürchtet, dass mit dem Einsatz des PSA zunehmend klinisch insignifikante Karzinome diagnostiziert werden (13). Das Dilemma der Früherkennung ist, dass gerade kleine, organbegrenzte Tumoren gefunden werden müssen, um den Patienten einer kurativen Therapie zuführen zu können (21). Andererseits zeigt eine Skandinavische Studie, dass nach zehn Jahren etwa 15 Prozent aller radikal prostatektomierten und etwa 25 Prozent aller untherapierten Patienten eine Fernmetastasierung aufweisen (22). Das bedeutet, dass fast 75 Prozent der ausschließlich beobachteten Patienten nach zehn Jahren noch keinen systemischen Progress ihres Prostatakarzinoms erlitten haben und damit nur zehn Prozent häufiger als in der Gruppe der Patienten mit radikaler Prostatektomie. Dies untermauert auf der einen Seite die Befürchtung, dass viele insignifikante Karzinome gefunden und auch therapiert werden, auf der anderen Seite profitieren aber eben doch 85 Prozent der Patienten von der Therapie, also zehn Prozent mehr als in der Beobachtungsgruppe.
Bildgebung
Bildgebende Diagnostik durch computertomographische, magnetresonanztomographische oder nuklearmedizinische Verfahren kann bis heute nicht mit ausreichender Sicherheit die Diagnose eines Karzinoms vorhersagen. Auch das Cholin-PET-CT hat momentan keinen Stellenwert in der Früherkennung. Daher ist eine Anwendung in der Früherkennung des Prostatakarzinoms nicht gerechtfertigt.
Zukunft der PSA-basierten Früherkennung
Die Leitlinie zur Früherkennung des Prostatakarzinoms wird zurzeit neu entwickelt. Dabei sollen die Hauptkritikpunkte an der PSA-basierten Früherkennung berücksichtigt werden:
- Anzahl unnötiger PSA-Bestimmungen
- Anzahl unnötiger Biopsien
- Anzahl unnötiger Behandlungen, da das Prostatakarzinom trotzdem progredient wird oder auch ohne Behandlung stabil bleibt.
Die Anzahl unnötiger PSA-Bestimmungen könnte durch ein längeres Untersuchungsintervall gesenkt werden. Die gewonnene Zeit vom Zeitpunkt eines positiven Tests bis zur ohne Test zu erwartenden klinischen Diagnose heißt „Leadtime“. Prostatakarzinome haben eine Leadtime von fünf bis zehn Jahren. Im Rahmen der ERSPC-Studie wurden 8 350 Patienten untersucht. Eine Biopsie wurde hier bereits ab einem Schwellenwert von 3 ng/mL durchgeführt. Dabei wurden 412 Prostatakarzinome diagnostiziert. In einem Intervall von 48 Monaten fielen 18 Intervallkarzinome auf, die alle im Tumorstadium T1 oder T2 und damit kurativ therapierbar waren (23). Ein optimales Intervall für die Früherkennung durch PSA-Test kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht festgelegt werden. Eine jährliche Früherkennung erscheint für niedrige PSA-Werte heute nicht mehr sinnvoll. Eine Verlängerung des Intervalls würde über weniger durchgeführte PSA-Bestimmungen und Biopsien neben einer Kosteneinsparung auch zur Vermeidung einer unnötigen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Eine Studie zur aktiven Beobachtung von Patienten mit stanzbioptisch nachgewiesenem Prostatakarzinom zeigt mögliche Ansätze, um die Anzahl unnötiger Behandlungen und auch unnötige Diagnostik zu reduzieren. Dabei wurden 299 Patienten mit gesicherter Diagnose eines Prostatakarzinoms mit niedrigem Risiko nicht therapiert sondern aktiv beobachtet. In der Praxis heißt das, die Behandlung erfolgte mit kurativer Intention zu einem Zeitpunkt, als das Prostatakarzinom progredient wurde. Die Patienten waren älter als 70 Jahre, das PSA kleiner 15 ng/mL, das klinische Tumorstadium maximal cT2b und der Gleason-Score war kleiner 7. Der Gleason-Score wurde in den 1970er-Jahren eingeführt. Er wird ausschließlich verwendet, um die Aggressivität von Prostatakarzinomen zu bewerten (vergleiche: Grading). Hohe Gleason-Scores zeigen stärker vom Normalen abweichende Gewebearten. Um ihn zu errechnen, bewertet man die zwei am meisten vorkommenden Gewebemuster unter einem Mikroskop mit einer Zahl zwischen 1 und 5 (und erzielt dann den Score zwischen 2 und 10). Ein Progress wurde unter anderem über einer PSA-Verdopplungszeit von weniger als zwei Jahren definiert. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 55 Monaten betrug das krankheitsspezifische Überleben 99 Prozent. 60 Prozent der Patienten zeigten keinen Progress und wurden weiter aktiv nachbeobachtet (24). Auf die Früherkennung angewandt könnte dementsprechend die Dynamik des PSA-Wertes helfen, Biopsien zu sparen und Lebensqualität zu verbessern. Die genannten 60 Prozent der Patienten, die in der Beobachtungsgruppe verblieben, hätten, wenn man als Kriterium für die Stanzbiopsie eine PSA-Verdopplungszeit von weniger als zwei Jahren fordern würde, keine Biopsie erhalten, würden deshalb ihre Diagnose nicht kennen und damit bezüglich Lebensqualität profitieren. Der Einsatz der PSA-Wertveränderung über die Zeit gibt einen Anhalt dafür, wie aggressiv ein Prostatakarzinom ist (Grafik 4). Um die Dynamik rechtzeitig zu erfassen, ist eine Absenkung des Eintrittsalters in einem Bereich mit minimalem Karzinomrisiko erforderlich. Ein intelligenter Einsatz könnte vor der invasiven Diagnostik helfen, zwischen den Patienten zu unterscheiden, die frühzeitig therapiert werden sollten und denjenigen, die voraussichtlich ein klinisch insignifikantes Karzinom aufweisen. Obwohl das Konzept der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit schon seit vielen Jahren verfolgt wird, ist es noch nicht möglich, eine abschließende Empfehlung, zu geben.
Schlussfolgerung
Die PSA-basierte Früherkennung könnte in Zukunft wie folgt aussehen: Beginn mit 40 Jahren und Ende bei einer Lebenserwartung von weniger als zehn Jahren. Zur Vermeidung unnötiger Untersuchungen könnte das Untersuchungsintervall für Patienten mit einem PSA-Wert kleiner als 2 ng/mL auf zwei Jahre verlängert werden. Der starre Schwellenwert als Biopsieindikation könnte einer dynamischen Betrachtung, zum Beispiel einem Anstieg von 0,5 ng/mL/Jahr, weichen (Kasten 1, 2).

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 4. 2006, revidierte Fassung angenommen: 17. 7. 2006


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Christof Börgermann
Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsklinik Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen
E-Mail: christof.boergermann@uk-essen.de


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