Perspektiven der funktionellen Bildgebung in der Psychiatrie: Evaluation von Psychotherapie und Entwicklung neuer Behandlungsverfahren

Zusammenfassung
Einleitung: Die funktionelle Bildgebung ermöglicht wichtige Einblicke in die zerebralen Mechanismen der Psychopathologie. Zunehmend wird diese Technik auch bei der Untersuchung zerebraler Effekte der Therapie psychischer Krankheiten eingesetzt. Methoden: Der Autor wertete die Daten einer selektiven Literaturrecherche aus. Ergebnisse: Neben Änderungen in Hirnfunktion und -metabolismus nach einer Pharmakotherapie konnten auch Veränderungen nach einer Psychotherapie nachgewiesen werden. Am besten repliziert sind die Reduktion limbischer und paralimbischer Aktivität nach der Verhaltenstherapie bei Phobien und die Normalisierung der Hyperaktivität im Striatum bei der Zwangsstörung. Das Bild bei der Depression ist weniger einheitlich. Manche Befunde sprechen für eine Hyperaktivität in der Area subgenualis. Diese Befunde liefern die physiologische Grundlage für eine Intervention mit der Tiefenhirnstimulation; deren therapeutischer Nutzen kann bei der Depression jedoch noch nicht abschließend eingeschätzt werden. Diskussion: Die Rolle der funktionellen Bildgebung bei der Identifizierung gestörter zerebraler Regelkreise und dem Therapiemonitoring ist vielversprechend. Sie wird aber auch durch vielfältige methodologische Probleme erschwert. Im Rahmen der neuen Methode des „Neurofeedback“ ist die funktionelle Bildgebung als therapeutisches Werkzeug denkbar.
Dtsch Arztebl 2006; 103(38): A 2472–8.
Schlüsselwörter: Psychotherapie, funktionelle Kernspintomographie, Positronen-Emissions-Tomographie, Neurofeedback, Depression

Summary
Functional neuroimaging in psychiatry – evaluation of psychotherapy
and development of new treatments
Introduction: Functional neuroimaging has already provided important insights into the cerebral mechanisms of psychopathology. It is now increasingly being used in the investigation of the cerebral effects of therapy as well. Changes in brain function and metabolism following drug therapy and, increasingly, psychotherapy, have been documented. Methods: Selective literature review. Results: The most widely replicated effects include the reduction of limbic and paralimbic activity after behavioural therapy for phobia, and the normalisation of striatal hyperactivity in obsessive compulsive disorder. The pattern of results in depression is more patchy, with some results suggesting hyperactivity in the subgenual cingulate. This finding triggered a recent study of deep brain stimulation to the subgenual cingulate. However, the clinical efficacy of this technique in depression requires assessment in further studies. Discussion: The role of functional neuroimaging in the discovery of faulty cerebral feedback loops and the monitoring of treatment protocols appears promising, but studies to date are limited by methodological problems. New technical developments in imaging-based neurofeedback may result in the use of functional imaging as a therapeutic tool.
Dtsch Arztebl 2006; 103(38): A 2472–8.
Key words: psychotherapy, functional magnetic resonance imaging, positron emission tomography, neurofeedback, depression

Die funktionelle Bildgebung ist in den letzten zehn Jahren für die neurowissenschaftliche Forschung sehr bedeutsam geworden. Mit der Positronenemissions-Computertomographie (PET) und der Singlephotonemissions-Computertomographie sind Untersuchungen des Blutflusses oder Glucosemetabolismus im Ruhezustand möglich. Die funktionelle Kernspintomographie (fMRT) erlaubt Messungen der stimulus- oder aufgabenabhängigen Hirnaktivität. Besonders die fMRT bietet Einblicke in die Physiologie und Pathologie von Wahrnehmung und Kognition. Dieses Verfahren ist daher aus der psychologischen, neurologischen und psychiatrischen Forschung nicht mehr wegzudenken. Allerdings sind die klinischen Anwendungen bisher recht beschränkt. Das wichtigste Einsatzgebiet dürfte derzeit in der präoperativen Hirnkartierung liegen.
