ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2006Morbus alzheimer: Immunisierung als kausale Therapie auf dem Prüfstand

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Morbus alzheimer: Immunisierung als kausale Therapie auf dem Prüfstand

Mertens, Stephan

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Markante Veränderungen des Gehirns: Bei Alzheimer (links) ist die Gehirnmasse verkleinert, die Liquorbereiche sind vergrößert, und die Durchblutung ist verringert (rote Färbung) Foto: Bayer
Markante Veränderungen des Gehirns: Bei Alzheimer (links) ist die Gehirnmasse verkleinert, die Liquorbereiche sind vergrößert, und die Durchblutung ist verringert (rote Färbung) Foto: Bayer
Die Hypothese wurde aufgrund von Tierversuchen und einer Phase-3-Studie mit einem körpereigenen Antikörper aufgestellt.

Das Eiweißfragment Ab könnte der Schlüssel für eine kausale Therapie bei der Alzheimer-Krankheit sein. Dieses durch Proteolyse freigesetzte Peptid bildet die charakteristischen Plaques im Gehirn der Erkrankten und soll durch Induktion einer spezifischen Immunantwort abgebaut werden. Der Wirkmechanismus der Immunisierung kann durch die „sink“-Hypothese (deutsch: Ausguss) erklärt werden, die intensiv auf der International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders in Madrid diskutiert wurde.
Diese besagt, dass zwischen Ab im Zentralnervensystem (ZNS) und im peripheren Gewebe ein dynamisches Gleichgewicht besteht. Entzieht man Ab der Peripherie, beispielsweise durch Antikörper, „fließt“ aufgrund des Konzentrationsgefälles Ab aus dem ZNS über die Blut-Hirn-Schranke ins periphere Gewebe. Unterstützt wird diese Annahme von Experimenten, in denen transgenen Mäusen mit Alzheimer-ähnlichen Merkmalen ein Anti-Ab-Antikörper injiziert wurde. Dies führte dazu, dass dieses Peptid vom ZNS ins Plasma gelangte.
Alternativ kann der durch Antikörper vermittelte Abbau auch auf eine direkte Interaktion von Ab mit Immunzellen zurückgeführt werden. In diesem Fall würde die Mikroglia durch Anti-Ab-Antikörper stimuliert, die beispielsweise an Plaques gebunden haben. Dies könnte dazu führen, dass die Mikroglia Ab phagozytiert. Diese Hypothese wird dadurch untermauert, dass es im postmortalen Gewebe erfolgreich immunisierter Menschen und Mäuse Areale gibt, in denen vermutlich zuvor Plaques lokalisiert waren und die von Mikroglia umgeben sind. Dass Ab direkt kognitive Leistungen beeinflussen könnte, ergaben Experimente, in denen eine intrazerebrale Injektion von Ab bei Mäusen zu einer eingeschränkten Gedächtnisleistung führte. Im Gegensatz dazu verbesserte eine Injektion von Anti-Ab-Antikörpern bei Mäusen mit Alzheimer-ähnlichen Symptomen kurzfristig die Merkfähigkeit.
Epidemiologie: Mehr als 30 Prozent der über 90-Jährigen sind demenzkrank. Foto: Kompetenznetz Demenzen
Epidemiologie: Mehr als 30 Prozent der über 90-Jährigen sind demenzkrank. Foto: Kompetenznetz Demenzen
Bei transgenen Mäusen, die einige Merkmale der Alzheimer-Pathologie rekapitulieren, kann eine Immunisierung mit Ab zu einem Abbau der Amyloid-Plaques im Gehirn wie auch zu verbesserten kognitiven Fähigkeiten führen. Anhand dieser Ergebnisse initiierte die US-amerikanische Firma Elan eine placebokontrollierte Impfstudie mit 372 Alzheimer-Patienten. Als Antigen verwendeten die Forscher präaggregiertes Ab. Sechs Prozent der immunisierten Studienteilnehmer entwickelten eine Meningoenzephalitis, was zum Abbruch der Studie führte. Patienten, die eine Immunantwort auf Ab entwickelten, zeigten eine kleine, statistisch signifikante Verbesserung der Gedächtnisleistung.
Nach Kritik wurde eine Follow-up-Studie initiiert
Bis auf eine kleine Kohorte von 30 Patienten in Zürich wurden die Studienteilnehmer nicht weiter beobachtet. Dies wurde vielfach kritisiert, sodass sich Elan im Januar entschloss, wieder Kontakt zu den Probanden aufzunehmen. Wie Leon Thal von Elan ausführte, konnten bisher 67 Patienten aus der Verumgruppe und 18 aus dem Placeboarm kontaktiert werden. Viele Patienten waren in der Zwischenzeit allerdings verstorben, weigerten sich, an der Follow-up-Studie mitzuwirken, oder befinden sich in einem Krankheitsstadium, in dem eine kognitive Testung nicht mehr möglich ist. Von den insgesamt 85 ermittelten Patienten begaben sich 52 zur Untersuchung in eine Klinik, von den anderen erhoben die Wissenschaftler telefonisch Daten.
Befinden der Responder tendenziell besser
