Statintherapie bei koronarer Herzkrankheit

Zusammenfassung
Einleitung: Es wird diskutiert, welche Patienten von einer Therapie mit Statinen profitieren und welche LDL-Zielwerte angestrebt werden sollen. Methoden: Diskussion der den Autoren bekannten randomisierten Studien, Übersichtsarbeiten und Expertenmeinungen. Ergebnisse: Durch Senkung des Risikofaktors Cholesterin können Statine das Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko und die Sterblichkeit reduzieren. Statine sind nebenwirkungs- und risikoarm. Bei Einsatz von Statinen in Dosierungen mit gleicher LDL-Senkung gibt es bislang keinen Beleg für eine unterschiedliche Wirksamkeit auf klinische Endpunkte oder unterschiedliche pleiotrope Effekte verschiedener Statine. Diskussion: Die absolute Risikoreduktion durch Statine hängt von dem individuellen Risiko des Patienten, dem LDL-Cholesterin vor der Therapie und der erzielten absoluten LDL-Senkung ab. Für alle Patienten mit koronarer Herzkrankheit wird eine Senkung von Cholesterin unter 100 mg/dL durch ein Statin empfohlen. Das Prinzip der Ausrichtung einer Statintherapie an Lipidzielwerten betont die Bedeutung von Lebensstilmaßnahmen (körperliche Aktivität, Ernährung) für alle Patienten und auf jeder Stufe der Therapie. Dtsch Arztebl 2006; 103(41): A 2714–8.
Schlüsselwörter: koronare Herzkrankheit, kardiovaskuläres Risiko, Statin, Cholesterinstoffwechsel, Lipidsenker


Summary
Statin treatment in coronary
heart disease
Introduction: The indications for statin treatment and lipid taget levels are a matter of current debate. Methods: Discussion of randomized trials, reviews and expert opinions known to the authors. Results: Lowering cholesterol via statin treatment can reduce the risk of myocardial infarction, stroke, and death. At doses of equivalent cholesterol lowering, there is no evidence of differential clinical effects or differential pleiotropic activity of different statins. Discussion: The absolute risk reduction depends on individual patient risk, pre-treatment lipid levels and the absolute reduction of serum LDL-cholesterol. All patients with coronary artery disease benefit from lowering of LDL-cholesterol to < 100 mg/dL with a statin. Treatment to lipid targets emphasizes the importance of life style modification (diet, physical exercise) for all patients and on all
levels of therapy. Dtsch Arztebl 2006; 103(41): A 2714–8.
Key words: coronary artery disease, cardiovascular risk, statin, cholesterol metabolism, lipid lowering drug