In der Psychiatrie hat die fMRT deutlich zum Verständnis der zerebralen Korrelate psychopathologischer Phänomene (e1, e2), kognitiver Störungen und genetischer Risikofaktoren (e3) beigetragen. Besonders klinisch relevant könnten die Studien zu Hirnaktivitätsänderungen während der Therapie psychischer Krankheiten sein. Neben verschiedenen Psychopharmaka sind auch die Elektrokrampftherapie (e4), Vagusnervstimulation (e5) und nicht zuletzt verschiedene Psychotherapieverfahren mit den Methoden der funktionellen Bildgebung untersucht worden (Tabelle). Die hier eingesetzte Kombination von psychologischen (Psychometrie und Psychotherapie) und biologischen (funktionelle Bildgebung) Verfahren charakterisiert die Tendenz der modernen Psychiatrie, diese früher oft als unvereinbar geltenden Zugänge zu psychischen Störungen zu integrieren.
Mögliche klinische Anwendungen der funktionellen Bildgebung in der Psychiatrie liegen in
- der Therapieevaluation
- der differenziellen Indikationsstellung
- der Identifizierung von Zielarealen für invasive (Tiefenhirnstimulation) oder nichtinvasive (transkranielle Magnetstimulation) neurophysiologische Behandlungsmethoden
- der Entwicklung neurobiologisch motivierter Therapieverfahren wie der Neuropsychotherapie und des Neurofeedback.
Nach einer Übersicht der Forschungsmethoden und bisherigen Studien zur Evaluation von Psychotherapieeffekten werden diese klinischen Perspektiven detailliert diskutiert.
Forschungsmethoden der funktionellen
Bildgebung in der Psychiatrie
Die klassische Methode zum Nachweis von Änderungen der Hirnfunktion nach einer Psycho- oder Pharmakotherapie beruht auf der Untersuchung von zerebralem Blutfluss- oder Glucosemetabolismus in Ruhe. Diese Vorgehensweise fußt auf der Annahme, dass der klinische Erfolg der untersuchten Intervention – also die Symptomreduktion – durch Änderungen der basalen Hirnaktivität hervorgerufen wird. Diese Annahme ist vor allem dann plausibel, wenn vor der Therapie eine abnorme Hirnaktivität nachgewiesen werden kann.Wenn jedoch keine verlässlichen Befunde über regionale Hyper- oder Hypoaktivität in Ruhe vorliegen, läuft diese Methode Gefahr, falschnegative Ergebnisse zu produzieren.
In solchen Fällen könnte die funktionelle Bildgebung unter Symptomprovokation sensitiver für therapiebezogene Veränderungen sein. Das klassische Beispiel für die Anwendung dieses Verfahrens ist die spezifische Phobie, bei der etwa im Fall der Spinnenphobie klinische Symptome durch entsprechende Bilder oder Filmsequenzen erzeugt werden. Der Erfolg der Symptomprovokation wird durch Fragebögen oder psychophysiologische Verfahren kontrolliert. Das Ziel ist, durch die funktionelle Bildgebung eine abnorme Hirnaktivität während der Dauer des Symptoms nachzuweisen – etwa als Aktivität im limbischen System bei der Betrachtung von Spinnenbildern bei Spinnenphobikern aber nicht bei Kontrollprobanden (1). Nach erfolgreicher Therapie sollte sich diese Aktivität parallel zur Besserung der Symptome normalisieren. Die wesentliche Einschränkung dieser Methode dürfte darin liegen, dass derartige umgrenzte Phänotypen bei klinisch relevanten Krankheitsbildern selten sind. Bei Syndromen mit komplexerem Phänotyp wie der Depression könnte die Begrenzung auf ein bestimmtes Symptom in einer Provokationsstudie ein vereinfachtes oder fehlerhaftes Bild der krankheitsrelevanten Hirnaktivität liefern.
