ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2006Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen

MEDIZIN: cme

Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen

Diagnosis and Treatment of Neuropathic Pain

Dtsch Arztebl 2006; 103(41): A-2720 / B-2362 / C-2273

Baron, Ralf

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Ralf Baron

Zusammenfassung
Einleitung: Chronische neuropathische Schmerzen sind häufig und beeinträchigen erheblich die Lebensqualität, wichtig ist die Abgrenzung gegenüber anderen chronischen Schmerzen. Viele chronische Schmerzsyndrome sind durch ein Nebeneinander von nozizeptiven und neuropathischen Schmerzkomponenten gekennzeichnet. Methoden: Übersicht über neuropathische Schmerzen auf Basis einer systematischen Analyse der Literatur der Jahre 1980 bis 2006 (PubMed), durchgeführt unter besonderer Berücksichtigung der verfügbaren Metaanalysen und einer selektiven Literaturübersicht. Ergebnisse: Chronische neuropathische Schmerzen entstehen nach einer Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen Nervensystem. Klinisch sind diese Syndrome durch sensible Ausfälle sowie brennende Dauerschmerzen, einschießende Attacken und evozierte Schmerzen charakterisiert. Die Diagnose stützt sich auf die typischen Symptome und den Nachweis einer Nervenläsion durch neurophysiologische Techniken. Zur Behandlung werden vier systemisch verabreichte Substanzgruppen mit unterschiedlichen pharmakologischen Wirkprinzipien eingesetzt, die untereinander kombiniert werden können. Eine effektive Schmerztherapie muss so früh und so intensiv wie möglich eingeleitet werden. Dtsch Arztebl 2006; 103(41): A 2720–30.
Schlüsselwörter: Allodynie, dünne Fasern, nozizeptives
System, Nervenläsion, Pharmokotherapie


Summary
Detection of Neuropathic pain syndromes
Introduction: Chronic neuropathic pain is common and markedly impairs quality of life. It is important to distinguish it from other chronic pain syndromes. Many chronic pain syndromes are characterized by a mixture of nociceptive and neuropathic components. Methods: Systematic review of articles on neuropathic pain appearing on PubMed, between 1980 and 2006, with a particular focus on metaanalyses, and on a selective literature review. Results: Chronic neuropathic pain arises from damage to sensory neurons in the peripheral or central nervous system. Clinically, these syndromes are characterized by sensory deficits, chronic burning pain, stabbing or shooting pains and allodynia. The diagnosis rests on the neurophysiological demonstration of a neural lesion. Treatment consists varying combinations of four classes of systemic medication, with differing pharmacological modes of action. Effective and timely analgesia at a therapeutic dose is essential.
Dtsch Arztebl 2006; 103(41): A 2720–30.
Key words: allodynia, small fibers, nociceptive system, nerve lesion, pharmacotherapy