Die Hypercholesterinämie ist ein wesentlicher Risikofaktor zur Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen (1). Durch Senkung von Cholesterin mit HMG-CoA-Reduktasehemmern (HMG-CoA, Hydroxamethylglutaryl-CoA), den so genannten Statinen, kann das Risiko durch Reduzierung der Herzinfarktrate, der Schlaganfallshäufigkeit sowie der Sterblichkeit vermindert werden (2). Statine gehören weltweit zu den am häufigsten verordneten Medikamenten. In Deutschland wurden im Jahr 2004 etwa 1,355 Milliarden definierte Tagesdosen entsprechend einer täglichen Behandlung für circa 3,7 Millionen Menschen verschrieben. Durch den Ablauf des Patentschutzes für Simvastatin und Pravastatin im Jahr 2004 sowie durch die Festbetragsregelung des Jahres 2005 ist es zu großen Preisunterschieden bei den einzelnen Statinen gekommen. Dies hat erhebliche Umwälzungen in der Verordnungshäufigkeit einzelner Präparate nach sich gezogen. Eine Preissenkung für Statine kann zu einer besseren Versorgung beitragen. Die Diskussionen der letzten Monate haben jedoch zu einer Verunsicherung von Ärzten und Patienten geführt. Daher werden hier folgende Fragen besprochen:
- Welche Patienten profitieren von einem Statin?
- Welche LDL-Zielwerte sollen im Rahmen einer Statintherapie bei koronarer Herzerkrankung angestrebt werden?
- Gibt es eine Differenzialindikation für verschiedene Statine?
Die Darstellung erfolgt vor dem Hintergrund aller den Autoren bekannten randomisierten Studien mit Statinen, systematischen Übersichtsarbeiten und der Expertenmeinung der Klinischen Kommission der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie.
Welche Patienten profitieren
von einem Statin?
Die absolute Risikoreduktion durch eine Statintherapie hängt von dem globalen vaskulären Risiko eines Patienten ab. Je größer das absolute vaskuläre Risiko einer Patientengruppe ist, desto mehr vaskuläre Ereignisse können pro behandelten Patienten verhindert werden. Weil nur etwa 30 Prozent der vaskulären Ereignisse durch Statine verhindert werden können, muss eine Statintherapie immer in ein Konzept eingebunden werden, in dem alle Risikofaktoren reduziert werden. Das globale vaskuläre Risiko kann beispielsweise mithilfe des HeartScore Germany berechnet werden (www.escardio.org). Um einen Herzinfarkt oder kardiovaskulären Tod in 15 Jahren zu verhindern, beträgt bei einem 10-Jahres-Herzinfarktrisiko von zehn Prozent die NNT 21 (NNT, „number needed to treat“; Zahl der zu behandelnden Patienten, um ein Ereignis zu verhindern). Im Vergleich dazu liegt bei einem Globalrisiko von 30 Prozent die NNT bei 7 (3) (Tabelle). Weiterhin hängt die absolute Risikoreduktion von der Höhe des LDL-Cholesterins vor der Therapie und der erzielten absoluten LDL-Cholesterinsenkung ab. Dieser Tatsache werden durch die nach dem Risiko abgestuften Zielwerte der aktuellen Leitlinien Rechnung getragen (Kasten) (3–7).
Im Rahmen der Erstellung der nationalen Versorgungsleitlinie für Patienten mit stabiler KHK vertrat die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e.V. (DEGAM) im Unterschied zu allen anderen Fachgesellschaften das Prinzip einer festen Statin-Dosierung (8). Die Expertenempfehlung aller übrigen Fachgesellschaften und internationalen Leitlinien übernehmen das Prinzip der Ausrichtung einer Statin-Therapie an Lipidzielwerten, weil das Ausmaß der LDL-Senkung mit einer Abnahme patientenrelevanter Endpunkte korreliert (2). Die absoluten Zahlenwerte der Empfehlungen (zum Beispiel LDL-C < 100 mg/dL) sind nur indirekt durch prospektive Studien belegt. Die Behandlung mit LDL-Zielwerten beruht auf der Rolle von LDL-Cholesterin in der Pathogenese der Arteriosklerose und betont eine individuelle und maximale Risikoreduktion sowie die große Bedeutung von Lebensstilmaßnahmen (Ernährung, körperliche Aktivität) für alle Patienten und auf jeder Stufe der Therapie (3, 6, 8–10). Die LDL-Cholesterinsenkung ist bei KHK-Patienten mit einer Verlangsamung der Arteriosklerose und Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und Sterblichkeit verbunden. Anpassung der Ernährung, Gewichtsreduktion und regelmäßiges körperliches Training sollen die Basis jeder lipidmodifizierenden Therapie darstellen, sie sind aber in der Regel allein nicht ausreichend. Im Rahmen einer medikamentösen Lipidsenkung stellen Statine die Medikamente der ersten Wahl dar, weil für sie eine Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit belegt ist. Dies gilt für alle Patienten mit koronarer Herzkrankheit unabhängig vom Ausgangswert des LDL-Cholesterins. Für andere Lipidsenker (Fibrate, Anionenaustauscher, Nikotinsäurederivate, Cholesterinaufnahmehemmer) liegen zur Sekundärprävention der KHK keine so konsistenten Daten wie für Statine vor, sie sind daher als Medikamente der zweiten Wahl anzusehen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Bauchaortenaneurysma sollen aufgrund ihres hohen kardiovaskulären Risikos wie Patienten mit manifester KHK behandelt werden.
LDL-Zielwerte bei koronarer
Herzerkrankung
Aktuelle Studien werfen die Frage auf, ob eine aggressivere Lipidsenkung auf LDL-Zielwerte < 100 mg/dL zusätzliche günstige Wirkungen vermitteln kann. Diese Überlegungen beruhen auf den im Folgenden diskutierten Studienergebnissen.
In der MIRACL-Studie führte bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) eine Behandlung mit Atorvastatin 80 mg im Mittel zu einer Senkung von LDL auf 72 mg/dL). Im Vergleich zur Placebogruppe erreichten weniger Verum-Patienten den kombinierten Endpunkt, definiert als Tod, Herzinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation und Notaufnahme mit objektivierter Myokardischämie. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion (ARR) von 2,6 Prozent und einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 16 Prozent (14).
In der PROVE-IT-Studie zeigte sich bei Patienten mit ACS eine Überlegenheit einer aggressiveren Lipidsenkung mit Atorvastatin 80 mg (im Mittel auf LDL 62 mg/dL) im Vergleich zu Pravastatin 40 mg (LDL-Senkung auf ~95 mg/dL) in Bezug auf den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt. Dieser wurde wie folgt definiert: Tod, Herzinfarkt, Krankenhausaufnahme mit instabiler Angina, Revaskularisierung innerhalb von 30 Tagen und Schlaganfall. Man ermittelte eine ARR von 3,9 Prozent und eine RRR von 16 Prozent (15). Entsprechend profitierten in Bezug auf den kombinierten Endpunkt durch die intensive im Vergleich zu der moderaten Lipidsenkung zwei von 100 Patienten mit ACS pro Jahr. Diese Studie war allerdings darauf angelegt zu zeigen, dass die Behandlung mit Pravastatin äquivalent mit Atorvastatin ist. Die Unterschiede waren bald nach dem Therapiebeginn zu beobachten. Aufgrund von Nebenwirkungen (Lebertoxizität, Unverträglichkeit) wurde bei 1,9 Prozent der Atorvastatin- und 1,4 Prozent der Pravastatin-Gruppe die Dosis reduziert (p = 0,2). Die Alaninaminotransferase war bei 3,3 Prozent der Atorvastatin- und 1,1 Prozent der Pravastatin-Gruppe mehr als dreifach erhöht (p < 0,001). Bei 3,3 Prozent der Atorvastatin- und 2,7 Prozent der Pravastatin-Gruppe musste die Behandlung wegen Myalgien oder Erhöhungen der Kreatinkinase beendet werden (p = 0,23). Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die Substrate für das Zytochrom P450 3A4 sind, war ein Ausschlusskriterium der Studie. Das Zytochrom P450 3A4 spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Atorvastatin, daher ist ein Anstieg der Nebenwirkungsrate unter Praxisbedingungen möglich.