Ein Vorteil der funktionellen Bildgebung unter Symptomprovokation gegenüber den Messungen im Ruhezustand könnte aber darin bestehen, dass das Signal weniger von unkontrollierbaren Einflüssen abhängt und daher eine höhere Retest-Reliabilität aufweist. Dies sollte systematisch untersucht werden, weil die Reduktion des Einflusses von Störgrößen, wie beispielsweise unterschiedlicher kognitiver Aktivität in den „Ruhebedingungen“ vor und nach der Therapie, eine der Herausforderungen beim Einsatz der funktionellen Bildgebung in der Therapieforschung ist.
Weitere schwer kontrollierbare Störfaktoren sind globale Medikamenteneffekte auf den Hirnstoffwechsel – wie beispielsweise in Studien, in denen neben der Psychotherapie eine Medikamentenbehandlung weitergeführt wird – und unspezifische physiologische Effekte wie Schlafmuster, Zeitpunkt der letzten Nahrungsaufnahme, Koffein- und Nikotinkonsum. Zum Teil können diese Wirkungen durch die bei der PET und SPECT übliche Normalisierung der regionalen Effekte auf den globalen Hirnmetabolismus ausgeglichen werden. Dies lässt jedoch quantitative Aussagen nur begrenzt zu.
Therapieeffekte bei Zwangsstörung
In den aktuellen pathophysiologischen Modellen der Zwangskrankheit wird eine unkontrollierte neuronale Aktivität im Thalamus, orbitofrontalen Kortex (OFC) und anterioren Zingulum (ACC) angenommen. Eine wichtige kausale Rolle könnte die pathologische Aktivierung des Corpus striatum (Abbildung 1) spielen,
das über den kortiko-striato-thalamo-kortikalen Regelkreis die thalamische „gating“-Funktion beeinflusst. In der Tat zeigten auch die meisten Bildgebungsstudien in Ruhe und mit Symptomprovokation eine Hyperaktivität im Thalamus, OFC und ACC, und weniger konsistent auch im Nucleus caudatus.
Bisher wurden drei PET-Studien zu Psychotherapieeffekten bei der Zwangsstörung durchgeführt. Alle ergaben eine Aktivitätsabnahme im rechten Nucleus caudatus (2, 3, 4). Außerdem fand man bei Zwangspatienten eine erhöhte Korrelation zwischen striataler, thalamischer und OFC-Aktivität, die nach erfolgreicher Therapie nicht mehr nachzuweisen war. Dies galt sowohl für die mit kognitiver Verhaltenstherapie behandelten Patienten als auch für eine mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluoxetin behandelte Kontrollgruppe (2, 3). Die Konvergenz der biologischen Effekte von psychologischer und pharmakologischer Intervention ist für das Verständnis der Wirkmechanismen einer Psychotherapie besonders interessant. Eine jüngst erschienene fMRT-Studie mit Symptomprovokation (5) weist mit ihrem Befund von verminderter thalamischer – außerdem frontaler, zingulärer – Aktivierung nach erfolgreicher Therapie in die gleiche Richtung. Aufgrund der geringen Fallzahl wurden hier die Verhaltenstherapie(VT)- und SSRI-Gruppe nicht separat analysiert.
Die klinisch interessante Frage nach möglichen Unterschieden der zerebralen Mechanismen von Zwangsgedanken und -handlungen kann auf der Grundlage der Bildgebungsliteratur bisher nicht beantwortet werden. Die Symptomprovokationsstudien waren naturgemäß auf die Provokation von Zwangsgedanken beschränkt (6). Die diskutierten Interventionsstudien fanden keinen Unterschied der Effekte der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) auf die beiden Symptomkomplexe.
Therapieeffekte bei Phobien
Spezifische Phobien eignen sich besonders gut für die Untersuchung mit der fMRT, weil die Symptomprovokation standardisiert durchgeführt werden kann. Demgegenüber muss diese Untersuchungsform etwa bei der Zwangskrankheit oder der posttraumatischen Belastungsstörung an die individuelle Symptomatik und Vorgeschichte des Patienten angepasst werden. Die ersten Ergebnisse mit dem Symptomprovokationsverfahren im Monitoring von Therapieeffekten bei Phobien sind daher vielversprechend.