Chronische neuropathische Schmerzen sind häufig in der klinischen Praxis anzutreffen. Sie beeinträchtigen erheblich die Lebensqualität der Patienten und stellen ein großes gesundheitsökonomisches Problem dar (1). Neue Erhebungen schätzen
die Punktprävalenz der neuropathischen Schmerzsyndrome auf bis zu fünf Prozent in der Allgemeinbevölkerung (2).
Die klassischen peripheren neuropathischen Schmerzsyndrome, die schmerzhafte diabetische Polyneuropathie und die postzosterische Neuralgie (Kasten 1), machen in der Praxis von Schmerzspezialisten bereits 13 Prozent der Patienten aus, und eine neuropathi-
sche Schmerzkomponente kann bei bis zu 35 Prozent
aller Schmerzerkrankungen nachgewiesen werden. Zentrale neuropathische Schmerzen kommen schätzungsweise bei 30 Prozent aller Rückenmarkverletzungen, 20 Prozent der Patienten mit multipler
Sklerose und 1,5 Prozent der Patienten mit Schlaganfall vor.
Zur Erstellung der evidenzbasierten Diagnose- und Therapieempfehlungen wurde eine systematische Analyse der Literatur der Jahre 1980 bis 2006 (PubMed) unter besonderer Berücksichtigung der verfügbaren Meta-Analysen durchgeführt (37). Suchwörter bei PubMed waren „neuropathic pain, treatment algorithm“, „neuropathic pain, treatment recommendations“ oder „neuropathic pain, assessment guidelines“. Des Weiteren ist die persönliche Erfahrung des Autors in die Bewertung mit eingegangen.
Was sind neuropathische Schmerzen?
Entscheidend für die Entstehung eines neuropathischen Schmerzsyndroms ist eine vorangegangene Schädigung von somatosensorischen Nervenstrukturen (8).
Diese Läsion kann sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem (Gehirn und Rückenmark) auftreten. Eine Vielzahl von mechanischen, metabolischen, toxischen oder entzündlichen Noxen können periphere Nerven verletzen (9) (Kasten 1).
Die Ursache der zentralen neuropathischen Schmerzen ist in einem primären Prozess des ZNS zu suchen, der bei Störungen im gesamten Bereich der Neuraxis entstehen kann, das heißt bei Läsionen im Rückenmark, Hirnstamm, Thalamus, in subkortikalen Strukturen und im Kortex.
Die durch die Läsion induzierten plastischen Veränderungen im peripheren und zentralen Nervensystem können sich verselbstständigen und dann mit der Zeit irreversibel werden (1012) (weitergehende Informationen zu diesem Sachverhalt in der Grafik im Internet; siehe Kasten am Ende des Beitrags). Eine Abgrenzung gegenüber chronischen Schmerzen, bei denen das Nervensystem intakt ist – so genannte nozizeptive Schmerzen, zum Beispiel chronische Entzündungsschmerzen wie Arthrose, Arthritis, viszerale Schmerzen – ist von entscheidender Bedeutung, da neuropathische Schmerzen einer spezifischen Therapie bedürfen.
Viele chronische Schmerzsyndrome sind allerdings durch ein Nebeneinander von nozizeptiven und neuropathischen Schmerzkomponenten gekennzeichnet und eine klare Zuordnung ist dem-
nach nicht immer möglich (13). Hierzu gehören zum Beispiel viele Rückenschmerzsyndrome, bei denen eine chronische Erregung afferenter Nerven in Gelenken, Bändern und Muskeln (nozizeptive Komponente) mit einer Kompression und Schädigung der Nervenwurzeln durch Hyperostosen, Narben oder Bandscheibengewebe (neuropathische Komponente) kombiniert ist (14).
Ein anderes Beispiel stellt der Tumorschmerz dar, bei dem einerseits intakte Nozizeptoren durch Substanzen aus dem Tumor erregt werden und andererseits der Tumor selbst durch direkte Infiltration Nervengewebe schädigen kann. Bei diesen Mischformen ist es zur Therapieplanung wichtig, den Anteil der neuropathischen Schmerzkomponente an den Gesamtschmerzen abzuschätzen.
Anamnese und Diagnostik