In der A-to-Z-Studie wurden ebenfalls Patienten mit ACS eingeschlossen. Man verglich hier eine schnelle Lipidsenkung mit Simvastatin 40 mg für einen Monat, gefolgt von Simvastatin 80 mg mit einer verzögerten Lipidsenkung, indem vier Monate ein Placebo, anschließend Simvastatin 20 mg verabreicht wurde. In Bezug auf den primären kombinierten Endpunkt mit den Parametern kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Krankenhausaufnahme mit akutem Koronarsyndrom und Schlaganfall war die schnelle Lipidsenkung nicht signifikant überlegen (16). Verschiedene Subgruppenanalysen demonstrierten jedoch einen Trend zugunsten der früheren und intensiveren Behandlung.
Unterstützt werden die erwähnten Ergebnisse durch die TNT-Studie, an der im Unterschied zu PROVE-IT Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit teilnahmen (17). Man verglich Atorvastatin 10 mg (LDL- Senkung auf 101 mg/dL) mit Atorvastatin 80 mg (LDL-Senkung auf 77 mg/dL). Beide Interventionen waren wirksam; der kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation und Schlaganfall) wurde in der Atorvastatin-10-mg-Gruppe in 10,9 Prozent der Fälle erreicht. Im Vergleich zu 10 mg reduzierte 80 mg Atorvastatin das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses um 2,2 Prozent auf 8,7 Prozent (RRR: 22 Prozent, NNT: 80 mg versus 10 mg: etwa 1 pro 200 pro Jahr). Zu ähnlichen Ergebnissen
kamen auch die Autoren der ALLIANCE-Studie (18) und der REVERSAL-Studie (19), in denen ein koronar-morphologischer Endpunkt maßgeblich war.
Die IDEAL-Studie verglich Simvastatin 20 mg (LDL-Senkung auf 104 mg/dL) mit Atorvastatin 80 mg (LDL-Senkung auf 81 mg/dL) in der Sekundärprävention bei 8 888 Patienten mit einem Herzinfarkt in der Vorgeschichte über 4,8 Jahre (20). Beide Strategien waren wirksam, der kombinierte primäre Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Herzstillstand mit Reanimation wurde unter Simvastatin nur bei 10,4 Prozent der Patienten erreicht. Diese Rate ist verglichen mit der 4S-Studie gering. Hier erreichten den Endpunkt „major coronary event“ in der 4S-Placebogruppe 28 Prozent unter Simvastatin 19 Prozent (21). Unter Atorvastatin 80 mg erreichten 9,3 Prozent den primären Endpunkt. Die Differenz zur Simvastatin-Gruppe war nicht signifikant unterschiedlich (ARR: 0,9 Prozent, RRR: 11 Prozent, p = 0,07). In Bezug auf die sekundären Endpunkte nichttödlicher Myokardinfarkt (ARR: 1,2 Prozent, RRR: 17 Prozent) und koronare Revaskularisierung (ARR: 3,7 Prozent, RRR: 13 Prozent) war Atorvastatin überlegen. Die NNT für Atorvastatin 80 mg versus Simvastatin 20 mg für den kombinierten Endpunkt kardiovaskuläres Ereignis errechneten die Autoren mit etwa 2,6 pro 200 pro Jahr. Dies bedeutet, dass von 200 mit Atorvastatin 80 mg behandelten Patienten pro Jahr 2,6 im Vergleich zu 200 mit Simvastatin 20 mg behandelten profitierten.
Zusammengefasst bestätigen diese Studien, dass alle Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit einem Statin behandelt werden sollten. Einzelne Patienten mit hohem vaskulärem Risiko, insbesondere unter den Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom, profitieren von einer früheren und aggressiveren LDL-Senkung < 70 mg/dL. Für die große Gruppe der Patienten mit stabiler KHK ist der absolute Vorteil einer aggressiveren Therapie im Vergleich zu einer „moderaten“ LDL-Senkung geringer ausgeprägt und bisher nicht eindeutig nachgewiesen. Für individuell zu identifizierende Patienten stellt ein LDL < 70 mg/dL jedoch ein sinnvolles therapeutisches Ziel dar (Kasten) (9). Die noch ungelöste Herausforderung für die klinische Umsetzung besteht darin, diese Patienten zu identifizieren, womit die Frage nach validierten Instrumenten oder Markern zur Risikostratifizierung von Patienten mit bereits manifesten arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen aufgeworfen wird. Bei der Identifizierung von einzelnen Hochrisikopatienten besteht ein ärztlicher Ermessensspielraum. Infrage kommen zum Beispiel Patienten mit rascher Progression einer symptomatischen Koronarsklerose und Patienten mit multiplen oder unzureichend kontrollierten Risikofaktoren. Weitere ungeklärte Punkte für die Praxis sind die notwendige Dauer einer aggressiven Statin-Dosierung nach einem akuten Koronarsyndrom und der Stellenwert der Kombination von Statinen mit anderen lipidsenkenden Pharmaka.
Keine klinischen Unterschiede bei
äquipotenten Dosen
Pharmakologie
Statine hemmen den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der endogenen Cholesterinsynthese, die Deacylierung von HMG-CoA zu Mevalonsäure durch die HMG-CoA-Reduktase (22). Alle Statine besitzen denselben Wirkmechanismus: die kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch Blockade der Bindungsstelle für HMG CoA (23). Die Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber führt zu einer Hochregulation der hepatischen LDL-Rezeptoren und dadurch zu einer vermehrten Aufnahme von LDL-Cholesterin aus dem Blut (24). Nach derzeitigem Kenntnisstand werden die unerwünschten Wirkungen ebenfalls durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase vermittelt. Die neueren, synthetischen Statine (zum Beispiel Atorvastatin, Rosuvastatin) sind im Vergleich zu den älteren Präparaten (wie Lovastatin) durch eine bessere Bindung innerhalb der HMG-Bindungstasche gekennzeichnet und sind daher potentere Hemmer der HMG-CoA-Bindung (23). Statine unterscheiden sich somit in ihrer auf die Substanzmenge bezogenen relativen Wirkungsstärke, nicht jedoch in ihrem Wirkmechanismus. Weiterhin unterscheiden sich die Statine in Bezug auf ihre Wasserlöslichkeit und Pharmakokinetik. Weil Statine vorwiegend in der Leber wirken, ist die systemische Plasmakonzentration für die lipidsenkende Wirkung nach derzeitigem Kenntnisstand klinisch von untergeordneter Bedeutung.