In einer Studie zu den zerebralen Korrelaten einer erfolgreichen Verhaltenstherapie bei der Spinnenphobie fand man vor der Intervention eine Hyperaktivität im Gyrus parahippocampalis und dorsolateralen Präfrontalkortex. Diese Aktivität normalisierte sich nach nur vier Expositionssitzungen (7). Eine weitere Studie zur Spinnenphobie (8) ergab, dass Videosequenzen mit Spinnen bei den Phobikern eine übermäßige Aktivierung der Insel und des anterioren Zingulums auslösten, die sich nach erfolgreicher KVT normalisierte.
Bei Patienten mit sozialer Phobie wurde sowohl nach Psychotherapie als auch nach der Behandlung mit dem SSRI Citalopram eine Reduktion der Aktivität des Mandelkerns und angrenzender Areale beobachtet (9). Eine mögliche Rolle des Mandelkerns in der Aufrechterhaltung phobischer Reaktionen für die Ursachenforschung ist interessant, weil sie vor allem zu lerntheoretischen Modellen der Angststörungen, zum Beispiel Angstkonditionierung, passen würde. Angesichts der geringen Studienzahl erhofft man sich von weiteren Interventionsstudien mit Monitoring durch die funktionelle Bildgebung weitere Aufschlüsse.
Wegen der leichten Nutzbarkeit standardisierter Bilder bei relativ homogener Symptomatik, zum Beispiel der isolierten Spinnenphobie, würde sich dieses Krankheitsbild auch besonders für multizentrische Studien eignen. Ähnliche Überlegungen haben bereits zu erfolgreichen multizentrischen funktionellen Bildgebungsstudien in einem nationalen Forschungsverbund geführt, etwa im Kompetenznetz Schizophrenie. Es ist zu hoffen, dass im Rahmen der gegenwärtigen Förderinitiativen zur Psychotherapieforschung auch entsprechende Projekte mit standardisierten Therapie- und Bildgebungsprotokollen zu Angst- und Zwangsstörungen umgesetzt werden können.
Funktionelle Bildgebung und Depression
Eine Symptomprovokation unter Laborbedingungen ist bei der Depression schwerer zu bewerkstelligen als bei den besprochenen Krankheitsbildern und kann bestenfalls einen Teilbereich des depressiven Syndroms abbilden. Mit Verfahren zur Induktion von Traurigkeit über die Konfrontation mit Bildern oder Kurzgeschichten konnten aber bei gesunden Probanden die an der Stimmungsregulation beteiligten Hirnareale ermittelt werden. Vor allem die Aktivität in der Area subgenualis, also im unterhalb des Genu corporis callosi gelegenen Teil des Zingulums (10), und im Mandelkern (11) korrelierten mit dem Grad der Traurigkeit. Die Übertragbarkeit dieser Befunde auf die Depression ist umstritten. Allerdings wurden in einer Studie (10) als gegenläufige Effekte eine induzierte Traurigkeit bei Gesunden und die Remission der Symptomatik bei
Patienten mit Depression beobachtet. Die zerebralen Netzwerke für Traurigkeit und Depression scheinen also zumindest teilweise zu überlappen.
Neben dem Problem einer validen Symptomprovokation erschwert das Fehlen eines eindeutigen hirnmetabolischen Korrelats der Depression die Untersuchung der Mechanismen der Krankheit und ihrer Behandlung mit den Methoden der funktionellen Bildgebung.
Die meisten Studien ergaben eine präfrontale Hypoaktivität, die sich nach Remission normalisierte (12). Der Anstieg des präfrontalen Metabolismus mit Besserung der klinischen Symptomatik war unabhängig davon, ob diese durch die Pharmakotherapie mit Fluoxetin oder durch einen „Placeboeffekt“ zustande kam (13). Ein Placeboeffekt wurde beispielsweise durch eine stationäre Aufnahme ohne spezifische antidepressive Therapie erreicht. Im Widerspruch hierzu steht eine Studie (14), die bei Patienten, deren depressive Symptomatik auf eine kognitive Verhaltenstherapie gut ansprach, nach der Psychotherapie eine Erniedrigung des Metabolismus im gesamten lateralen PFC fand. Eine Abnahme des präfrontalen Glucosemetabolismus zeigte sich auch nach erfolgreicher Behandlung mit interpersoneller Therapie (IPT) (15).
