ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2006Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem

MEDIZIN: Übersicht

Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem

Cardiotoxicity of Anthracyclines – an Unsolved Problem

Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A-2393 / B-2077 / C-1998

Kruger, Anke; Wojnowski, Leszek

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Anthrazykline spielen aufgrund ihrer Effektivität und ihres breiten Wirkungsspektrums bereits seit Jahrzehnten eine wichtige Rolle in der Behandlung zahlreicher Krebserkrankungen. Allerdings birgt der Gebrauch von Anthrazyklinen auch Risiken. Die folgenschwerste Nebenwirkung ist die Kardiotoxizität. Methoden: Die Arbeitsgruppe der Autoren beschäftigt sich seit einiger Zeit mit den Ursachen und der Prävention der Kardiotoxizität von Anthrazyklinen. Auf dieser Basis erfolgte eine selektive Literaturauswahl für diesen Übersichtsartikel. Ergebnisse: Ein nach wie vor ungelöstes Problem besteht insbesondere im Auftreten einer Herzinsuffizienz nach einer Anthrazyklin-Therapie. Neuere Untersuchungen belegen zudem, dass die Gesamtprävalenz der Anthrazyklin-induzierten Herzinsuffizienz wesentlich höher ist als bisher vermutet. Unabhängig davon steigt die Zahl der herzinsuffizienten Patienten durch den zunehmenden Einsatz dieser Medikamentengruppe. Diskussion: Maßnahmen zur Reduktion der Kardiotoxizität sind dringend erforderlich. Der entscheidende Durchbruch ist trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung bisher ausgeblieben. Dies ist nur zum Teil durch die Komplexität der Mechanismen der Herzschädigung zu erklären. Die simultane Verabreichung des Eisenchelators Dexrazoxan reduziert nachweislich die Kardiotoxizität. Dieses Medikament ist allerdings in Deutschland noch nicht zugelassen. Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2393–7.
Schlüsselwörter: Anthrazykline, Doxorubicin, Chemotherapie, Kardiotoxizität

Summary
The cardiotoxicity of anthracyclines – a persistent problem
Introduction: For four decades anthracyclines have played an important role in the treatment of a variety of types of cancer because of their efficiency and broad activity spectrum. However, their use is associated with significant harms, of which cardiotoxicity is the most important.
Methods: Selective review of literature relating to cardiotoxicity in anthracyclines. Results: Heart failure is a particular problem in relation to anthracycline therapy and limits the cumulative dose of the drug. Newer studies show an even higher than originally reported prevalence of anthracycline-induced heart failure. In addition, the number of patients with heart failure is growing because of the increasing use of these drugs. Discussion: Evidence based solutions to the problem of anthracycline cardiotoxixcity are lacking. Early clinical studies suggest that coprescription of the iron chelator dexrazoxane reduces the cardiotoxicity of anthracyclines, but the substance is not yet licensed in Germany. Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2393–7.
Key words: anthracyclines, doxorubicin, chemotherapy, cardiotoxicity