Die Diagnostik bei neuropathischen Schmerzen dient der Aufklärung der zugrunde liegenden Ursache und der Charakterisierung des Schmerzsyndroms, insbesondere der Abgrenzung gegenüber anderen Schmerzformen wie nozizeptiver Schmerzen, bei denen das schmerzleitende System intakt ist. Sie stützt sich in erster Linie auf die anamnestischen Angaben wie zum Beispiel Trauma mit einer Nervenverletzung und, wenn möglich, den objektiven Nachweis einer Läsion im Nervensystem in Kombination mit den für Neuropathien typischen klinischen somatosensorischen Symptomen (5, 6). Eine vollständige neurologische Untersuchung insbesondere zur Einschätzung neuronaler Ausfallsmuster (motorisch, sensibel, autonom) ist wichtig. Die Untersuchung des sensiblen Systems ist von besonderer Bedeutung, um die Ausprägung von sensiblen Ausfällen aber auch positiven sensorischen Reizerscheinungen festzustellen (15).

Sensorische „bedside“-Tests
Durch die Erfassung des charakteristischen somatosensorischen Profils ist eine Abgrenzung gegenüber nozizeptiven Schmerzen möglich (Tabelle 1). Da die Nervenverletzung eine Voraussetzung für die Entstehung neuropathischer Schmerzen ist, beschreiben die meisten Patienten negative sensorische Symptome. Hierbei kommt es zu einer Verminderung oder einem Ausfall der entsprechenden somatosensorischen Qualität wie Hypästhesie, Hypalgesie, Thermhypästhesie, Pallhypästhesie, Lagesinnstörung oder entsprechende Anästhesie. Diese negativen sensorischen Symptome sind für den Patienten unangenehm, sind aber per se nicht schmerzhaft.
Die charakteristischen Beschwerden, die meist einer spezifischen Therapie bedürfen, bezeichnet man als positive sensorische Symptome. Hierzu zählen die Kribbelparästhesien (Ameisenlaufen), Dysästhesien (schmerzhafte Parästhesien) und spontane sowie evozierte Schmerzen. Viele Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen leiden an spontan (ohne äußeren Reiz) auftretenden Schmerzen, charakteristischerweise mit einer brennenden Qualität, die ständig vorhanden sind (spontane Dauerschmerzen). Die ebenfalls spontan auftretenden, einschießenden stechenden Schmerzattacken (neuralgiformer Schmerz) sind das führende Merkmal der Trigeminusneuralgie, kommen aber ebenfalls bei der akuten und chronischen Zosterneuralgie, bei Stumpf- und Phantomschmerzen und nach mechanischen Nervenläsionen vor (Abbildung). Bei Polyneuropathien können sich die Schmerzen allein als Druck- oder Engegefühl tief in der Extremität äußern. Kribbelpar- und -dysästhesien zählen zu den typischen spontanen Empfindungen der Polyneuropathien. Einige Patienten beschreiben einen quälenden Juckreiz, Muskelkrämpfe oder eine Bewegungsunruhe im Sinne eines Restless-Legs-Syndroms.
Neben den Spontanschmerzen klagen die Patienten über evozierte Schmerzen, die sehr unangenehm sein können. Dieser Schmerztyp wird im Gegensatz zum Spontanschmerz durch die Applikation eines äuße-
ren Reizes ausgelöst. Bei der Allodynie wird durch
einen an einer nicht betroffenen Körperregion applizierten nicht schmerzhaften Reiz wie Berührung, Warm-oder Kaltreiz Schmerz evoziert. Die mechanische Allodynie ist typisch bei der postzosterischen Neuralgie und bei akut sich entwickelnden Polyneuropathien, die Kälteallodynie tritt häufig bei posttraumatischen Nervenläsionen, bei einigen Polyneuropathien, in der Akutphase der Oxaliplatin-Chemotherapie und bei zentralen Schmerzsyndromen nach Hirninfarkt auf. Eine Hyperalgesie liegt vor, wenn durch einen primär leicht-schmerzhaften Reiz ein reizinadäquater, intensiverer Schmerz ausgelöst wird. Mit einfachen klinischen Testverfahren kann man die verschiedenen evozierten Schmerztypen unterscheiden (Tabelle 1).

