ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2006Umsetzung von Leitlinien bei seltenen Erkrankungen am Beispiel des Merkelzellkarzinoms
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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Über die Umsetzung bei Leitlinien bei seltenen Erkrankungen ist wenig bekannt, weil die Leitlinien oft auf einem niedrigen Evidenzlevel basieren. Das Merkelzellkarzinom, ein aggressives Malignom der Haut, ist eine solche seltene Erkrankung. Methoden: Ein Fragebogen zur Behandlung des Merkelzellkarzinoms in den Jahren 1998 bis 2004 – dem Zeitraum seit Publikation der ersten Version der Leitlinien – wurde an 47 Kliniken versandt. Neben epidemiologischen und tumorbezogenenen Daten wurden Informationen zu Staginguntersuchungen, Therapie und Verlauf erhoben. Ergebnis: Rückmeldungen zu 150 Patienten. Die Auswertung zeigte, dass die Umsetzung der Leitlinien nur zum Teil erfolgt. Vor allem bei der adjuvanten Strahlentherapie bestanden deutliche Diskrepanzen; dieser Umstand ist wesentlich, da eine leitliniengerechte Versorgung mit weniger Rezidiven einhergeht. Diskussion: Am Beispiel des Merkelzellkarzinoms zeigt sich, dass die Veröffentlichung von Leitlinien allein bei seltenen Erkrankungen ärztliches Handeln nicht ausreichend beeinflusst.
Dtsch Arztebl 2006; 103(42): A 2791–6.
Schlüsselwörter: Merkelzellkarzinom, neuroendokrines Karzinom der Haut, Sentinel-Lymphknotenbiopsie

Summary
Guideline implementation in Merkel cell carcinoma: an example of a rare disease
Introduction: Little is known about the implementation of guidelines in rare diseases which, because of low incidence, are often based on a low level of evidence. Merkel cell carcinoma is an agressive skin malignancy which provides an example. Methods: A questionnaire survey relating to treatment of Merkel call carcinoma between 1998 and 2004, the time since publication of the first version of the guidelines was sent to 47 hospitals. Data were solicited on epidemiology, tumour grade and stage, treatment and clinical course. Results: Replies were received for 150 patients. The analysis suggests that guideline adherence is patchy. There were particularly strong variations in practice relating to adjuvant radiotherapy.This is important because guideline conformity in this area is associated with fewer recurrences. Discussion: The example of Merkel Cell carcinoma illustrates that the mere publication of guidelines is insufficient to ensure that best evidence is put into practice. Dtsch Arztebl 2006; 103(42): A 2791–6.
Key words: Merkel cell carcinoma, neuroendocrine carcinoma of the skin, sentinel lymph node biopsy

Das Merkelzellkarzinom ist ein aggressives Malignom der Haut mit neuroendokriner Differenzierung. Mit einer Inzidenz von 0,1 bis 0,3 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner und Jahr gehören Merkelzellkarzinome zu den seltenen Tumoren der Haut (1, 2). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 65 und 70 Jahren (1). Merkelzellkarzinome imponieren in der Regel als rötliche oder livide, solide, indolente, kutane bis subkutane Tumoren (Abbildung a). Neben den häufigen halbkugeligen oder knotigen Formen kommen aber auch plaqueartige Varianten vor. Histologisch zeigt sich typischerweise ein dermal gelegenes, wenig differenziertes, kleinzelliges Karzinom, das sich bis in das subkutane Fettgewebe ausdehnen kann (3). Oft sind die Tumorzellen in Strängen und soliden Zellkomplexen angeordnet, die trabekuläre Formationen bilden (Abbildung b).