Die Anthrazykline der ersten Generation Daunorubicin und Doxorubicin werden seit den 1960er-Jahren in der klinischen Praxis eingesetzt. Beide Substanzen werden aus Streptomyces-Spezies isoliert. Insbesondere Doxorubicin gehört zu den effektivsten verfügbaren Chemotherapeutika. Der Wirkstoff wird gegen ein breites Spektrum solider sowie hämatologischer Tumoren angewendet. Daunorubicin wird in der Chemotherapie nur noch selten eingesetzt und ab 2007 in Deutschland nicht mehr zugelassen sein. Das bedeutet jedoch ein Problem in der Therapie seiner bisher wichtigsten Indikation: der akuten lymphatischen Leukämie (ALL).
Anthrazykline bestehen aus einem tetrazyklischen Anthrachinon-Ringsystem, das mit dem Aminozucker Daunosamin verknüpft ist. Ihre Antitumorwirkung
basiert vermutlich vor allem auf der Hemmung der Topoisomerase II. Die Inhibition dieses Enzyms behindert die zur DNA-Replikation notwendigen Vorgänge der Strangtrennung und -entwindung sowie die Reparatur von Strangbrüchen. Dieser Prozess führt letztendlich zur Apoptose. Die folgenschwerste Nebenwirkung der Anthrazykline besteht in einer Kardiotoxizität, mit deren Ursachen und Prävention sich die Arbeitsgruppe der Autoren seit einiger Zeit beschäftigt. Auf Basis dieser Forschungsausrichtung erfolgte die Literaturauswahl für diesen Übersichtsartikel. Die Kardiotoxizität kann akut – während oder kurz nach der Behandlung – und dosisunabhängig auftreten. Sie zeigt sich am häufigsten in Form von Sinustachykardien oder ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien, die klinisch meist beherrschbar sind (1). Häufiger und wesentlich gefährlicher ist die chronische, dosisabhängige Kardiotoxizität (2), die sich Monate bis Jahre oder sogar noch Jahrzehnte nach Abschluss der Behandlung als Herzversagen manifestiert und auf Schädigungen des Myokards zurückgeführt wird.
Der besonders steile Prävalenzanstieg der chronischen Herzinsuffizienz bei Doxorubicin-Dosen über 550 mg/m2 in der Von-Hoff-Studie (3) hat dazu geführt, diesen Wert als Maximaldosis für dieses Anthrazyklin festzulegen (Grafik 1), obwohl dabei vermutlich eine verringerte Behandlungseffizienz in Kauf genommen werden musste. Neuere Daten belegen eine wesentlich höhere als die damals beobachtete Prävalenz der Kardiotoxizität (4). In einer Brustkrebs-Studie kam es bei bis zu 27 Prozent der Patientinnen nach Anthrazyklin-Therapie zu kongestivem Herzversagen (5). Wesentlich häufiger als erwartet findet man subtile beziehungsweise subklinische Beeinträchtigungen. In einer klinischen Studie mit 20 Brustkrebspatientinnen unter Anthrazyklin-Therapie wurden nach zweieinhalb Jahren bei 85 Prozent Abnormalitäten der Herzrate und bei 50 Prozent diastolische Dysfunktionen beobachtet (6). In einer weiteren Studie zeigten nach einem Zeitraum von drei Jahren 59 Prozent der Brustkrebspatientinnen eine 25-prozentige Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion, 20 Prozent bereits kongestives Herzversagen (7).
Zum Anstieg der Prävalenz trägt neben verbesserten diagnostischen Möglichkeiten vor allem ein verlängerter Beobachtungszeitraum bei. Nach vier bis fünf Jahren wiesen 18 Prozent der Patienten kardiale Funktionsabnormalitäten auf, wohingegen nach sieben bis neun Jahren schon 24 Prozent und nach mehr als zehn Jahren Beobachtungszeit sogar 38 Prozent der Patienten betroffen waren (8). Dies gilt insbesondere auch für Patienten, die als Kinder mit Anthrazyklinen behandelt wurden (e1, e2). Innerhalb dieser Gruppe ist bei 50 bis 65 Prozent die Herzfunktion beeinträchtigt (e3e5). Einige Forscher vermuten daher, dass der Entwicklung der Kardiotoxizität bei Kindern ein anderer Mechanismus zugrunde liegt als bei Erwachsenen (e6). Weitere Risikofaktoren sind unter anderem:
- hohes Alter (> 70 Jahre)
- vorangegangene Bestrahlungstherapien
- Bluthochdruck
- und bereits bestehende Herzerkrankungen (3).
Die weiten Spannen in den Gesamtdosen, die individuell zur Herzschädigung führen (zwischen < 200 mg und > 1 000 mg) (9), sowie die große interindividuelle Variabilität in der Ausprägung der Schädigung weisen auf eine genetische Komponente hin. Dies wird auch in Studien an genetisch modifizierten Tieren bestätigt. Kürzlich konnten die in einer klinischen Studie identifizierten Assoziationen zwischen Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität und Polymorphismen der NAD(P)H-Oxidase im Knockout-Mausmodell bestätigt werden (10). Die NAD(P)H-Oxidase ist an der zellulären Superoxid-Produktion beteiligt.