Fragebögen zur Abschätzung der neuropathischen
Schmerzkomponente
Mehrere Fragebögen sind erhältlich, um Symptome von neuropathischen Schmerzen qualitativ und quantitativ zu erfassen. Hiermit kann das Ausmaß der neuropathischen Komponente an einem chronischen Schmerzsyndrom abgeschätzt werden, um so eine effiziente Therapie zu planen. Generell wird empfohlen, Skalen zu verwenden, die die Neuropathie-typischen Schmerzcharakteristika erfassen (Positiv- und Negativsymptome), die Intensität der Schmerzen messen sowie eine Ganzkörperzeichnung zur Abschätzung der Lokalisation und der Ausstrahlung der Symptome beinhalten. Ein solcher Screening-Fragebogen, der nur vom Patienten auszufüllen ist und keine ärztlichen Tests erfordert, wurde kürzlich in deutscher Sprache validiert (PainDetect) (16).

Apparative Diagnostik
Beim Verdacht auf ein neuropathisches Schmerzsyndrom sollte versucht werden, die Läsion im Nervensystem mittels neurophysiologischer oder bildgebender Techniken zu dokumentieren.
Die bei neuropathischen Schmerzsyndromen betroffenen schmerzleitenden Nervenfasern gehören zur Kategorie der dünnen, marklosen oder schwach-myelinisierten Fasern. Die konventionelle Neurographie erfasst dagegen aus technischen Gründen nur die dicken schnellleitenden Fasern, sodass dünne Fasersysteme der Routinediagnostik entgehen. Eine Sonderform der Polyneuropathien, die isolierte Neuropathie der dünnen Fasern („small fiber neuropathy“), die zum Beispiel bei etwa zehn Prozent der diabetischen Polyneuropathien insbesondere in der Frühphase vorkommt, kann demnach neurographisch nicht diagnostiziert werden. In der Praxis sollte deshalb bei typischen polyneuropathischen Beschwerden grundsätzlich auch bei unauffälligem neurographischen Befund ein „bedside“-Test durchgeführt werden, um eine orientierende Einschätzung über die Funktion der dünnen Fasern zu erhalten (PinPrick-Test, Temperaturempfindung (Tabelle 1). Zum Beweis und zur quantitativen Analyse einer Schädigung der dünnen Schmerzbahnen stehen neurophysiologische Spezialverfahren zur Verfügung, wie der quantitative Thermotest (QST) (17) oder die Analyse der Laser-Schmerz-evozierten Hirn-Potenziale (LEP).
Liegt ein zentrales Schmerzsyndrom vor, muss mit bildgebender Diagnostik (MRT), Liquordiagnostik – insbesondere bei der Multiplen Sklerose – und/oder neurophysiologischen Methoden, wie somatosensorisch evozierter Potenziale, für nozizeptive Bahnen QST und LEP, nach der Läsion im zentralen Nervensystem gesucht werden.
Medikamentöse
Therapie neuropathischer Schmerzen
Allgemeine Therapieprinzipien (18, 19)
Geduld bei Patient und Arzt: Bei vielen chronischen Schmerzerkrankungen müssen das richtige, wirksame Medikament oder die beste Kombination sowie die richtige Dosierung bei jedem einzelnen Patienten durch Erprobung gefunden werden (individuelle Titration in Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen). Insbesondere bei neuropathischen Schmerzen gibt es durchaus Fälle, bei denen zum Beispiel Antidepressiva versagen, aber mit Antikonvulsiva oder Kombinationen eine zufriedenstellende Schmerzlinderung erzielt werden kann. Weiterhin sollte die Wirkungslosigkeit eines Medikamentes erst nach zwei bis vier Wochen unter ausreichender Dosierung beurteilt werden, weil die chronischen plastischen Veränderungen im nozizeptiven System nicht akut korrigiert werden können. Diese Probleme müssen im Vorfeld mit dem Patienten erörtert werden, um eine langfristige Compliance zu gewährleisten. Bei einem verfrühten Abbruch der verschiedenen Therapieversuche werden häufig gute Optionen verspielt.
Kontrolle des Therapieerfolges: Um die Wirkung der einzelnen Substanzen zu dokumentieren sowie ei-
ne eventuelle Toleranzentwicklung frühzeitig zu erfassen, ist eine langfristige Therapiekontrolle unverzichtbar. Diese sollte nicht nur die analgetische Effektivität der Therapie sicherstellen beispielsweise durch standardisierte Schmerztagebücher, sondern mögliche Auswirkungen der Therapie auf alle Lebensbereiche dokumentieren zum Beispiel Depressivität und Schlaf. Realistische Ziele einer medikamentösen Therapie sind eine Schmerzreduktion von mehr als 30 bis 50 Prozent, eine Verbesserung der Schlafqualität, die Erhaltung der sozialen Aktivität und des sozialen Beziehungsgefüges sowie der Arbeitsfähigkeit. Völlige Schmerzfreiheit kann fast nie erreicht werden. Bei allen medikamentösen Optionen sprechen etwa 20 bis 40 Prozent der Patienten nur unzureichend auf die Therapie an, dies entspricht einer Schmerzreduktion von weniger als 50 Prozent, oder sie leiden an nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (so genannte „Non-responder“). Auch die Therapieziele müssen mit den Patienten besprochen werden, um zu hochgesteckte Erwartungen und damit Enttäuschungen zu vermeiden. Auslassversuche einer Medikation sind in der Regel nach einem Jahr angeraten.
An erster Stelle steht auch bei chronischen neuropathischen Schmerzen die Suche nach einer kausalen Behandlungsoption, zum Beispiel gute Diabeteseinstellung bei schmerzhafter Polyneuropathie und Operation beim Karpaltunnelsyndrom. Die symptomatische pharmakologische Behandlung der ätiologisch unterschiedlichen schmerzhaften Neuropathien unterscheidet sich nicht grundsätzlich (5, 20, 21). Als einzige Ausnahme kann die Trigeminusneuralgie gelten, auf die hier nicht näher eingegangen werden soll. Zurzeit werden hauptsächlich vier systemisch – oral oder transdermal – verabreichte Substanzgruppen mit unterschiedlichen pharmakologischen Wirkprinzipien eingesetzt. Dies entspricht der pharmakologischen Basistherapie, die mit topisch verabreichten Präparaten kombiniert werden kann (8, 22) (Tabelle 2). In Deutschland sind nicht alle dieser Substanzen für die Indikation „Schmerz“ oder „neuropathischer Schmerz“ zugelassen.
Ein Vorschlag für ein schrittweises Vorgehen in der Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen findet sich in Kasten 2. Die Auswahl der geeigneten Substanzen oder Kombinationen richtet sich nach bestehenden Co-Morbiditäten und Co-Medikationen.

Pharmakologische Basistherapie
- Ca-Kanal-modulierende Antikonvulsiva wirken an zentralen Ca-Kanälen hauptsächlich präsynaptisch, beispielsweise Pregabalin, Gabapentin.
- Na-Kanal-Blocker greifen an Na-Kanälen an primär afferenten und zentralen Neuronen an, beispielsweise Carbamazepin, Lamotrigin.
- Trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin und selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI), wie Duloxetin und Venlafaxin, blockieren die Wiederaufnahme dieser Substanzen an deszendierenden hemmenden Bahnen.
- Opioide aktivieren m-Rezeptoren, die im Rückenmark und Gehirn vorkommen.
Nach klinischer Erfahrung kann die Kombination aus zwei oder drei Wirkstoffen dieser Klassen sinnvoll sein, wobei auf die mögliche Potenzierung ähnlicher Nebenwirkungen insbesondere auf Müdigkeit und Schwindel geachtet werden muss.

Topische Therapie
- Die systemisch wirkenden Basismedikamente können um den Einsatz topischer Therapieoptionen wie Lidocain, Capsaicin erweitert werden, die direkt an den Schmerzfasern der betroffenen Haut wirken und damit keine systemischen Nebenwirkungen aufweisen.
- Flankiert wird diese Therapie von den entsprechenden nichtmedikamentösen Verfahren, wie zum Beispiel transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS), interventionelle Verfahren, Physio- und Ergotherapie sowie Psychotherapie.