Die Autoren schlagen zur Erklärung dieser Divergenz zwischen Pharmako- und Psychotherapie folgendes Modell vor: Die Aktivität im präfrontalen Kortex nach KVT nimmt im Laufe der Therapie parallel mit den negativen Kognitionen ab. Demgegenüber korreliert die ebenfalls beobachtete Aktivitätssteigerung im Hippocampus und dorsalen Gyrus cinguli mit der erhöhten Aufmerksamkeit auf emotionale Stimuli. Die Effekte der Pharmakotherapie mit SSRI wie präfrontale Zunahme, Abnahme der Aktivität im Hippocampus und in anderen limbischen Regionen, wie dem ventralen Gyrus cinguli, verhielten sich denen der Psychotherapie entgegengesetzt, weil sie nicht über eine kognitive Kontrolle, sondern über die direkte Beeinflussung synaptischer Übertragung vermittelt wurden (14).
Dieses Modell ist interessant, weil es nicht auf die Aktivitätsänderung in einer einzigen Hirnregion beschränkt ist. Wahrscheinlich wird die klinische Besserung eines so komplexen Krankheitsbildes wie des depressiven Syndroms durch eine Modifikation der Interaktionen zwischen verschiedenen Hirnregionen bewirkt. Allerdings sollten die Unterschiede zwischen den Therapieverfahren in weiteren prospektiven Studien mit standardisierten Bildgebungsverfahren untersucht werden.
Die funktionelle Bildgebung im engeren Sinne, das heißt, die Untersuchung von Blutfluss, -oxygenierung oder Glucosemetabolismus mit PET, SPECT oder
fMRT, lässt kaum Aussagen über die molekularen Mechanismen zu. Daher wäre auch die Kombination mit molekularer Bildgebung, wie Radioliganden-PET oder -SPECT oder Magnetresonanzspektroskopie, interessant. Die funktionelle Bildgebung kann hier aufgrund ihrer guten räumlichen Auflösung einen wichtigen Beitrag zur Identifizierung von Zielarealen der molekularen Techniken leisten.
Funktionelle Bildgebung
und neurophysiologische Therapie
Die Reproduzierbarkeit der verschiedenen beschriebenen Änderungen im Ruhemetabolismus bei der Depression ist nicht ausschließlich von theoretischem Interesse. In einer kürzlich veröffentlichten Pilotstudie mit zingulärer Tiefenhirnstimulation („deep brain stimulation“, DBS) bei Patienten mit therapierefraktärer Depression hat die Arbeitsgruppe von Mayberg die Befunde der funktionellen Bildgebung explizit zur Begründung dieser Art von Therapie und der Wahl des Stimulationsortes angeführt (16).
In dieser Studie wurden bei sechs Patienten DBS-Elektroden in der weißen Substanz unterhalb des subgenualen Zingulums platziert. Diese Region ist nach den PET-Befunden der Forschergruppe bei Patienten mit Depression hyperaktiv. Nach sechs Monaten zeigte sich bei vier der Patienten eine klinische Besserung. Die kleine Fallzahl und das Fehlen einer Kontrollgruppe schränken die Interpretierbarkeit dieser Studie ein. Ergebnisse größerer kontrollierter Studien mit zingulärer DBS müssen sicherlich abgewartet werden, bevor man den klinischen Nutzen dieser Behandlung einschätzen kann.
Perspektiven für die funktionelle Bildgebung in der klinischen Psychotherapie
Vielleicht kann die funktionelle Bildgebung den Weg zu weniger invasiven Therapiestrategien im Sinne einer „apparativen Psychotherapie“ (17) weisen. Neue Entwicklungen der fMRT-Datenanalyse, die eine Echtzeit-Auswertung ermöglichen, haben zu Neurofeedback-Verfahren geführt, wie sie früher bereits für die Elektroenzephalographie (EEG) beschrieben wurden (18). Analog zum klassischen Biofeedback trainieren Probanden beim Neurofeedback, ihre Hirnaktivität zu regulieren. In einer Pilotstudie konnte eine willentliche Manipulation der fMRT-Aktivität für das anteriore Zingulum gezeigt werden (Abbildung 2) (19).
