ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2006Entwicklungen in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation

MEDIZIN: Originalarbeit

Entwicklungen in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Developments and Quality Assurance in Stem Cell Transplantation – Data from a German National Registry

Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A-2381 / B-2065 / C-1986

Ottinger, Hellmut; Müller, Carlheinz; Beelen, Dietrich W.; Ehninger, Gerhard; Schmitz, Norbert; Zander, Axel; Schrezenmeier, Hubert

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LNSLNS Daten des Deutschen Registers für Stammzelltransplantationen

Zusammenfassung
Einleitung: Das Deutsche Register für Stammzelltransplantationen e.V. (DRST) sammelt in Kooperation mit den mehr als 100 Stammzelltransplantationszentren die Daten über alle autologen und allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT) seit 1998. Methoden: Die erhobenen Daten wurden analysiert.
Ergebnisse: Blutstammzellen setzen sich gegenüber Knochenmark als Stammzellquelle immer häufiger durch. Seit 1998 nahm die Zahl allogener HSZT stetig zu. 2001 wurden erstmals mehr allogene HSZT von unverwandten als von verwandten Spendern vorgenommen. 2005 wurden bereits 62 Prozent der Ersttransplantationen mit Stammzellen von unverwandten Spendern durchgeführt. Bei den autologen HSZT nehmen nach vorübergehender Abnahme seit 2002 die Zahlen wieder kontinuierlich zu. Dies ist vor allem auf die Entwicklung bei den führenden Indikationen multiples Myelom und Non-Hodgkin-Lymphom zurückzuführen. Die in den 1990er-Jahren vorübergehend stark gestiegene Transplantationsaktivität bei soliden Tumoren ist deutlich zurückgegangen. Diskussion: Das DRST hat sich als Instrument zur flächendeckenden Evaluation der nationalen Aktivitäten in der HSZT etabliert. Es dient als Basis für Qualitätssicherung und ist Grundlage wissenschaftlicher Auswertungen zur weiteren Optimierung der HSZT.
Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2381–6.
Schlüsselwörter: hämatopoetische Stammzelltransplantation, blutbildende Stammzellen, Stammzelltherapie, nationales Register, Qualitätssicherung
Summary
Developments and quality assurance in stem cell transplantation – data from the German national registry
Introduction: The Deutsches Register für Stammzelltransplantationen e.V. (DRST) collects unique data on all hematopoietic stem cell transplantations (HSCT) in Germany from 1998 onwards, in close cooperation with all German centers for HSCT. Methods: Analysis of DRST data.
Results: Peripheral blood stem cells (PBSCT) are now the preferred stem cell source over bone marrow. Since 1998 the number of allogeneic stemcell transplantations in Germany has increased steadily. In 2001 for the first time the majority of allogeneic HSCT in Germany were sourced from unrelated donors. After a transient decrease, the number of autologous HSCT has been rising again since 2002, reflecting in particular transplants performed for multiple myeloma and Non-Hodgkins-Lymphoma. The number of autologous SCT for solid tumours, on the other hand, which was transiently one of the main indications for autologous SCT in the 1990s, has now dropped considerably. Discussion: The DRST has successfully established itself as the National Registry for HSCT in Germany. It provides the basis for quality assurance measures and serves as a platform for scientific studies with the aim of further improvement of HSCT.
Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2381–6.
Key words: hematopoietic stem cell transplantation, hematopoietic stem cells, stem cell donors, national registry, quality assurance