Analgetika
Bei neuropathischen Schmerzen sind Nicht-Opioid-Analgetika (NSAID, Paracetamol und Metamizol) nur wenig wirksam. Aufgrund der fehlenden Evidenz und der möglichen ernsten Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung, wie zum Beispiel bei gastroenteralen Ulzera oder toxischer Nierenschädigung, sind diese Substanzen nicht in den Therapiealgorithmen enthalten. Demgegenüber sind neuropathische Schmerzen entgegen einer weitverbreiteten Meinung opioidsensibel. Bei der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie konnte die Wirksamkeit von Tramadol nachgewiesen werden. Oxycodon zeigte zum Beispiel bei Patienten mit postzosterischer Neuralgie und diabetischer Neuropathie einen positiven Effekt. Hochpotente Opioide sollten nur bei sehr starken Schmerzen und bei Therapieresistenz gegenüber anderen medikamentösen und nichtmedikamentösen Verfahren eingesetzt werden. Nach dieser Selektion und unter strenger Therapieüberwachung können viele Patienten mit chronischen, auch nichtmalignen Schmerzen erfolgreich und sicher über eine lange Zeit mit hochpotenten Opioiden behandelt werden, ohne dass es zu einer Doiserhöhung oder Toleranzentwicklung kommt.

Antidepressiva
Die trizyklischen Antidepressiva (TCA) sind sowohl bei der schmerzhaften Polyneuropathie als auch der postzosterischen Neuralgie und bei zentralen Schmerzsyndromen als wirksam getestet. Die mittlere Dosis, die zur Schmerzreduktion notwendig ist, liegt unter der antidepressiven Dosis. Der Schmerzreduktion liegt deshalb keine antidepressive Wirkung zugrunde. Auch setzt die Schmerzreduktion nach einigen Tagen bis zwei Wochen ein, wohingegen eine antidepressive Wirkung bei höherer Dosis erst nach einigen Wochen sichtbar wird. Bei der diabetischen schmerzhaften Neuropathie zeigten Venlafaxin und Duloxetin, die weniger Nebenwirkungen als die TCA haben, einen positiven Effekt. Dagegen konnte die Wirksamkeit von den selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmern (SSRI wie Fluoxetin, Citalopram und Paroxetin) bei der schmerzhaften Polyneuropathie nicht sicher nachgewiesen werden.
Antikonvulsiva mit membranstabilisierender Wirkung
(Na-Kanal-Blocker)
Seit langem ist der gute Effekt des Carbamazepins bei der Trigeminusneuralgie bekannt. Ebenfalls liegen einige wenige positive Studien für die schmerzhafte diabetische Polyneuropathie vor, wohingegen die Wirksamkeit von Oxcarbazepin bei der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie nicht sicher nachgewiesen werden konnte.
Lamotrigin wirkt bei postischämischen zentralen Schmerzsyndromen, bei spinalen Läsionen und bei der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie.

Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Calciumkanäle
Für Gabapentin liegen positive Studien bei der diabetischen schmerzhaften Polyneuropathie und der postzosterischen Neuralgie vor. Weitere kontrollierte Studien an Patienten mit Rückenmarkverletzungen, schmerzhaftem Guillain-Barré-Syndrom, Phantomschmerzen und anderen Schmerzen zeigten ebenfalls positive Effekte.
Pregabalin ist ein potenter Ligand an der a2-d -Untereinheit der spannungsabhängigen Calciumkanäle auf nozizeptiven Neuronen und reduziert dadurch die Freisetzung von erregenden Überträgern aus der Synapse. Pregabalin erwies sich als analgetisch wirksam bei der Behandlung der postzosterischen Neuralgie, der diabetischen Neuropathie und bei Patienten mit zentralen Schmerzen (Rückenmarkverletzung). Darüber hinaus konnte eine deutliche schlafverbessernde and anxiolytische Wirkung dokumentiert werden. Damit wird eine häufig bei neuropathischen Schmerzen auftretende Komorbidität erfolgreich mitbehandelt.

Topische Therapie
Als adjuvante Therapie, insbesondere bei gut lokalisierten neuropathischen Schmerzen mit Allodynie, kommt eine topische dermale Applikation von Lidocain in Betracht, zum Beispiel Lidocain-Pflaster. Da das Lokalanästhetikum bei dieser Darreichungsform nur lokal auf überaktive Nervenfasern wirkt und wegen der geringen systemischen Resorption, weist diese Therapie keine zentralnervösen Nebenwirkungen auf und ist damit insbesondere bei älteren Menschen eine gute additive Therapieoption. Manchmal kann auch eine Monotherapie sinnvoll sein. Als Hauptindikation werden fokale Neuropathien wie die postzosterische Neuralgie oder der Postmastektomieschmerz betrachtet.
Capsaicin ist ein im roten Pfeffer vorkommender Vanilloid-Rezeptor-Agonist, der nach längerfristiger Auftragung zu einem reversiblen Funktionsverlust nozizeptiver Afferenzen führt. Es verursacht häufig ein heftiges initiales Hautbrennen, weshalb Capsaicin nicht als Mittel erster Wahl empfohlen wird.