Ein solches Training, das in mehreren Sitzungen
im Kernspintomographen erfolgen muss, setzt eine
gewisse Disziplin voraus. Außerdem müsste ein klinischer Effekt, etwa eine Besserung depressiver Symptomatik nach willentlicher Unterdrückung der zingulären Aktivität, erst noch gezeigt werden. Erste klinische Ergebnisse sind auf dem Gebiet der Schmerztherapie publiziert worden (20). Einen anderen Ansatz zu einer neurobiologisch fundierten Psychotherapie bietet die Neuropsychotherapie. Hier werden Kenntnisse über dysfunktionale Regelkreise bei psychischen Störungen gezielt dazu genutzt, Psychotherapieverfahren zu entwickeln, die diese Regelkreise beeinflussen (21).
Weitere Einsatzgebiete der funktionellen Bildgebung in der Psychotherapie sind das Monitoring von Therapieeffekten und die Untersuchung von neurophysiologischen Korrelaten der Response/Non-Response. Die Schwierigkeit (und oft Unmöglichkeit), aufgrund des klinischen Bildes das Ansprechen auf eine bestimmte Pharmakotherapie oder die Erfolgsaussichten einer Psychotherapie vorherzusagen, ist eines der großen aktuellen Probleme der klinischen Psychiatrie. Mit den Methoden der funktionellen Bildgebung könnte künftig die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine bestimmte Behandlung schon vor der Intervention bestimmt werden (22). Diese Information könnte dann genutzt werden, um differenzialtherapeutische Entscheidungen, etwa zwischen Psycho- und Pharmakotherapie, zu erleichtern. Erste Ergebnisse hierzu liegen bereits vor.
In einer Studie mit Zwangspatienten wurde der Glucosemetabolismus vor Behandlungsbeginn zu dem Erfolg der VT oder Fluoxetin-Behandlung in Beziehung gesetzt (23). Ein erhöhter Metabolismus im linken Orbitofrontalkortex korrelierte mit gutem Ansprechen auf VT, aber schlechtem auf die Pharmakotherapie. Aus dieser kleinen, nichtrandomisierten Studie können sicherlich noch keine Therapieempfehlungen abgeleitet werden. Die zugrundeliegende Idee, aufgrund der spezifischen pathophysiologischen Mechanismen Untergruppen innerhalb einer klinisch-diagnostischen Kategorie zu bilden, die spezifischer auf bestimmte Behandlungsverfahren reagieren, ist aber vielversprechend. Die Bildgebungsstudien zur Psychotherapie sind bisher, abgesehen von einzelnen Fallberichten, auf manualisierte Kurztherapien wie die KVT und die IPT beschränkt (22).
Eine Erweiterung auf psychodynamische Verfahren wäre sicherlich von großem Interesse, zumal hier konkrete Hypothesen zu den neurobiologischen Effekten aufgrund tierexperimenteller Plastizitätsstudien vorliegen (24).
Die neuen Verfahren der funktionellen Bildgebung, insbesondere die funktionelle Kernspintomographie, haben wichtige Beiträge zur psychiatrischen Grundlagenforschung geliefert. Sie scheinen jetzt an der Schwelle zur klinischen Nutzbarkeit zu stehen. Beim Einsatz der funktionellen Bildgebung in der Psychotherapie wird es keineswegs um die Ablösung klassischer psychologischer Verfahren durch biologische gehen, sondern um eine Verfeinerung der Indikationsstellung und Anwendung therapeutischer Techniken durch neurobiologische Kenntnisse.

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 9. 2005; revidierte Fassung angenommen: 14. 3. 2006


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. David E. J. Linden, D. Phil.
Brigantia Building
Road, Bangor LL57 2AS
Großbritannien

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