Der klinische Verlauf ist gekennzeichnet durch eine hohe Rate an Lokalrezidiven und einer sequenziellen Metastasierung, wobei bei Lokalrezidiven in der Regel eine Unterscheidung zwischen Persistenz und Satellitenmetastasen nicht möglich ist. Bei Erstdiagnose weisen bereits bis zu einem Drittel der Betroffenen eine lokoregionäre Lymphknotenbeteiligung auf; im Verlauf der Erkrankung erhöht sich dieser Anteil auf über 60 Prozent (4). In über 30 Prozent der Fälle tritt eine systemische Disseminierung auf, die in der Regel innerhalb weniger Monate zum Tode führt (4). Eindeutige Angaben zur erkrankungsbedingten Fünf-Jahres-Überlebensrate fehlen aufgrund der geringen Inzidenz und der hohen Komorbidität der Erkrankten. Die verbreiteste Einteilung der klinischen Ausbreitung unterscheidet drei Erkrankungsstufen. Im Stadium I befinden sich Patienten, bei denen allein ein Primärtumor nachweisbar ist; Stadium II ist durch lokoregionäre, Stadium III durch Fernmetastasen definiert.
Aufgrund der geringen Inzidenz von Merkelzellkarzinomen gibt es hierzu bis heute keine kontrollierten, prospektiven Studien. Höherwertig evidenzgesicherte Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie fehlen daher. Entsprechend stützt sich der von 1998 bis 2004 bestehende Konsensus zur Diagnostik und Therapie in Deutschland (5) – ebenso wie auch die kürzlich aktualisierte Fassung der entsprechenden Leitlinien (6) – auf Einzelfallberichte, retrospektive Studien mit zumeist geringen Fallzahlen sowie auf klinische Erfahrungen.
Zur primären Ausbreitungsdiagnostik wurden gemäß der Leitlinien von 1998 neben einer Sonographie der drainierenden Lymphknoten und des Abdomens eine Röntgenuntersuchung des Thorax empfohlen. Bei klinischem Verdacht auf eine Fernmetastasierung sollte eine verfeinerte, organspezifische Abklärung mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen. Eine Ausbreitungsdiagnostik per Sentinel-Lymphknotenbiopsie fand in der Leitlinie von 1998 noch keine Erwähnung (5).
Als Therapie der Wahl für Primärtumoren gilt die chirurgische Exzision mit einem Sicherheitsabstand von 3 cm. Im Falle von Lokalrezidiven oder Lymphknotenmetastasen ist eine kurative chirurgische Intervention anzustreben. Daneben wird aufgrund der hohen Strahlensensibilität, eine adjuvante, postoperative Radiatio der Exzisionsstelle mit 3 cm Sicherheitsabstand sowie der regionären Lymphknotenstation mit Gesamtdosen von bis zu 50 Gray empfohlen (5).
Aufgrund mangelnder therapeutischer Optionen im Stadium III hat die engmaschige Nachsorge aktuell vordringliche Bedeutung, um eine kurative chirurgische Intervention im Falle eines Rezidivs zu ermöglichen. In den Leitlinien von 1998 wurde eine sechs-wöchentliche klinische Nachsorge einschließlich lokoregionärer Sonographie innerhalb des ersten Jahres, danach Kontrolluntersuchungen in vierteljährlichen und später halbjährlichen Abständen vorgeschlagen (5). Abdomensonographie und Röntgen-Thorax-Untersuchungen sollten in jährlichen Abständen erfolgen, der Nachsorgezeitraum mindestens fünf Jahre umfassen (5).
Inwieweit die 1998 veröffentlichte Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Merkelzellkarzinoms (5) Eingang in die klinische Praxis der Ärzte gefunden hat, war bislang unbekannt. Obwohl in aller Regel von Expertenkommissionen erarbeitet, stellt sich immer deutlicher heraus, dass die Beeinflussung von ärztlichem Routinehandeln durch die Publikation von Leitlinien ein äußerst anspruchsvolles Vorhaben ist (7, 8). Neben der rein „passiven“ Veröffentlichung von Leitlinien scheint vor allem die Integration der Inhalte in Aus-, Weiter- und Fortbildung die Umsetzung zu fördern (79).
Patienten und Methoden
Zwischen Juni 2004 und Januar 2005 wurde ein in Würzburg entwickelter und von der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) unterstützter Fragebogen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Merkelzellkarzinoms seit Publikation der Leitlinie im Jahre 1998 an 47 Kliniken im deutschsprachigen Raum versandt. Neben Daten wie Alter und Geschlecht des Patienten, Tumorgröße und Histologie wurden Informationen zu Staginguntersuchungen, Therapie und Verlauf der Erkrankung erhoben. Rückmeldungen erfolgten von 15 der angeschriebenen Kliniken (32 Prozent), wobei die Zahl der gemeldeten Patienten zwischen zwei und 31 schwankte; ebenso muss von einen unterschiedlichen Erfassungsgrad ausgegangen werden, da nur ein Teil der Kliniken systematische Register unterhält. Die Auswertung der gesammelten und elektronisch erfassten Bögen erfolgte mit Hilfe von Microsoft Access (Microsoft Corp., Redmont, WA, USA) und Statview (Statview für Windows, SAS Institute inc., Cary, NC, USA).
