ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2006Was tun bei Heparinallergie?
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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Das Auftreten einer allergischen Reaktion gegen subkutan appliziertes Heparin wirft die klinisch wichtige Frage auf, ob der Patient intravenöses Heparin verträgt. Hierzu gibt es bisher nur wenige Daten. Methoden: Studie mit 38 Patienten mit Spättypallergie gegen subkutane Heparine. Alle Patienten erhielten eine standardisierte stufenweise Allergiediagnostik mit Hauttests, subkutanen und intravenösen Provokationstests. Ergebnisse: Die Diagnose Spättypallergie gegen subkutane Heparine konnte bei 27 Patienten nach positiven Hauttests gestellt werden. Bei 11 Patienten wurde die Spättypallergie nach positiven subkutanen Provokationstests diagnostiziert. Den intravenösen Provokationstest mit Heparin tolerierten alle 38 Patienten. Diskussion: Eine intravenöse Heparintherapie wird trotz einer Spättypallergie gegen subkutane Heparininjektionen in der Regel symptomlos toleriert. Das Risiko einer generalisierten Reaktion nach intravenöser Gabe scheint minimal zu sein. In dringenden Fällen ist der Wechsel von subkutaner zu intravenöser Heparingabe auch ohne vorherige Allergiediagnostik möglich und sinnvoll. Die Frage, warum diese Patienten nur gegen subkutan injizierte Heparine Allergiesymptome entwickeln, die intravenöse Gabe aber tolerieren, kann nur hypothetisch beantwortet werden.
Dtsch Arztebl 2006; 103(43): A 2877–81.
Schlüsselwörter: Heparin, heparininduzierte Hautnekrose, Heparinoid, Provokationstest, Spättypallergie
Summary
Managing allergy to heparins
Introduction: The occurrence of an allergic reaction to subcutaneous heparin raises the clinically important question as to whether intravenous heparin would be tolerated, but few data are available to date. Itchy erythematous or eczematous plaques at the injection site are side effects of heparin administration, and denote a delayed-type hypersensitivity reaction. Methods: Case series of 38 patients wit heparin allergy. All patients received standardized stepwise allergy testing including skin tests and provocation tests. Results: The diagnosis of delayed-type hypersensitivity to heparin was made in 27 patients on the basis of skin tests alone and in a further 11 after subcutaneous provocation tests. All 38 patients tolerated an intravenous provocation test.
Discussion: Intravenous heparin therapy is in general well tolerated even where there is a delayed hypersensitivity type allergy against heparin injection. The risk of generalized reaction following intravenous treatment appears to be minimal. In an emergency situation, a switch from subcutaneous to intravenous heparin is is both acceptable and advisable even prior to formal immunological investigation and diagnosis. The reason why patients allergic to subcutaneous heparin tolerate intravenous administration is uncertain.
Dtsch Arztebl 2006; 103(43): A 2877–81.
Key words: heparin, heparin induced skin necrosis, heparinoid, provocation test, delayed hypersensitivity reaction


S ubkutan oder intravenös injizierte Heparine ermöglichen eine einfach steuer- und kontrollierbare Antikoagulation für stationäre und ambulante
Patienten. Heparine sind sulfatierte, anionische Polysaccharide, die in ihrer chemischen Struktur und
Zusammensetzung variabel sind. Nach der mittleren Molekülmasse unterscheidet man zwischen unfraktionierten, hochmolekularen Heparinen (Molekulargewicht 10–20 kDa) und fraktionierten, niedermolekularen Heparinen (Molekulargewicht 4–6 kDa).
Bei einer Spättypallergie gegen subkutan injizierte Heparine kommt es nach einer Latenzzeit von ein bis zwei Wochen zu juckenden oder brennenden, erythematös-infiltrierten, manchmal ekzematösen Plaques an den Einstichstellen (1, 2) (Abbildung a). Eher selten wird ein generalisiertes Ekzem oder Exanthem mit aber deutlich erkennbarem Punktum maximum an den Injektionsstellen beobachtet (3, 4). Diese Erythem- und Ekzemplaques sind Symptom einer T-Lymphozyten-vermittelten allergischen Reaktion vom Spättyp, wobei die antigenen Determinanten im Heparinmolekül bisher nicht genau bekannt sind. Der Nachweis dieser Spättypallergie gelingt durch allergologische Hauttests (Intrakutan- und Epikutantest) oder, falls die Hauttests möglicherweise falsch-negativ sind, durch einen subkutanen Provokationstest.