Hämatopoetische Stammzellen (Blutstammzellen) sind die Ausgangszellen der Blutbildung. Von ihnen stammen alle geformten Blutbestandteile ab, das heißt Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten. Bei der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) werden Blutstammzellen von einem Spender auf einen Empfänger übertragen. Sie sollen im Empfängermechanismus dauerhaft biologische Funktionen ausführen.
Sind Spender und Empfänger ein- und dasselbe Individuum, spricht man von einer autologen HSZT. Wenn Spender und Empfänger (derselben Spezies) hingegen genetisch verschieden sind, zum Beispiel Geschwister oder Nichtverwandte, spricht man von einer allogenen HSZT.
Blutstammzellen können durch Aspiration aus dem Knochenmark nach vorangegangener Stimulation mit dem Wachstumsfaktor Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor (G-CSF) mittels Leukapherese (Zellseparator) aus dem (peripheren) Venenblut oder unmittelbar nach der Geburt durch Punktion aus dem Nabelschnurvenenblut (englisch: cord blood) gewonnen werden. Dementsprechend kann die allogene HSZT in Form einer Knochenmarktransplantation (KMT), einer peripheren Blutstammzelltransplantation (PBSZT) oder einer Nabelschnurvenenbluttransplantation erfolgen.
Bedeutung hämatopoetischer Stammzelltransplantation
Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist insbesondere deshalb klinisch und gesundheitspolitisch bedeutsam, weil
- sie ausschließlich zur Behandlung von lebensbedrohlichen Erkrankungen eingesetzt wird. Darunter fallen zum Beispiel bösartige Erkrankungen der Hämatopoese, insbesondere Leukämien, Lymphome einschließlich dem multiplen Myelom, ferner Störungen der Blutbildung und des Immunsystems (aplastische Anämien, angeborene schwere kombinierte Immundefekte), angeborene Stoffwechselerkrankungen (Enzymdefekte) und einige solide Tumoren (Keimzelltumoren, Weichteilsarkome)
- sie das einzige Therapieverfahren mit Aussicht auf Heilung sein kann
- sie trotz der relativ geringen Fallzahlen von 1 513 allogenen und 2 442 autologen Ersttransplantationen im Jahr 2004 mit Gesamtkosten von etwa 250 Millionen Euro pro Jahr sehr kostenintensiv ist.
Qualitätssicherungsmaßnahmen
Aufgrund der Schwere der zu behandelnden Erkrankungen, der hohen Kosten und der überschaubaren Patientenzahlen ist die HSZT für Qualitätssicherungsmaßnahmen in der Medizin besonders geeignet. Der wissenschaftliche Beirat der Bundes­ärzte­kammer (BÄK) hat in seinen Richtlinien zur Transplantation peripherer Blutstammzellen bereits am 1. Juni 1997 konkrete Anforderungen an die „Klinische Einheit“ (Kapitel 6) sowie die „Präparative Einheit“ (Kapitel 7) ausformuliert. Darüber hinaus wird unter „Dokumentation, Registrierung und wissenschaftliche Auswertung“ (Kapitel 8) unter anderem eine zentrale Registrierung und Auswertung der Durchführung und der Ergebnisse der HSZT als externe Qualitätskontrolle gefordert (1).

Zertifizierungsverfahren
Um diese Richtlinien umzusetzen, hat die als wissenschaftliche Fachgesellschaft zuständige Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (DAG-KBT) e.V. bereits im Jahr 1998 ein Zertifizierungsverfahren für alle deutschen klinischen Einrichtungen, an denen HSZT durchgeführt werden, geschaffen. Zudem wurde von der DAG-KBT der Aufbau eines zentralen Registers zur Erfassung klinischer Eckdaten aller Transplantationen nach dem 1. Januar 1998 beschlossen.
Auf das Zertifizierungsverfahren wird hier nur kurz eingegangen. Die Basis dieses Verfahrens stellt ein umfangreicher, von einer Expertenkommission erarbeiteter Katalog von Qualitätsstandards dar, in dem die personellen, baulichen, technisch-apparativen, fachlichen und
organisatorischen Anforderungen definiert werden. Auf Antrag an das Zertifizierungsbüro wird die zu begutachtende Einheit von einer unabhängigen Kommission begangen, um vor Ort die Umsetzung der Qualitätsstandards zu überprüfen (volkmar.boehme@ak-stgeorg.
lbk-hh.de, norbert.schmitz@ak-stgeorg.lbk-hh.de). Inzwischen wurde das nationale Verfahren an das 1999 auf europäischer Ebene ins Leben gerufene Programm des „Joint Accreditation Committee ISCT-EBMT (JACIE)“ (www.jacie.org) adaptiert. Dieses Zertifizierungsverfahren wird allgemein akzeptiert. Eine Liste der bereits zertifizierten Transplantationseinrichtungen kann unter www.dag-kbt.de, Menüunterpunkt Zertifizierung, abgerufen werden. Weitere Einrichtungen befinden sich derzeit im Zertifizierungsverfahren.