Unterstützend zur Theorie der Herzschädigung durch den C13-Alkohol des Doxorubicins wurde in transgenen Mäusen mit einer Überexpression der humanen Carbonylreduktase – dieses Enzym ist für die Bildung des alkoholischen Metaboliten mitverantwortlich – eine verstärkte Herzschädigung durch Doxorubicin belegt (e7). Umgekehrt scheinen Mäuse mit einem Nullallel für dieses Gen über einen gewissen Schutz gegenüber Doxorubicin zu verfügen (e8). Durch Umwandlung in die Alkoholform behält das Molekül seine reaktiven Eigenschaften, wird jedoch polarer. Dadurch kommt es zu einer verstärkten Akkumulation in den Herzzellen.
Mechanismen der chronischen Kardiotoxizität
Eine Behandlung mit Anthrazyklinen geht mit einem Verlust an Kardiomyozyten einher. Das führt mit der Zeit zu einer progressiven Dilatation des linken Ventrikels bei gleichzeitiger Abnahme der Wanddicke sowie zur Fibrosierung und zu reduzierter Kontraktilität
des Herzens. Der genaue molekulare Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Die prominenteste Hypothese ist die der Bildung freier Sauerstoffradikale durch Anthrazykline (1113) (Grafik 2a), die für Ein-Elektron-Reduktionen sehr empfänglich sind. Hierbei kommt es zur vorübergehenden Bildung eines Semichinonradikals. Dieses überträgt jedoch sein freies Elektron schnell weiter auf molekularen Sauerstoff, sodass Superoxidradikale entstehen und das Anthrazyklin wieder zu seiner ursprünglichen Form, dem Chinon, reoxidiert wird. Dieser Zyklus kann sich daher mehrmals an ein und demselben Anthrazyklin-Molekül wiederholen. Die Reaktion wird durch verschiedene NADH/NAD(P)H-abhängige Oxidoreduktasen katalysiert, kann allerdings in geringerem Maße auch spontan beziehungsweise unter Beteiligung von freiem Eisen ablaufen.
Aus dem entstandenen Superoxid werden weitere radikale Sauerstoffspezies (ROS) sowie Stickstoffverbindungen gebildet, unter anderem auch die hochreaktiven Hydroxylradikale und Peroxynitrit. Ein solcher Überschuss an freien Radikalen könnte für Vorgänge verantwortlich sein wie:
- die Einleitung der Apoptose in den Kardiomyozyten
- Membranschädigungen
- Beeinflussung der Genexpression
- Veränderungen von Proteinaktivitäten
- Schädigungen der DNA.
Die besondere Gefährdung des Myokards im Vergleich zu anderen Geweben wird auf seinen relativen Mangel an Enzymen wie Dismutasen und Katalasen zurückgeführt, die für den Abbau reaktiver Sauerstoffverbindungen zuständig sind. So fehlt speziell im Herzen eine effektive Möglichkeit, dem oxidativen Stress entgegenzuwirken.
Allerdings muss betont werden, dass die zur ROS-Produktion durch Anthrazykline veröffentlichten Versuchsreihen – vor allem solche an Zelllinien – zu einem großen Teil mit supraklinischen Konzentrationen an Anthrazyklinen durchgeführt wurden. Es ist daher nicht abschließend geklärt, ob unter klinisch relevanten Anthrazyklin-Konzentrationen tatsächlich freie Radikale gebildet werden (e9). Hinzu kommt, dass nicht in allen Studien eine Zunahme des oxidativen Stresses durch Anthrazyklingabe bestätigt werden konnte (11, 12). Ob keine Radikale gebildet wurden oder ob ihre Konzentration lediglich unter der Nachweisgrenze der verwendeten Testsysteme blieb, sei dahingestellt.
Als eine weitere mögliche Ursache der Herzschädigung wird auch zunehmend die besondere Toxizität des C13-Alkohols der Anthrazykline postuliert, der durch Zwei-Elektronen-Reduktion entsteht (e11) (Grafik 2b). Weiterhin werden unter anderem folgende Mechanismen diskutiert:
- Störungen des Calcium-Haushalts sowie der Eisenhomöostase in den Myozyten
- Einschränkungen der Energiegewinnung durch Hemmung der mitochondrialen Atmung
- eine Steigerung der Histaminfreisetzung
- die Beeinflussung der Expression zahlreicher Gene
- Veränderungen von Membranstrukturen durch Bindung der Anthrazykline an negativ geladene Phospholipide, zum Beispiel Cardiolipin (11, 12).
Welcher dieser Mechanismen tatsächlich die Hauptursache der Herzschädigung darstellt, ist umstritten. Möglicherweise tragen alle diese Faktoren gemeinsam zur Kardiotoxizität bei oder potenzieren sich sogar gegenseitig. Ebensowenig ist zweifelsfrei geklärt, ob akute und chronische Kardiotoxizität auf den gleichen Mechanismen beruhen.
Strategien zur Reduktion der Kardiotoxizität
Obwohl Anthrazykline inzwischen seit 40 Jahren bei Chemotherapien eingesetzt werden, gibt es trotz intensiver Bemühungen noch immer keine entscheidenden Fortschritte zur Verbesserung ihrer kardialen Sicherheit. Die Bedeutung dieses Problems wird klar, wenn man sich vor Augen führt, dass im Jahr 2010 voraussichtlich jeder 250. Erwachsene eine Krebserkrankung überstanden haben wird (e12) und etwa zwei Drittel dieser Patienten mit Anthrazyklinen behandelt wurden. Anthrazykline spielen in der Therapie vieler Tumorerkrankungen eine herausragende Rolle. Ihre Entfernung aus den kurativen Konzepten dieser Erkrankungen würde eine drastische Verschlechterung der Heilungsraten bedeuten.