Ergebnisse
Bis Mitte März 2005 waren Informationen zu insgesamt 150 Patienten eingegangen (Tabelle). Das Alter bei Erstdiagnose betrug im Mittel 74 Jahre. Die Geschlechterverteilung lag bei 1,6 : 1 mit einer höheren Prävalenz bei Frauen. Der horizontale Tumordurchmesser lag bei der Primärdiagnose im Durchschnitt bei 1,97 cm, die Tumordicke bei 1,81 cm. Es zeigte sich dabei ein Unterschied der mittleren Tumordurchmesser von 1,74 ± 0,20 cm bei Frauen versus 2,30 ± 0,38 cm bei Männern. Dieser Unterschied war allerdings nicht signifikant (p = 0,16, „unpaired t-test“). Für 68 Patienten lagen eindeutige Angaben zum histologischen Typ vor: in 44 Prozent der Fälle lagen Karzinome vom trabekulären, in 32 Prozent Karzinome vom intermediären und bei 24 Prozent der Patienten Tumoren vom kleinzelligen Typ vor. Die Gesamtrezidivrate war bei den unterschiedlichen histologischen Typen mit 25 bis 31,8 Prozent weitgehend gleich. Von 75 immunhistologischen Untersuchungen zu Zytokeratin 20 waren 72 positiv und nur drei negativ.
Primärstaging
Im Rahmen des Primärstagings (Grafik 1a) wurde bei insgesamt 56/150 Patienten ein leitlinienkonformes Grundstaging mit Röntgen-Thorax-Untersuchung, Abdomen- und Lymphknotensonographie durchgeführt. 18/150 weitere Patienten erhielten ebenfalls ein vollständiges Staging, allerdings wurde bei ihnen bereits initial CT oder MRT des Abdomens und/oder Thorax durchgeführt. Bei 32/56 Patienten mit vollständigem Grundstaging wurde aufgrund unklarer Befunde in mindestens einer Region eine zusätzliche Untersuchung mittels CT oder MRT durchgeführt, also das Staging intensiviert. Eine Untersuchung des Schädels erfolgte initial bei 33/150 Patienten. Abgesehen von der organspezifischen Diagnostik des Schädels, bei der häufig ein MRT eingesetzt wurde, überwiegt bei den Schnittbildverfahren der Thorax- und Abdomenregion deutlich die Computertomographie. Zusätzlich wurden in 20,7 Prozent der Patienten eine Somatostatinrezeptor-Szintigraphie und in 24,7 Prozent eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie durchgeführt. Bei 46/150 Patienten wurde nur ein eingeschränktes und damit unzureichendes Primärstaging durchgeführt. Für 30 Patienten lagen keine Informationen zu Art und Ausmaß der durchgeführten Untersuchungen vor. Für 143 Patienten wurde das Stadium bei Erstdiagnose des Merkelzellkarzinoms angegeben: bei 118 Patienten lag ein Stadium I, bei 23 Patienten das Stadium II und bei zwei Patienten das Stadium III vor (Grafik 1b). Für einen Teil der Patienten konnte der histologische Typ des Merkelzellkarzinoms (n = 68) mit dem Stadium bei Erstdiagnose korreliert werden: Primär bereits im Stadium II befanden sich dabei zwei von 30 Patienten (6,7 Prozent) mit trabekulären Tumoren, sieben von 22 (31,8 Prozent) Patienten mit intermediären und drei von 16 Patienten (18,8 Prozent) mit kleinzelligen Merkelzellkarzinomen.