Zentrales nationales Stammzelltransplantationsregister
Auch das zentrale nationale Register für klinische Daten wurde 1998 aufgebaut. Im Auftrag der DAG-KBT wurde am Universitätsklinikum Essen (Sitz des DRST-Sekretariates) und dem Zentralen Knochenmarkspenderregister (ZKRD) in Ulm (Sitz der Datenzentrale) das Deutsche Register für Stammzelltransplantationen (DRST) etabliert. Das nationale Register kooperiert eng mit dem Pädiatrischen Register für Stammzelltransplantationen (PRST) in Frankfurt.
Beim Aufbau des DRST, das eng mit dem europäischen Register der „European Group of Blood and Marrow Transplantation“ (EBMT) zusammenarbeitet, wurde großer Wert auf ein detailliertes Regelwerk gelegt, unter anderem bestehend aus: Satzung, Geschäftsordnung der Mitgliederversammlung, Etablierung einer unabhängigen Datenzugriffskommission. Das DRST nimmt als nationale Instanz eine Schlüsselfunktion für die Vollständigkeit der Daten und die Qualitätssicherung ein.
Zur Zusammenarbeit mit dem DRST haben sich inzwischen alle – das sind mehr als 100 – in Deutschland aktive Transplantationseinheiten in einem Registervertrag verpflichtet. Dieser regelt neben Meldevorgaben auch die Aufklärungspflicht der Zentren und Datenschutzaspekte. Das DRST hat in Kooperation mit der EBMT für alle deutschen Einheiten die Möglichkeit geschaffen, ihre Daten im Internet zu publizieren. Grafik 1 gibt eine Übersicht über die deutschen Transplantationszentren, die zur DRST-Datenbank beitragen.
Um frühzeitig einen Überblick über aktuelle Entwicklungen zu bekommen, erhebt das DRST jedes Jahr im Januar in Kooperation mit dem „EBMT Transplant Activity Center“ in Basel bei allen deutschen Transplantationseinheiten summarische Übersichtszahlen der allogenen und autologen HSZT. Darüber hinaus werden die Transplantationen in detaillierten Datensätzen an das DRST gemeldet. Die summarischen Übersichtszahlen aus der jährlichen Erhebung ermöglichen es, die Vollständigkeit der individuell dokumentierten Transplantationen zu ermitteln.
Im Folgenden wird ein Überblick über allogene und autologe Transplantationsaktivitäten in Deutschland gegeben. Für diese Erhebung gab es einen kompletten Datenrücklauf von allen Transplantationszentren. Die dargestellten Veränderungen entsprechen der realen Entwicklung und sind nicht auf einen Registereffekt zurückzuführen.
Weitergehende Auswertungen und eine Übersicht über wissenschaftliche Studien, die auf den im DRST gesammelten Daten aufbauen, können dem Jahresbericht des DRST (2) entnommen werden.
Stand und Entwicklungen der allogenen HSZT
Bei den allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen zeigten sich im Beobachtungszeitraum von 1998 bis 2005 folgende Entwicklungen:
Die Zahl der allogenen Transplantationen stieg im Beobachtungszeitraum kontinuierlich an. Ersttransplantationen, Retransplantationen wegen Rezidiv oder Transplantatversagen und allogene HSZT, denen eine autologe HSZT voranging, sind in Grafik 2 kumuliert aufgeführt.
Im Vergleich innerhalb Europas nimmt Deutschland bei den Fallzahlen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen bezogen auf eine Million Einwohner eine Spitzenposition ein (Tabelle 1).
Im Beobachtungszeitraum von 1998 bis 2005 gab es neben einer Zunahme der Gesamtzahl allogener Transplantationen auch deutliche Verschiebungen im Spektrum der Indikationen, des Spendertyps und der Stammzellquelle.

Indikationen
Zum Anstieg der Fallzahlen lieferten die einzelnen Krankheitsentitäten unterschiedliche Beiträge. Grafik 3 zeigt, dass die Transplantationsindikation bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) deutlich rückläufig war. Ursächlich hierfür ist die Einführung des Medikamentes Imatinib-Mesylat, einem spezifischen Inhibitor der bcr/abl-Tyrosinkinase. Der Rückgang der Transplantationszahlen bei der CML wurde jedoch durch die steigende Transplantationsfrequenz bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und Myelodysplasien (MDS) mehr als ausgeglichen (Grafik 3) (3–6).

Spendertyp
Die Anzahl der Transplantationen mit nichtverwandten Spendern stieg von Jahr zu Jahr und war ab 2001 größer als die Zahl der SZT mit verwandten Spendern. 2005 wurden etwa 62 Prozent der allogenen Ersttransplantationen mit Stammzellen von unverwandten Spendern durchgeführt (Grafik 4). Dies ist eine Konsequenz aus der zunehmenden Chance, in den wachsenden internationalen Spenderregistern einen unverwandten, kompatiblen Spender zu finden. Zudem sind die Ergebnisse der Transplantation von verwandten und nichtverwandten Spendern mittlerweile nahezu identisch.