Es wird angenommen, dass es sich bei den postulierten kardiotoxischen Mechanismen nicht um die gleichen Effekte handelt, die die Tumortoxizität der Anthrazykline vermitteln – auch wenn Letztere ebenfalls noch nicht vollständig aufgeklärt sind. Dies hat die Hoffnung geweckt, eine Protektion vor Kardiotoxizität ohne gleichzeitige Minderung der antineoplastischen Effizienz erreichen zu können. Ansätze hierzu fokussierten bisher auf:
- Dosierung und Formulierung der Anthrazykline
- die Entwicklung neuer, sichererer Derivate
- die simultane Verabreichung protektiver Substanzen, die mit den vermutlich für die Herzschädigung verantwortlichen Mechanismen interferieren (11, 12, 14).
Applikation von Anthrazyklinen
Die Peak-Plasmakonzentration von Anthrazyklinen scheint das kardiotoxische Risiko entscheidend zu beeinflussen (11). Es hat sich seit 1982 (15) immer wieder gezeigt, dass Infusionsbehandlungen über einen Zeitraum von 6 bis 96 Stunden der Standard-Bolusapplikation (circa 15 Minuten) vorzuziehen sind (16, 17), weil die Kardiotoxizität der Anthrazykline so entscheidend vermindert werden kann. Bei Kindern scheinen diese Befunde weitgehend umgesetzt worden zu sein, wobei es in dieser Altersgruppe neben positiven Ergebnissen (e14) auch Beobachtungen gibt, in denen die Infusion keine Reduktion der Herzschädigung mit sich brachte (e1517). Außerdem steigen mit den verlängerten Infusionszeiten Inzidenz und Schwere anderer Nebenwirkungen wie Mukositis und Knochenmarksuppression (11) sowie die Gefahr einer Paravasation, die zu schweren Komplikationen führen kann.
Liposomale Formulierungen sollen die Verteilung des Medikaments bevorzugt im Tumorgewebe erreichen, wohingegen gesundes Gewebe geringeren, eventuell nicht toxischen Konzentrationen an Anthrazyklinen ausgesetzt werden soll (e18, e19). Tatsächlich scheinen solche Formulierungen das kardiale Risiko zu senken, oft jedoch einhergehend mit einem Anstieg anderer toxischer Effekte wie Neutropenie. Zudem sind die Kosten dieser Formulierungen extrem hoch, und bislang sind keine Daten zur Langzeitsicherheit verfügbar.
Neuere Anthrazykline
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, neue Anthrazykline zu finden, die eine geringere Toxizität aufweisen als Doxorubicin und Daunorubicin. Inzwischen wurden Tausende verschiedener Analoga synthetisiert und untersucht, jedoch nur wenige haben den Weg bis in die klinische Anwendung geschafft. Zu diesen so genannten Anthrazyklinen der zweiten Generation gehören Epirubicin und Idarubicin.
Epirubicin, ein semisynthetisches Doxorubicin-Derivat, ähnelt im Wirkungsmechanismus und -spektrum seiner Muttersubstanz. Zwar kann von Epirubicin eine höhere kumulative Maximaldosis verabreicht werden, bei im Vergleich zu Doxorubicin äquieffektiver Dosierung bestehen jedoch keine Unterschiede bezüglich der Toxizität. Trotz Verbesserung des therapeutischen Index bleibt das kardiale Risiko bestehen (e20). Das Daunorubicin-Derivat Idarubicin zeigt ein großes Aktivitätsspektrum und kann sogar oral verabreicht werden. Eine erhöhte Sicherheit in kardialer Hinsicht ist aber trotz positiver Beobachtungen (e21) umstritten (e22).