Die wichtigste Differenzialdiagnose zur Spättypallergie gegen subkutan injizierte Heparine ist die seltenere heparininduzierte Hautnekrose, eine klinische Manifestation der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) (5). Nach einer Latenzzeit von ein bis zwei Wochen treten an den Einstichstellen, selten auch disseminiert, initial Erytheme, dann scharf abgegrenzte, schmerzhafte Nekrosen auf (Abbildung b). Durch IgG-Antikörper gegen den Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4 kommt es zu einer Aktivierung der Thrombozyten mit dem Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (6). Bei einer heparininduzierten Hautnekrose ist sowohl die weitere Applikation von unfraktionierten oder niedermolekularen Heparinen als auch eine Allergiediagnostik mit Heparinen kontraindiziert. Als therapeutische Alternativen können zum Beispiel Lepirudin, Danaparoid oder Argatroban eingesetzt werden. Weitere Differenzialdiagnosen zu Erythem- oder Ekzemplaques an Injektionsstellen sind im Einzelfall Hämatome, eine Infektion oder ein allergisches Kontaktekzem gegen Hautdesinfektionsmittel.
Die Spättypallergie gegen subkutan injizierte Heparine impliziert bei Arzt und Patient die Diagnose Heparinallergie und zumindest ein Teil der Patienten bekommt einen Allergiepass. Diese Patienten werden nicht mehr mit Heparinen behandelt; wegen des theoretischen Risikos einer hämatogenen generalisierten Reaktion wird insbesondere auch auf eine intravenöse Heparingabe verzichtet. Die vorliegende Arbeit beschreibt einerseits die Diagnostik der Spättypallergie gegen subkutane Heparine, andererseits das wichtigste Ergebnis – nämlich dass diese Patienten intravenöses Heparin trotzdem vertragen (710).
Methode
Von 1998 bis 2005 erhielten an der Klinik der Autoren Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Spättypallergie gegen subkutane Heparine bestand, eine standardisierte stufenweise Allergiediagnostik mit Hauttests (Intrakutan- und Epikutantest) und subkutanen Provokationstests (Grafik 1). Bei allen Patienten mit einer gesicherten Spättypallergie gegen Heparine wurde nach Aufklärung und schriftlichem Einverständnis ein intravenöser Provokationstest mit Heparin durchgeführt.

Hauttest
Die Intrakutantests am volaren Unterarm (0,02 bis 0,05 mL/Injektion) wurden mit 1 : 10 in NaCL 0,9 Prozent verdünnten Heparinpräparaten durchgeführt. Für die mit Hornschichtabriss (Stripping) modifizierten Epikutantests am Rücken wurden unverdünnte Heparinpräparate verwendet. Die Testareale wurden nach zwei, drei und vier Tagen gemäß internationalen Empfehlungen abgelesen (11). Die einzelnen Testsubstanzen waren ein unfraktioniertes Heparin, die niedermolekularen Heparine Nadroparin, Dalteparin und Enoxaparin, die Heparinoide Danaparoid und Pentosanpolysulfat und seit 2002 Fondaparinux.

Provokationstest
Die subkutanen Provokationstests erfolgten durch Injektion am Unterbauch mit Hauttest-negativen Heparinpräparaten in therapeutischer Dosierung. Für die intravenösen Provokationstests erhielten die Patienten ein unfraktioniertes Heparinpräparat. Am ersten Tag wurde Heparin-Natrium in einer Dosis von 2 500 internationalen Einheiten (I.E.) als Bolus injiziert. Am zweiten Tag wurden 5 000 I.E. als Bolus gefolgt von 7 500 I.E. über sechs Stunden infundiert. Die Beobachtungszeit war drei Tage, und alle Patienten wurden instruiert, sich auch bei späterem Auftreten von Symptomen wieder in unserer Klinik vorzustellen.
Ergebnisse
Anamnese
Die 36 Frauen und zwei Männer waren im Alter zwischen 36 und 94 Jahren (Mittelwert 63 Jahre). Die Behandlung von 24 Patienten erfolgte mit niedermolekularen Heparinen, bei elf Patienten mit unfraktionierten Heparinen. Bei drei Patienten konnte die Art des Heparins nicht mehr ermittelt werden, jedoch hatten alle drei Patienten subkutane Injektionen zur Thromboseprophylaxe erhalten. Die Erythem- oder Ekzemplaques waren innerhalb einer Woche (n = 31) beziehungsweise zwei Wochen (n = 6) nach Beginn der subkutanen Injektionen aufgetreten. Bei einem Patienten war dieses Zeitintervall nicht bekannt. Der Body-Mass-Index (BMI) war nur bei einem Patienten normal (18,524,9), 13 waren übergewichtig (2529,9) und 24 waren adipös (größer gleich 30,0).