Stammzellquelle
Bei Beginn der Dokumentation im DRST war die Zahl der allogenen Transplantationen mit peripheren Blutstammzellen fast gleich hoch wie die Nutzung von Knochenmark als Stammzellquelle. Seither hat der Anteil der allogenen Blutstammzelltransplantationen in Deutschland deutlich zugenommen. 2005 wurden nur noch 15 Prozent der allogenen Ersttransplantationen mit Knochenmark durchgeführt (Grafik 5). Blutstammzellen als Stammzellquelle wurden sowohl bei Transplantationen mit verwandten als auch unverwandten Spendern zunehmend bevorzugt. Der relative Anteil an Blutstammzelltransplantationen war mit mehr als 90 Prozent besonders hoch bei fortgeschrittenen Leukämien und Lymphomen. Bei nichtmalignen Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Thalassämien und Immundefekten wurde dagegen auch 2005 noch bei mehr als 50 Prozent der Transplantationen Knochenmark als Stammzellquelle genutzt.
Das Nabelschnurvenenblut wird in Deutschland als Stammzellquelle hingegen sehr selten verwendet; 2004 und 2005 nur in 14 beziehungsweise 10 Fällen.

Aktueller Datenbestand im DRST
Neben den flächendeckend erhobenen Eingangsdaten des EBMT/DRST-Survey verfügt das DRST über einen beachtlichen Bestand an Verlaufsdaten im MED-A-Format der EBMT. Für die allogenen HSZT sind bisher 10 575 Fälle dokumentiert, darunter 3 120 Transplantationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), 1 766 bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und 1 658 bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Auch zur allogenen Transplantation seltener Erkrankungen wie aplastischer Anämie (n = 247) oder Immundefekten (n = 104) konnte das DRST bereits umfangreiche Daten sammeln (Stand April 2006).
Für die Hauptentitäten erstellt das DRST Sammelstatistiken für die relevanten klinischen Endpunkte, wie etwa Überleben, therapieassoziierte Mortalität, Krankheitsrückfall. Grafik 6 zeigt als Beispiel das Überleben nach Transplantation bei AML in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium. Die Transplantationseinheiten können die Sammelstatistiken für Deutschland mit den eigenen Daten vergleichen und so gegebenenfalls Qualitätsmängel aufdecken.
Entwicklungen in der autologen HSZT
Auch bei den autologen HSZT lassen sich Trends herausarbeiten. Hier ging von 1998 bis 2001 die Zahl transplantierter Patienten deutlich zurück (Grafik 7). Dieser Rückgang kann mit den überwiegend negativen Ergebnissen vergleichender Therapiestudien bei Patientinnen mit Mammakarzinom erklärt werden (Grafik 8). Inzwischen haben die Fallzahlen das Niveau von 1998 wieder übertroffen. Das beruht vorrangig auf der zunehmenden Indikationsstellung bei Patienten mit multiplem Myelom (Plasmozytom), wohingegen die Fallzahlen für andere Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) im Vergleich nur geringfügig angestiegen sind (Grafik 8) (5–7).
Im europäischen Vergleich nimmt die Zahl der in Deutschland durchgeführten autologen Ersttransplantationen bezogen auf eine Million Einwohner einen mittleren Platz ein (Tabelle 2) (8, 9).
Bei fast allen autologen Transplantationen wurden in allen Indikationen Blutstammzellen bevorzugt. Der Anteil der Transplantationen mit Knochenmark liegt bei den Diagnosen Lymphom, Myelom und solider Tumor nur bei etwa 1 Prozent.
Die DRST-Datenbank enthält derzeit Verlaufsdaten von 19 973 autologen HSZT (Transplantationen ab 1998). Davon wurden 6 796 Transplantationen bei Patienten mit Plasmozytom durchgeführt und 5 634 bei Patienten mit anderen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) (Stand April 2006).
Resümee
Die genannten Beispiele belegen, dass eine zentrale flächendeckende Datenerhebung eine wesentliche Grundlage dafür schafft, frühzeitig Trends zu erkennen, bei der Frage, welche Form der Stammzelltransplantation für welche Indikationen vorzugsweise realisiert wird. Diese Daten sind für die regionale und auch die nationale Planung der Transplantationsaktivitäten wichtig.
Der Datenbestand des DRST wird zunehmend aber auch für wissenschaftliche Studien zur Optimierung der Stammzelltransplantation genutzt. Auswertungen betreffen beispielsweise Fragen zum Einfluss von Stammzellquellen, Spendertyp sowie Konditionierungsverfahren auf die Transplantationsergebnisse in verschiedenen Indikationen. Weitere Einzelheiten sind den DRST-Jahresberichten zu entnehmen (2).
Das DRST hat sich als Instrument zur flächendeckenden Evaluation der nationalen klinischen Aktivitäten im Bereich der HSZT etabliert und leistet wichtige Aufgaben bei der Erfüllung der gesetzgeberischen Verpflichtung zur einrichtungsübergreifenden Qualitätssicherung gemäß § 135a SGB V.