Unerwünschte Wirkungen
Leichtere gastrointestinale Störungen und Kopfschmerzen werden sowohl nach Gabe von Statinen als auch unter Placebo von etwa zehn Prozent angegeben. Bei 20 bis 30 Prozent der Patienten erhöhen sich die Kreatinkinaseaktivität und die Serum-Transaminasen. Sie sind in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel und erfordern oft keinen Therapieabbruch, wenn sie nicht das Zehnfache beziehungsweise das Dreifache der Norm überschreiten. In seltenen Fällen kann sich eine schwere Myopathie bis hin zur Rhabdomyolyse entwickeln (2, 3, 5, 25). Weitere seltene unerwünschte Wirkungen sind schwere Leberschäden. Daher sind Statine bei aktiven Lebererkrankungen, Cholestase und Myopathien sowie – aufgrund mangelnder Erfahrungen – in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Die Wirkstoffe Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin werden über das Zytochrom P450 Isoenzym 3A4 abgebaut. Fluvastatin wird vor allem über das Isoenzym CYP 2C9 verstoffwechselt, Pravastatin wird unabhängig von 3A4 und 2C9 über „organic anion transporting polypeptide“ (OATP) beziehungsweise über MRP2-Transportproteine (MRP2, „multidrug resistance-protein“) eliminiert. Eine Hemmung des Zytochrom P450 beispielsweise durch andere Pharmaka erhöht die Konzentration von 3A4-abhängigen Statinen. Besondere Vorsicht ist daher in der Kombination von 3A4-abhängigen Statinen mit Makrolidantibiotika, Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren, Cyclosporin oder auch Pampelmusen-
saft geboten. Eine Kombination von Statinen mit Gemfibrozil führt zu einer erheblichen Steigerung der Plasmaspiegel (Hemmung von Transportproteinen) und ist daher kontraindiziert. In den ersten Behandlungsmonaten, bei Dosiserhöhung und potenziellen Interaktionen sind Kontrollen der Kreatinkinaseaktivität und der Serum-Transaminasen indiziert. In schwierigen Therapiesituationen sollte die Vorstellung in einer Spezialambulanz für Fettstoffwechselstörungen erwogen werden.
Fazit: Statine haben sich bisher auch in hohen Dosierungen unter den Bedingungen der referierten Studien für die meisten Patienten als nebenwirkungsarm erwiesen. Klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den eingeführten Substanzen bestehen bei äquipotenter Dosierung nicht.