Primärbehandlung
Bezüglich der Primärbehandlung des Merkelzellkarzinoms ergab die Umfrage, dass diese in der Regel unter dem in den Leitlinien angegebenen Umfang lag. Die Exzision des Primärtumors erfolgte im Durchschnitt mit 1,86 cm Sicherheitsabstand (Median 2 cm). Dabei gab es je nach Lokalisation deutliche Unterschiede mit einem mittleren Sicherheitsabstand von 1,40 cm (Median: 1 cm) am Kopf, 1,87 cm (Median: 2 cm) am Stamm und 2,01 cm (Median: 2 cm) an den Extremitäten.
Nur 60 der 150 Patienten (40 Prozent) erhielten im Rahmen der Primärbehandlung eine Radiatio. Der Anteil der Patienten im Stadium I (n = 118), die eine Radiatio erhielten, war mit nur 41 Patienten, das heißt mit nur 34,7 Prozent in dieser Patienten-Untergruppe, noch geringer. Bei 34 Patienten davon handelte es sich zumindest um eine lokale Radiatio, bei 17 Patienten um eine Bestrahlung des Lymphabflussgebietes und bei 14 Personen um eine Radiatio der regionären Lymphknoten. In 19/23 Fällen wurde die Bestrahlung bei Patienten vorgenommen, die sich primär im Stadium II befanden.
Sentinel-Lymphknotenbiopsie
Bei insgesamt 37 Patienten erfolgte eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie. Ein eindeutiges histologisches Ergebnis lag in 33 Fällen vor; in 24,2 Prozent der Fälle waren die Lymphknoten tumorpositiv. Bei sieben der acht Patienten mit positivem Sentinel-Lymphknoten wurde eine Lymphknotendissektion angeschlossen, bei zwei Patienten kam es dennoch im Verlauf zu einem Rezidiv der regionären Lymphknotenmetastasen (261 beziehungsweise 98 Tage nach der Primärdiagnose). Von den sechs Patienten, die einen tumorpositiven Sentinel-Lymphknoten aufwiesen, aber in der Folge kein lokoregionäres Rezidiv entwickelten, erhielten vier Patienten eine Radiatio der Lymphknotenstation. Von den Patienten mit negativem Sentinel-Lymphknoten-Ergebnis traten im Verlauf bei drei Patienten (9,1 Prozent) regionäre Lymphknotenmetastasen auf (240, 240 beziehungsweise 199 Tage nach Primärdiagnose). Bei einem dieser drei Patienten war eine adjuvante Radiatio (lokal, Lymphabflussgebiet und regionäre Lymphknoten) durchgeführt worden. Insgesamt erhielten in der Patientengruppe mit tumornegativem Sentinel-Lymphknoten neun Patienten eine adjuvante Radiatio. Zu einer Entwicklung von Fernmetastasen kam es im Verlauf bei zwei Patienten mit Sentinel-Lymphknotenbiopsie; bei beiden waren im Schildwächterlymphknoten ursprünglich keine Metastasen gefunden worden. Zu einem Lokalrezidiv kam es bei zwei Patienten mit positivem und vier Patienten mit tumornegativem Sentinel-Lymphknoten.
Rezidivhäufigkeit
Unsere Erhebung bestätigt die hohe Rezidivrate von Merkelzellkarzinomen. Von 150 Patienten entwickelten insgesamt 56 (37,3 Prozent) innerhalb des Erhebungszeitraums ein Rezidiv. Neben 29 Patienten (19,3 Prozent) mit lokalem Rezidiv wurden 33 Patienten (22,0 Prozent) mit lokoregionären Filiae und 22 (14,7 Prozent) mit Fernmetastasen erfasst. Von den Patienten mit Fernabsiedelungen hatten 22,7 Prozent zusätzlich ein Lokalrezidiv, 45,5 Prozent Lymphknotenmetastasen und 18,2 Prozent sowohl Lokalrezidiv als auch Lymphknotenmetastasen. Das Auftreten von Rezidiven zeigte eine signifikante Abhängigkeit von dem gewählten Sicherheitsabstand bei Primärexzision (Grafik 2a). Für 90 Patienten war der Sicherheitsabstand dokumentiert.