Die Informationen zur Entwicklung des Stammzelltransplantationsstandortes Deutschland sind nur möglich durch Zusammenarbeit der Deutschen Transplantationszentren mit dem Deutschen Register für Stammzelltransplantationen e.V. (DRST). Die Autoren danken allen kooperierenden Transplantationszentren und der „European Group for Blood and Marrow Transplantation“ (EBMT) für ihre Mitarbeit, der Deutschen Krebshilfe e.V. für die Förderung in der Aufbauphase bis 2003 sowie der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung e.V. für die Unterstützung laufender DRST-Projekte seit 2004. Ein besonderer Dank gilt auch den Essener und Ulmer Trägern für die nun bereits 9 Jahre bestehende Unterstützung sowie der Deutschen Knochenmarkspenderdatei (DKMS) für Fördermittel an das pädiatrische Subregister. (Weitere Informationen: DRST-Sekretariat Institut für Immunologie, Universitätsklinikum Essen, Virchowstraße 171, 45147 Essen, und DRST-Datenzentrale c/o ZKRD Zentrales Knochenmarkspender-Register für die Bundesrepublik Deutschland gGmbH, Helmholtzstrasse 10, 89032 Ulm)

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 15. 11. 2005, revidierte Fassung angenommen: 13. 4. 2006


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Hubert Schrezenmeier
Institut für Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Ulm
und Institut für Klinische Transfusionsmedizin
und Immungenetik Ulm gGmbH
Helmholtzstraße 10, 89081 Ulm
1.
Bekanntmachungen: Richtlinien zur Transplantation peripherer Blutstammzellen. Erarbeitet vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundes­ärzte­kammer unter Mitwirkung des Paul-Ehrlich-Institutes. Dtsch Artzebl 1997; 94(23): A1584–92. VOLLTEXT
2.
DRST-Jahresberichte; www.drst.de.
3.
Cornelissen JJ, Lowenberg B: Role of allogeneic stem cell transplantation in current treatment of acute myeloid leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005; 151–5. MEDLINE
4.
Radich JP, Olavarria E, Apperley JF: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18: 685–702, x. MEDLINE
5.
Apperley J, Carreras E, Gluckman E et al., eds.: The EBMT Handbook: Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Paris: European School of Haematology 2004.
6.
Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M et al.: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 439–49. MEDLINE
7.
Gahrton G: Progress in hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma. Curr Opin Hematol 2005; 12: 463–70. MEDLINE
8.
Gratwohl A, Baldomero H, Schmid O et al.: Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003. Bone Marrow Transplant 2005; 36: 575–90. MEDLINE
9.
Gratwohl A, Schmid O, Baldomero H et al.: Haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe 2002. Changes in indication and impact of team density. A report of the EBMT activity survey. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 855–75. MEDLINE
1. Bekanntmachungen: Richtlinien zur Transplantation peripherer Blutstammzellen. Erarbeitet vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundes­ärzte­kammer unter Mitwirkung des Paul-Ehrlich-Institutes. Dtsch Artzebl 1997; 94(23): A1584–92. VOLLTEXT
2. DRST-Jahresberichte; www.drst.de.
3. Cornelissen JJ, Lowenberg B: Role of allogeneic stem cell transplantation in current treatment of acute myeloid leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005; 151–5. MEDLINE
4. Radich JP, Olavarria E, Apperley JF: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18: 685–702, x. MEDLINE
5. Apperley J, Carreras E, Gluckman E et al., eds.: The EBMT Handbook: Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Paris: European School of Haematology 2004.
6. Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M et al.: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 439–49. MEDLINE
7. Gahrton G: Progress in hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma. Curr Opin Hematol 2005; 12: 463–70. MEDLINE
8. Gratwohl A, Baldomero H, Schmid O et al.: Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003. Bone Marrow Transplant 2005; 36: 575–90. MEDLINE
9. Gratwohl A, Schmid O, Baldomero H et al.: Haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe 2002. Changes in indication and impact of team density. A report of the EBMT activity survey. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 855–75. MEDLINE

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