Keine unterschiedlichen pleiotropen Effekte
Wie aus präklinischen Studien hervorgeht, haben Statine zusätzlich zu der Lipidsenkung günstige Cholesterin-unabhängige, so genannte pleiotrope Effekte (22). Hierzu zählen insbesondere die Verbesserung der NO-abhängigen Endothelfunktion, antioxidative und antiinflammatorische Effekte sowie die Steigerung von gefäßprotektiven Progenitorzellen. Diese Wirkungen könnten dadurch erklärt werden, dass
die Hemmung der Mevalonatsynthese durch Statine nicht nur die Cholesterinsynthese, sondern auch die Formation der Intermediärprodukte des Syntheseweges – die Isoprenoide – vermindert. Die Isoprenoide
besitzen eine wichtige Funktion im Rahmen der posttranslationalen Modifikation von Signaltransduktionsproteinen der Rho- und Ras-Familie (22). Auch bei Menschen scheint es direkte Statin-Effekte zu geben, Hinweise gibt es aus Subgruppenanalysen klinischer Studien, Beobachtung schneller Effekte zu Beginn und nach Absetzen einer Statin-Therapie, der Modulation von Rho-Proteinen bei Patienten unter Statin-Behandlung und durch differenzielle vaskuläre Effekte im Vergleich zur LDL-Senkung mit Ezetimib (22, e1). Die Untersuchung Cholesterin-unabhängiger Effekte bei Menschen ist jedoch durch die Tatsache erschwert, dass Statine auch bei niedrigen LDL-Ausgangswerten das Cholesterin weiter senken. Die pleiotropen Effekte der Statine im Tierversuch sind dosisabhängig. Weil sie ebenso wie die Hemmung der Cholesterinbildung durch die Hemmung der Mevalonat-Synthese vermittelt werden, ist eine stärkere Lipidsenkung auch mit einer vermehrten pleiotropen Wirkung assoziiert. Inwieweit diese Mechanismen
bei Menschen zusätzlich zur Lipidsenkung quantitativ von Bedeutung sind, kann momentan noch nicht beantwortet werden. Die beobachtete pleiotrope Wirkung unterstützt die Empfehlung, Statine als Lipidsenker der ersten Wahl einzusetzen. Sie unterstreichen weiterhin das Konzept des globalen vaskulären Risikos als Basis für eine Statinbehandlung.
Aktuell gibt es jedoch keinen eindeutigen klinischen Beleg für differenzielle pleiotrope Effekte zwischen verschiedenen Statinen.