Cannabinoide
Kontrollierte Studien zu Cannabis-Extrakten wie zum Beispiel Tetrahydrocannabinol zeigten eine Schmerzreduktion bei Patienten mit zentralem Schmerz bei multipler Sklerose und bei einem gemischten Kollektiv chronisch neuropathischer Schmerzpatienten. Zur genauen Einordnung der Wirksamkeit dieser Substanzklasse sind größere Studien bei unterschiedlichen Patientenkollektiven mit neuropathischen Schmerzen erforderlich.

Kombinationsstudien
Da die verschiedenen Substanzgruppen an unterschiedlichen Rezeptor- und Kanalsystemen wirken, ist es theoretisch sinnvoll, mehrere Substanzen zu kombinieren. Oft limitiert allerdings die Potenzierung von ähnlichen Nebenwirkungen die Möglichkeit, mehr als zwei Substanzen einzusetzen. In einer aktuellen kontrollierten Studie wurde bei einem gemischten Kollektiv aus Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie und postzosterischer Neuralgie die Kombination von Gabapentin und Morphin getestet. Entsprechend der Hypothese zeigte sich ein additiver Effekt auf die Schmerzreduktion im Vergleich zur Monotherapie bei niedriger Dosis der Einzelpräparate. Weitere Kombinationsstudien liegen nicht vor.
Prophylaxe
Die modernen Konzepte zur Schmerzchronifizierung gehen davon aus, dass jeder nozizeptive Reiz, der auf das zentrale Nervensystem trifft, in der Lage ist, den Schmerz langfristig zu unterhalten (23). Deshalb gilt prinzipiell für alle Schmerzsyndrome ein wichtiger Grundsatz: Eine effektive Schmerztherapie muss so früh und so intensiv wie möglich eingeleitet werden. Von entscheidender Bedeutung ist dies bei neuropathischen Schmerzen, die bereits in der Akutphase einer Behandlung zugänglich sind, wie zum Beispiel der akuten Zosterinfektion, oder bei der Prophylaxe von Phantomschmerzen. Diese Strategie zwingt uns alle in vielen Fällen zum drastischen Umdenken. Durchhalteparolen wie „ein Indianer kennt keinen Schmerz“ sind überflüssig, belastend für die Patienten und fördern die Chronifizierung. Allein durch die konsequente Umsetzung dieser Regeln wird ein entscheidender Beitrag zur Prävention der Schmerzchronifizierung geleistet.
Kürzlich wurde ein neues Konzept zur Prävention von postzosterischen Schmerzen vorgeschlagen (24). Ausgehend von der Annahme, dass die akute Zosterinfektion aufgrund einer im Alter abgeschwächten Immunität gegen Varizellen ausbrechen kann, wurde die Hypothese überprüft, ob ein Immun-Boost durch eine Varizellen-Impfung für Patienten, die älter als 60 Jahre sind, die Inzidenz der akuten Zosterinfektion und damit die Inzidenz der postzosterischen Neuralgie reduzieren kann. In einem doppelblinden Ansatz wurden fast 40 000 ältere Menschen in die Studie eingeschlossen. Nach einem Beobachtungszeitraum von fünf Jahren konnte die kumulative Inzidenz der akuten Zosterfälle um etwa 50 Prozent und die der postzosterischen Neuralgie um etwa 70 Prozent gesenkt werden.
Fazit
Grundsätzlich sollte bei neuropathischen Schmerzen die zugrunde liegende Nervenläsion identifiziert werden, eine ätiologische Zuordnung erfolgen und, sofern möglich, eine kausale Therapie eingeleitet werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische medikamentöse Schmerztherapie initiiert werden, die auf eine Abschwächung oder Verhinderung der pathophysiologischen Schmerzchronifizierungs-Prozesse und somit auf eine Schmerzreduktion und Lebensqualitätsverbesserung für den Patienten abzielt.
Zurzeit werden vier systemisch verabreichte Substanzgruppen (Antidepressiva, Antikonvulsiva mit Wirkung am Ca-Kanal, Antikonvulsiva mit Wirkung am Na-Kanal, Opioide) und zwei topisch angewendete Präparate mit unterschiedlichen pharmakologischen Wirkprinzipien eingesetzt.
Bei Patienten mit einer ausgeprägten Schmerzsymptomatik ist eine Kombination verschiedener Substanzklassen sinnvoll.

Interessenkonflikt
Der Autor erhielt Studienunterstützung, Drittmittel sowie Honorare von
folgenden Firmen: Allergan, Genzyme, Grünenthal, Novartis, Pfizer, Sanofi Pasteur, Schering AG und Lilly.