Hinsichtlich des Parameters Überleben ist es der Muttersubstanz Daunorubicin deutlich unterlegen. In der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist Idarubicin jedoch dem Daunorubicin mindestens gleichwertig, vermutlich sogar überlegen. Die Substanz hat daher in diesem Bereich Daunorubicin fast vollständig ersetzt. Die Kardiotoxizität dieser neueren Anthrazykline wurde bisher nur in einigen wenigen Studien direkt mit Doxorubicin oder Daunorubicin verglichen; die Ergebnisse sind widersprüchlich (e23e27). Zweitgenerationsanthrazykline sind also bei korrekter Dosierung nicht weniger toxisch als solche der ersten Generation. Außerdem wurden Tumor-aktivierte Anthrazyklin-„prodrugs“ wie Pirarubizin, Valrubizin und N-L-Leucyl-Doxorubicin entwickelt. Diese können in gesunde Zellen nicht eindringen, sollen jedoch durch vom Tumorgewebe sekretierte Peptidasen extrazellulär proteolytisch aktiviert werden, sodass sie sich dort anreichern können. Im Tierversuch zeigten solche Verbindungen bisher auch eine geringere Akkumulation im Herzgewebe und sind daher vermutlich sicherer als normale Anthrazykline (e28). Es liegen allerdings bisher kaum Ergebnisse aus klinischen Studien vor (e29).
Als Anthrazykline der dritten Generation werden die disaccharidischen Derivate bezeichnet. Das bekannteste unter ihnen ist Sabarubizin oder MEN 10755. Es hat in vorklinischen Untersuchungen eine dem Doxorubicin mindestens ebenbürtige Tumorwirkung bei reduzierter kardialer Toxizität gezeigt (18). Es gibt erst wenige klinische Studien zu MEN 10755 mit geringen Patientenzahlen (19, 20), Phase-II-Studien haben jedoch inzwischen begonnen (e30).
Komedikation protektiver Substanzen
Da oxidativer Stress die bislang wahrscheinlichste Ursache der Herzschädigung zu sein scheint, wurden Patienten unter Anthrazyklin-Therapie zahlreiche Antioxidanzien oder Radikal-Fänger wie Vitamin A, C und E sowie N-Acetylcystein oder Amifostin verabreicht. Die erhoffte protektive Wirkung blieb jedoch aus (11, 21, 22).
Mehr Erfolg brachte der Eisen-Chelator Dexrazoxan, der die Bildung freier Sauerstoffradikale durch Anthrazykline reduzieren soll. Eine erste Cochrane-Metaanalyse der bisherigen klinischen Studien (23) belegt eindeutig eine starke Reduktion des Kardiotoxizitätsrisikos durch Dexrazoxan-Gabe (Odds Ratio = 0,28; Konfidenzintervall: 0,18–0,42) (Tabelle 1). Eine Reduktion der Antitumoreffizienz konnte bisher nicht bestätigt, allerdings auch nicht zweifelsfrei ausgeschlossen werden. Dexrazoxan verstärkt auch möglicherweise die Neutropenie durch Anthrazykline. Daher wird gegenwärtig die Anwendung von Dexrazoxan auf Patienten mit kardialen Risikofaktoren oder mit Doxorubicin-Dosen über 300 mg/m2 beschränkt.
Angesichts der überaus positiven Datenlage erscheint es unverständlich, warum Dexrazoxan in Deutschland – im Gegensatz zu vielen anderen EU-Ländern, Kanada und den USA – noch nicht zugelassen ist. Eine protektive Wirkung wird aufgrund von Studien in Tiermodellen auch für ACE-Inhibitoren (e31e35) und b-Blocker (e36e40) postuliert, wobei der eigentliche Schutzmechanismus noch unklar ist. Klinische Studien zu diesem Thema liegen noch nicht vor.
Fazit
Aufgrund der langen Dauer der klinischen Studien, die bis zur Zulassung neuer Chemotherapeutika notwendig sind, sowie aufgrund der nachweislichen Effektivität und Etabliertheit der klassischen Anthrazykline, ist die Identifizierung protektiver Komedikationen oder anderer Verfahren nach wie vor aktuell. Zurzeit bleibt die Dexrazoxan-Komedikation die einzige klinisch belegte Möglichkeit, die Anthrazyklin-Toxizität zu reduzieren. Die Zulassung dieser Substanz, zumindest für besonders gefährdete Patientengruppen, erscheint daher empfehlenswert.

Die Autoren danken Prof. L. Trümper und Prof. G. Hasenfuss für die Durchsicht des Manuskripts und hilfreiche Kommentare.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 3. 2006; revidierte Fassung angenommen: 6. 5. 2006


Anschrift der Verfasser
Prof. Dr. med. Leszek Wojnowski
Dr. rer. nat. Anke Kruger
Institut für Pharmakologie, Johannes Gutenberg-Universität
Obere Zahlbacher Straße 67, 55101 Mainz
E-Mail: wojnowski@uni-mainz.de
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