Bei 28 Patienten betrug dieser zwischen 0 und 1 cm, bei 28 weiteren zwischen 1 und 2 cm und bei 34 Patienten zwischen 2 und 3 cm. Während in der ersten Gruppe 39,3 Prozent ein Rezidiv entwickelten (drei Lokalrezidive, neun lokoregionäre Metastasen, vier Fernmetastasen), waren dies bei den Patienten mit 1 bis 2 cm Sicherheitsabstand 17,9 Prozent (zwei Lokalrezidive, zwei lokoregionäre Metastasen, zwei Fernmetastasen) und in dem Patientenkollekiv mit einem Sicherheitsabstand zwischen 2 und 3 cm nur 8,8 Prozent (zwei Lokalrezidive, eine lokoregionäre Metastase, eine Fernmetastase).
Eine adjuvante Radiatio wird verabreicht, um die Rezidivrate zu verringern; tatsächlich entwickelten in unserer Erhebung signifikant weniger Patienten nach Radiatio ein Lokalrezidiv (p = 0,012, x²-test, Grafik 2b). Die Bestrahlung des Lymphabflussgebietes und/oder der regionären Lymphknoten zeigte in dem erhobenen Patientenkollektiv keine signifikante Verbesserung der lokoregionären Rezidivrate (p = 0,388, x ²-test, Grafik 2c). Dieser Umstand mag zum Teil darauf basieren, dass bei der Berechnung der Daten zur lokoregionären Bestrahlung alle Patienten, die zusätzlich zur Bestrahlung eine elektive Lymphknotendissektion, eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie oder eine Chemo- oder Immuntherapie erhalten hatten, ausgeschlossen werden mussten. Für eine multivariate Analyse war das betroffene Patientenkollektiv zu klein.
Nachsorgeintervalle
In der Erhebung der Nachsorgeintervalle nach Primärtherapie (Grafik 3) lagen Informationen zu 93 Patienten vor. Insgesamt kamen dabei elf Patienten (11,8 Prozent) alle sechs bis acht Wochen zur Nachsorge, 42 vierteljährlich (45,2 Prozent), 30 halbjährlich (32,3 Prozent) und zehn Patienten jährlich (10,8 Prozent). Insgesamt betrug die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit der Patienten bis zur Erhebung 887 ± 98 Tage. Todesfälle wurden für 17 Patienten (11,3 Prozent) gemeldet.
Diskussion
Während die Lokalisationsverteilung der Merkelzellkarzinome in der aktuellen Erhebung in einem Bereich lag, der auch von anderen größeren retrospektiven Fallsammlungen angegeben wird (10), zeigte sich ein Unterschied in der Geschlechterverteilung. Allerdings gibt es auch mehrere Berichte, die eine höhere Inzidenz bei Frauen zeigen (11, 12). Die histologische Untersuchung der Karzinome zeigte eine überraschend hohe Rate an trabekulären Tumoren (44 Prozent), wobei allerdings in der aktuellen Erhebung nicht die Möglichkeit bestand, Mischvarianten anzugeben. Ebenso deckt sich die vorliegende hohe Mitoserate mit den Ergebnissen anderer Autoren (1, 10). Das Stadium bei Diagnosestellung (82,5 Prozent Stadium I, 16,1 Prozent Stadium II und 1,4 Prozent im Stadium III) entspricht den von Goessling und Mitarbeitern aus vier Studien zusammengefassten Ergebnissen (1). Somit erscheint unsere Erhebung in Einklang mit den bisher bekannten Daten zu Epidemiologie, Histologie und Stadienverteilung bei Erstdiagnose zu stehen. Diese Konkordanz spricht für eine Validität der im Weiteren diskutierten Daten zu den diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen.
Die deutsche Leitlinie zu Diagnostik und Therapie des Merkelzellkarzinoms von 1998 (5) empfiehlt eine Exzision des Primarius mit 3 cm Sicherheitsabstand. Unserer Erhebung zufolge entspricht dies nicht der Praxis. Die Aufschlüsselung nach Lokalisationen ergab, dass in Bereichen, in denen größere Sicherheitsabstände ohne funktionelle Einbußen möglich sind, im Mittel auch größere Abstände für die Primärexzision gewählt werden; diese liegen aber immer noch deutlich unter den Empfehlungen. Ebenso wurde eine adjuvante Radiatio bei nur 34,7 Prozent der Patienten durchgeführt. Da die vorliegende Erhebung erneut zeigt, dass adäquate Sicherheitsabstände und eine adjuvante Radiatio zu niedrigeren Rezidivraten führen, wäre hier ein leitliniengemäßes Vorgehen wünschenswert.