Zu Beginn der Impfstudie in 2001 hatten alle Patienten einen MMSE-Wert („minimental state examination“) von 20. Bei der jetzigen Untersuchung ermittelten die Forscher bei den Verumpatienten einen MMSE von 13, in der Placebogruppe von zehn. Von den seinerzeit erfolgreich immunisierten Patienten hatten noch zehn einen Ab-Antikörpertiter von 1 : 200. Placebopatienten waren zu 95 Prozent Pflegefälle, von den zehn Respondern lediglich vier. Das Durchschnittsalter lag zu Beginn der Impfstudie vor fünf Jahren bei 71 Jahren. In der Verumgruppe betrug es in der jetzigen Folgeuntersuchung 76 Jahre, wohingegen das Durchschnittsalter in der Vergleichsgruppe immer noch bei 71 Jahren lag.
Das anscheinend gleich gebliebene Durchschnittsalter der Kontrollpatienten könnte dadurch erklärt werden, so Thal, dass im Gegensatz zur Verumgruppe unter Placebobedingungen mehr ältere Patienten starben. Von den 18 Patienten, die seinerzeit an der Menigoenzephalitis erkrankt waren, konnten sich 16 hiervon erholen. Weitere Nebenwirkungen traten nach Wissen der Studiengruppe in den folgenden Jahren nicht auf.
Obwohl die Studie nicht so erfolgreich verlaufen ist wie erhofft, ist Thal der Auffassung, das „die klinischen Ergebnisse der Impfresponder tendenziell besser sind“. Von den 30 Patienten der Zürcher Kohorte dieser Impfstudie entwickelten drei eine Meningoenzephalitis, berichtete Roger Nitsch von der Universität Zürich. Von diesen hatten zwei Ab-Antikörper gebildet und haben bis heute einen stabilen Krankheitsverlauf, wohingegen der dritte Antikörper-negative Patient drei Jahre nach der Immunisierung starb. In Zürich konnte mittlerweile eine postmortale Untersuchung eines geimpften Studienteilnehmers durchgeführt werden.
Der im Alter von 79 Jahren verstorbene Patient erhielt zwei Injektionen des Impfstoffs drei Jahre nach Beginn der Demenz. Nach weiter fortschreitender Demenz starb er vier Jahre später. Niedrige Ab-Antikörpertiter waren in Liquor und Blut nachweisbar. Der Patient hatte einen starken Neuronenverlust und eine Gliose. Im frontalen und temporalen Cortex war wenig Ab und Amyloid nachweisbar. Um die Amyloid-Plaques zeigte sich Mikroglia. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Mikroglia die Amyloid-Ablagerungen abgebaut haben könnte.
Weltweit untersuchte man mittlerweile vier verstorbene Patienten der Impfstudie. In allen Fällen wiesen die Wissenschaftler wesentlich weniger Amyloid nach, als typischerweise bei Alzheimer-Patienten zu erwarten ist. Allerdings bestanden andere charakteristische Merkmale wie Neurofibrillen und zerebrale Amyloid-Angiopathie. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Immunisierung zu einem Abbau von Amyloid und Ab geführt haben könnte. Allerdings korrelierte dieser Abbau von Ab nicht mit einem Erhalt der kognitiven Leistungsfähigkeit. Dies könnte einerseits damit zusammenhängen, dass die Patienten zu spät immunisiert wurden und der kognitive Verfall zu diesem Zeitpunkt nicht mehr aufzuhalten war. Andererseits ist es denkbar, dass die Immunisierung zwar gegen ein neuropathologisches Korrelat gerichtet ist, dies aber nicht für die Entwicklung der Demenz (ausschließlich) ursächlich ist.
Dies wurde mit der Entstehung des Diabetes mellitus verglichen. Obwohl Insulin bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes eine zentrale Rolle spielt, ist die Pathogenese verschieden. Ähnlich könnte es bei der Ab-Hypothese sein, denn die Impfstudie beruht auf Ergebnissen mit transgenen Mäusen. Die krankheitsverursachenden Gene dieser Tiere stammen von Patienten mit hereditärer Alzheimer-Krankheit. Diese betrifft nur wenige Prozent aller Alzheimer-Patienten.
Im Gegensatz zur „klassischen“ Form von Alzheimer erkranken diese Patienten meistens vor dem 60. Lebensjahr; und es ist nicht belegt, dass die Pathogenese der hereditären Form der der „klassischen“ entspricht. Somit könnte das transgene Maus-Modell, das die Grundlage für die Immunisierungsstudie bildet, möglicherweise Krankheitsprozesse rekapitulieren, die in der „klassischen“ Form in dieser Weise nicht vorkommen.
Immuntherapie in klinischen Studien
Nahezu alle großen Pharmafirmen forschen an Medikamenten gegen die Alzheimer-Erkrankung. Die meisten Substanzen zielen darauf ab, die Symptomatik zu lindern, indem die cholinerge und glutamaterge Signaltransduktion moduliert wird. Daneben testen einige Unternehmen Strategien mit einer passiven Immunisierung. In diesen Fällen werden humanisierte monoklonale Antikörper eingesetzt, die sich gegen verschiedene Peptidabschnitte von Ab richten. Hieran arbeiten beispielsweise Elan/Wyeth, Novartis und Lilly. Ferner gibt es Versuche, Ab chemisch zu neutralisieren oder die Bildung dieses Peptids mit Proteaseinhibitoren zu hemmen.
Dr. sc. nat. Stephan Mertens

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