Manuskriptdaten
eingereicht: 8. 6. 2006, revidierte Fassung angenommen:18. 7. 2006

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Ralf Baron
Sektion Neurologische Schmerzforschung und -therapie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Schittenhelmstraße 10
24105 Kiel
E-Mail: r.baron@neurologie.uni-kiel.de


Weitere Informationen zu cme

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert.
Eine Kasuistik sowie eine Grafik „Pathophysiologische Mechanismen der Schmerzchronifizierung“ stehen im Internet zur Verfügung: www.aerzteblatt.de/cme/0611
Die erworbenen Fortbildungspunkte können mithilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter www.aerzteblatt.de/cme muss hierfür in der Rubrik „Meine Daten“ oder bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Eingabefeld eingegeben werden. Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis.

www.leitlinien.net
Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie
www.neuropathischer-schmerz.de
Deutscher Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz
www.dgss.org
Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V.
www.deutsche-schmerzgesellschaft.org
Deutsche Schmerzgesellschaft e.V.
www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/139.php
Informationen über chronische Schmerzen des
Bundesministeriums für Bildung und Forschung

Prävalenz
Erhebungen schätzen die Punktprävalenz der neuropathischen Schmerzkomponente auf bis zu fünf Prozent in der Allgemeinbevölkerung.

Hintergrund
Neuropathische Schmerzen entstehen nach einer Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen Nervensystem.

Anamnese
Die Diagnose neuropathischer Schmerzen stützt sich auf die anamnestischen Angaben einer Nervenverletzung, den objektiven Nachweis einer Läsion im Nervensystem und die typischen
somatosensorischen Symptome.

Diagnostik
Neuropathische Schmerzen sind durch eine Kombination negativer und positiver sensorischer Symptome gekennzeichnet, die mit einfachen „bedside“-Untersuchungen analysiert werden können.

Symptome
Häufig klagen die Patienten über eine mechanische Überempfindlichkeit, die so genannte Allodynie.

Somatosensorische Symptome sind:
sensible Ausfälle, Negativsymptome wie
Hypästhesie und Hypalgesie sowie
Positivsymptome wie brennende Dauerschmerzen, einschießende Attacken und evozierte Schmerzen

Charakteristische Beschwerden:
Kribbelparästhesien, Dysästhesien und spontane sowie evozierte Schmerzen

Diagnostische Verfahren
Bei typischen polyneuropathischen Beschwerden sollte grundsätzlich auch bei unauffälligem neurographischen Befund ein „bedside“-Test
durchgeführt werden.

Allgemeine Therapieprinzipien
Arzt und Patient sollten Geduld haben, weil
die richtige Dosierung bei jedem Patienten nur durch Erprobung gefunden werden kann.
Eine langfristige Therapiekontrolle ist unverzichtbar – nur so können Wirkungen einzelner Substanzen und Toleranzentwicklungen erfasst werden.

Medikamentöse Therapie
Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen werden vier systemisch (oral oder transdermal) verabreichte Substanzgruppen mit unterschiedlichen pharmakologischen Wirkprinzipien eingesetzt, die untereinander kombiniert werden können.

Eingesetzte Medikamente
Die Basistherapie (Antidepressiva, Antikonvulsiva, Opioide) kann um topisch verabreichte Präparate wie Lidocain oder Capsaicin ergänzt werden. Nicht-Opioid-Analgetika sind bei neuropathischen Schmerzen nur wenig wirksam.

Antidepressiva
Die mittlere Dosis, die zur Schmerzreduktion notwendig ist, liegt unter der antidepressiven Dosis.

Antikonvulsiva
Antikonvulsiva haben unterschiedliche Wirkansätze und können kombiniert werden.

Prophylaxe
Eine effektive Schmerztherapie muss so früh und so intensiv wie möglich eingeleitet werden.