Bei den Untersuchungen zum Primärstaging überwiegen leitlinienkonform die Sonographie der drainierenden Lymphknoten und des Abdomens sowie Röntgen-Thorax-Untersuchungen. In einer nicht unerheblichen Anzahl von Fällen erfolgten jedoch zusätzliche Schnittbildverfahren. Ob dies jeweils bereits unter dem Verdacht auf eine Fernmetastasierung geschah, wurde in dieser Erhebung nicht erfragt. Allerdings ist hier anzumerken, dass in der gesichteten aktuellen Literatur keine systematischen Untersuchungen zu der Frage, welche bildgebenden Verfahren im Rahmen der primären Ausbreitungsdiagnostik sinnvoll sind, existieren. Unsere Daten zeigen in Deutschland eine deutliche Tendenz zur Anwendung von Schnittbildverfahren, also zu verfeinerter, organspezifischer aber auch kostenintensiverer Diagnostik. Diese erweiterte Diagnostik bewirkte allerdings nur in einer unwesentlichen Zahl der Fälle eine Änderung der Eingruppierung („Upstaging“) des bestehenden Krankheitsstadiums.
Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie wird als eine möglicherweise nutzbringende, diagnostisch-prognostische oder gar therapeutische Methode diskutiert (4, 13). Die hier vorliegende Datenerhebung belegt, dass die Sentinel-Lymphknotenbiopsie in vielen Kliniken bereits Anwendung findet. So wurden bei 37/150 Patienten eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie durchgeführt; wobei sich zusätzlich eine steigende Tendenz abzeichnet. 24,2 Prozent tumorpositive Sentinel-Lymphknoten verdeutlicht den Wert der Methode. Ob die Biopsie allerdings eine prognostische Aussagekraft hat, vermag die Datenerhebung nicht zu klären. Zwar zeigten sich im Verlauf mit 25 Prozent versus 9,1 Prozent eine höhere Rate an Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit tumorpositivem Sentinel-Lymphknoten, doch ist die Fallzahl für eine valide statistische Beurteilung zu gering.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die aktuell gültigen Leitlinien zur Therapie und Diagnostik des Merkelzellkarzinoms nicht vollständig im klinischen Alltag wiederfinden. Vor allem bei der adjuvanten Strahlentherapie und der Nachsorge bestehen deutliche Diskrepanzen. Die hohe Anzahl der Sentinel-Lymphknotenuntersuchungen, aber auch die Daten zur Auswirkung der adjuvanten Radiatio auf die Rezidivneigung, machen jedoch Hoffnung, dass die Versorgung von Merkelzellkarzinompatienten zunehmend effektiver gestaltet werden kann. Kontrollierte, prospektive Studien zu Diagnostik und Therapie sind aber weiterhin dringend nötig, um qualitativ bessere Erkenntnisse gewinnen zu können.

Danksagung
Der Dank der Autoren gilt allen Ärzten der Hautkliniken, die diese Erhebung möglich gemacht haben und die nicht als Koautoren berücksichtigt werden konnten, insbesondere den Kollegen aus Berlin, Frankfurt, Freiburg, Hamburg, Homburg, Kiel, Mannheim, Münster, Neukölln, Nürnberg, Tübingen, Würzburg sowie den Schweizer Kollegen aus Zürich. Ein weiterer Dank gilt Frau Brigitte Bauer für die große Unterstützung bei der Datensammlung und deren Auswertung. Ebenso möchten die Autoren ihren Dank an Familie Gaissmaier, Stegaurach richten, deren großzügige Spende in Erinnerung an Herrn Walter Gaissmaier diese Erhebung mit ermöglicht hat.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
Manuskript eingereicht: 28.12. 2005, revidierte Fassung angenommen: 2. 8. 2006


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker
Universitätshautklinik Würzburg
Josef-Schneider-Straße 2
97080 Würzburg
E-Mail: becker-jc@mail.uni-wuerzburg.de
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