Keine Belege für differenziellen Einsatz verschiedener Statine
Statine gehören zu den bestuntersuchten Arzneimitteln in der Geschichte der Medizin. Für relevante Patientengruppen liegen für Simvastatin und Pravastatin randomisierte kontrollierte Studien mit dem Endpunkt Sterblichkeit vor. Für Atorvastatin, Lovastatin und Fluvastatin) und andere ausgewählte Patientengruppen sind randomisierte kontrollierte Studien mit sinnvollen kardiovaskulären Endpunkten verfügbar. Die Durchführung von Studien mit dem alleinigen Endpunkt Sterblichkeit ist wünschenswert, jedoch für alle denkbaren Patientengruppen mit allen Statinen praktisch nicht durchführbar. Die Verbesserung der Lebensqualität und Reduktion der Morbidität stellen neben der Senkung der Sterblichkeit relevante Therapieziele dar. Da klinische Studien immer eine Subgruppe aller Patienten abbilden, ist eine Extrapolation für jede individuelle ärztliche Handlung erforderlich. Aktuell gibt es keine klinischen Studien, die zwei unterschiedliche Statine in einer Dosierung mit gleicher LDL-senkender Wirkung vergleichen.
Fazit: In Zusammenschau der vorliegenden Studien gibt es beim Einsatz von Dosierungen mit gleicher LDL-Senkung bislang keinen Beleg für eine unterschiedliche Wirksamkeit verschiedener Statine in Bezug auf kardiovaskuläre Endpunkte. Das Ausmaß der LDL-Senkung korreliert mit einer Abnahme patientenrelevanter Endpunkte.

Interessenkonflikt
PD Laufs hat Vortragshonorare oder Drittmittel erhalten von AstraZeneca, Essex, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Novartis und Pfizer. Prof. Hamm hat Vortragshonorare entgegengenommen von AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck USA, MSD Sharp & Dohme und Pfizer. Prof. Böhm nahm Vortrags- und Beraterhonorare entgegen von Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Abbott, Servier, Sanofi und Aventis.

Manuskriptdaten
eingereicht: 27. 3. 2006, revidierte Fassung angenommen: 21. 8. 2006

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Ulrich Laufs
Klinik für Innere Medizin III
Kardiologie, Angiologie und
Internistische Intensivmedizin
Universitätsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
E-Mail: [e-mail]

Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin (PD.
Dr. med. Laufs, Prof. Dr. med. Böhm)
Kerckhoff-Klinik GmbH Bad Nauheim, Abteilung Kardiologie (Prof. Dr. med. Hamm)

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