Fazit
Für viele Patienten ist es sinnvoll, Medikamente aus verschiedenen Substanzklassen zu kombinieren.
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Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD et al.: A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005; 352(22): 2271–84. MEDLINE
KASTEN 1 *1 Die braun hinterlegten Erkrankungen kommen am häufigsten vor und machen mehr als 80 % der Fälle aus.
KASTEN 1 *1 Die braun hinterlegten Erkrankungen kommen am häufigsten vor und machen mehr als 80 % der Fälle aus.
Kasten 1
KASTEN 1 *1 Die braun hinterlegten Erkrankungen kommen am häufigsten vor und machen mehr als 80 % der Fälle aus.
KASTEN 2
KASTEN 2
Kasten 2
KASTEN 2
TABELLE 1 *1 VAS, visuelle Analogskala zur Einschätzung der Schmerzintensität: 0 – kein Schmerz, 10 – stärkster vorstellbarer Schmerz.
TABELLE 1 *1 VAS, visuelle Analogskala zur Einschätzung der Schmerzintensität: 0 – kein Schmerz, 10 – stärkster vorstellbarer Schmerz.
Tabelle 1
TABELLE 1 *1 VAS, visuelle Analogskala zur Einschätzung der Schmerzintensität: 0 – kein Schmerz, 10 – stärkster vorstellbarer Schmerz.
Tabelle 2 CAVE: Nicht jedes der genannten Präparate ist in Deutschland zur Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. In dieser Tabelle werden die Ergebnisse von 110 wissenschaftlichen Arbeiten zusammengefasst. Die entscheidenen Metaanalysen sind Dworkin et al. (5) und Finnerup et al. (20). Deutschsprachige Veröffentlichung in Baron R, et al. (22). TCA, Tri- oder Tetrazyklisches Antidepressivum; 5-HT, Serotonin; NA, Noradrenalin; SSNRI, selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer; PZN, postzosterische Neuralgie; PNP, Polyneuropathie; PTN, posttraumatische Neuralgie; STR, Stroke; HIV – HIV-Neuropathie; CRPS, komplexes regionales Schmerzsyndrom; PHAN, Phantomschmerz; RM, Rückenmarkläsion; MIX, gemischtes Kollektiv; CANC, neuropathischer Krebsschmerz; PA, Plexusausriss; MS, Multiple Sklerose; TGN, Trigeminusneuralgie; KG, Körpergewicht; NW, Nebenwirkung. Klassifikation der Evidenzklassen und Empfehlungsstärken ⇑⇑ Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studien) beziehungsweise durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews, positive Aussage gut belegt. ⇑ Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäqute, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie), positive Aussage belegt. ⇔Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.
Tabelle 2 CAVE: Nicht jedes der genannten Präparate ist in Deutschland zur Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. In dieser Tabelle werden die Ergebnisse von 110 wissenschaftlichen Arbeiten zusammengefasst. Die entscheidenen Metaanalysen sind Dworkin et al. (5) und Finnerup et al. (20). Deutschsprachige Veröffentlichung in Baron R, et al. (22). TCA, Tri- oder Tetrazyklisches Antidepressivum; 5-HT, Serotonin; NA, Noradrenalin; SSNRI, selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer; PZN, postzosterische Neuralgie; PNP, Polyneuropathie; PTN, posttraumatische Neuralgie; STR, Stroke; HIV – HIV-Neuropathie; CRPS, komplexes regionales Schmerzsyndrom; PHAN, Phantomschmerz; RM, Rückenmarkläsion; MIX, gemischtes Kollektiv; CANC, neuropathischer Krebsschmerz; PA, Plexusausriss; MS, Multiple Sklerose; TGN, Trigeminusneuralgie; KG, Körpergewicht; NW, Nebenwirkung. Klassifikation der Evidenzklassen und Empfehlungsstärken ⇑⇑ Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studien) beziehungsweise durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews, positive Aussage gut belegt. ⇑ Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäqute, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie), positive Aussage belegt. ⇔Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.
Tabelle 2
Tabelle 2 CAVE: Nicht jedes der genannten Präparate ist in Deutschland zur Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. In dieser Tabelle werden die Ergebnisse von 110 wissenschaftlichen Arbeiten zusammengefasst. Die entscheidenen Metaanalysen sind Dworkin et al. (5) und Finnerup et al. (20). Deutschsprachige Veröffentlichung in Baron R, et al. (22). TCA, Tri- oder Tetrazyklisches Antidepressivum; 5-HT, Serotonin; NA, Noradrenalin; SSNRI, selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer; PZN, postzosterische Neuralgie; PNP, Polyneuropathie; PTN, posttraumatische Neuralgie; STR, Stroke; HIV – HIV-Neuropathie; CRPS, komplexes regionales Schmerzsyndrom; PHAN, Phantomschmerz; RM, Rückenmarkläsion; MIX, gemischtes Kollektiv; CANC, neuropathischer Krebsschmerz; PA, Plexusausriss; MS, Multiple Sklerose; TGN, Trigeminusneuralgie; KG, Körpergewicht; NW, Nebenwirkung. Klassifikation der Evidenzklassen und Empfehlungsstärken ⇑⇑ Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studien) beziehungsweise durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews, positive Aussage gut belegt. ⇑ Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäqute, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie), positive Aussage belegt. ⇔Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.
Abbildung: Postherpetische Neuralgie nach akutem Herpes Zoster im Dermatom C3 rechts mit Narbenbildung. Prinzipiell kann ein Herpes Zoster in jedem Dermatom des Körpers auftreten, am häufigsten allerdings im Bereich thorakaler Dermatome und im Trigeminusterritorium.
Abbildung: Postherpetische Neuralgie nach akutem Herpes Zoster im Dermatom C3 rechts mit Narbenbildung. Prinzipiell kann ein Herpes Zoster in jedem Dermatom des Körpers auftreten, am häufigsten allerdings im Bereich thorakaler Dermatome und im Trigeminusterritorium.
Abbildung
Abbildung: Postherpetische Neuralgie nach akutem Herpes Zoster im Dermatom C3 rechts mit Narbenbildung. Prinzipiell kann ein Herpes Zoster in jedem Dermatom des Körpers auftreten, am häufigsten allerdings im Bereich thorakaler Dermatome und im Trigeminusterritorium.
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24. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD et al.: A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005; 352(22): 2271–84. MEDLINE

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