Allergiediagnostik
Die Ergebnisse der Allergiediagnostik sind in Grafik 1 und Grafik 2 zusammengefasst. Die Diagnostik konzentrierte sich dabei auf die Verträglichkeit der intravenösen Heparingabe nicht bei allen Patienten wurden alle theoretisch möglichen Haut- und Provokationstests durchgeführt. Die Stufendiagnostik sollte zunächst nur die Diagnose Spättypallergie gegen Heparine sichern und endete daher entweder an Stufe 2 oder erst bei Stufe 3; bevor danach die 4. Stufe, die Provokation, folgte (Grafik 1). Die Diagnose Spättypallergie gegen subkutane Heparine konnte bei 27 Patienten bereits nach positiven Hauttests gestellt werden. Bei den übrigen elf Patienten wurde die Spättypallergie erst nach positiven subkutanen Provokationstests diagnostiziert. Den dann folgenden intravenösen Provokationstest mit Heparin tolerierten alle 38 Patienten ohne Nebenwirkungen. Bei 37 Patienten war das Intervall zwischen Hauttest und intravenöser Provokation mehr als sechs Wochen, bei einer Patientin nur vier Wochen. Hier beobachteten die Autoren am zweiten Tag der intravenösen Provokation Aufflammreaktionen („flare up reactions“) an den ehemaligen Hauttestarealen.
Diskussion
Die Autoren konnten zeigen, dass Patienten mit einer Spättypallergie gegen subkutan injiziertes Heparin die intravenöse Heparingabe vertragen, dies bestätigt auch die Literatur (710). Diese Patienten sollten daher nicht nur die Information bekommen, dass sie eine Heparinallergie haben oder einen Allergiepass erhalten, in dem nur „Heparinallergie“ dokumentiert ist. Ein Provokationstest zeigt, dass intravenös appliziertes Heparin toleriert wird. Ein entsprechender Negativeintrag in den Allergiepass ermöglicht dann auch zukünftig eine einfache intravenöse Antikoagulation. In dringenden Fällen (zum Beispiel bei operativen Eingriffen mit extrakorporalem Kreislauf) ist bei bekannter Heparinallergie mit Erythem- oder Ekzemplaques eine Antikoagulation mit intravenösem Heparin auch ohne vorherige Allergiediagnostik gerechtfertigt.
Weibliches Geschlecht und Adipositas sind Risikofaktoren für die Entwicklung einer Spättypallergie gegen subkutane Heparine; ein Einfluss von hormonellen und metabolischen Faktoren ist denkbar (12, 13). Die Frage, warum diese Patienten nur gegen subkutan injizierte Heparine Allergiesymptome entwickeln, die intravenöse Gabe aber tolerieren, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Entscheidend sind wahrscheinlich einerseits die unspezifische Bindung der Heparine an Proteine oder andere Makromoleküle nach subkutaner Injektion, andererseits Unterschiede in der Präsentation beziehungsweise Prozessierung von Heparin-Antigenen je nach Applikationsmodus (intravenös oder subkutan). Der Unterschied zwischen Sensibilisierung des Immunsystems/Immunisierung gegen Heparine (nachweisbar durch Hauttest, T-Lymphozyten, Antikörper) und einer Allergie, das heißt einer Krankheit mit Symptomen, wird bei dieser Heparinallergie und intravenöser Heparingabe besonders deutlich (Grafik 3).
Immunreaktionen sind keine „Alles-oder-Nichts-Reaktionen“. Auch eine Immunreaktion gegen Heparine ist nicht immer gleich ausgeprägt, sondern imponiert als ein Spektrum mit erheblichen quantitativen Unterschieden. So haben Patienten mit geringgradiger Immunisierung gegen Heparine nur diskrete Erythemplaques an den Einstichstellen, die Hauttests sind häufig negativ und die Diagnose lässt sich nur nach einer positiven subkutanen Provokation stellen. Eine hochgradige Immunisierung gegen Heparine zeigt sich klinisch als ausgeprägte Lokalreaktion mit infiltrierten Ekzemplaques auf denen dichtstehende Papulovesikel zu größeren Blasen konfluieren können. Die positiven Reaktionen in den Hauttests gegen alle Heparine sind dann in der Regel mindestens zweifach-, häufig dreifach-positiv. Diese Patienten können während der intravenösen Provokation an ehemaligen Ekzemplaques oder positiven Hauttestarealen so genannte Aufflammreaktionen („flare up reactions“) zeigen, insbesondere wenn zwischen Abheilung und Provokation weniger als vier Wochen liegen. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass nach intravenöser Heparingabe in ehemals positiven Hauttestarealen verbliebene spezifische T-Lymphozyten aktiviert werden, ähnlich wie das auch für das fixe Arzneiexanthem diskutiert wird. Ein Einzelfallbericht über ein generalisiertes Ekzem nach intravenöser Heparingabe beruht möglicherweise auch auf einem zu kurzen Intervall zwischen positiven Hauttests/positiven subkutanen Provokationstests und der intravenösen Heparingabe (14).
Unsere Daten belegen bei der Spättypallergie gegen subkutane Heparine erneut die ausgeprägte Kreuzreaktivität zwischen allen unfraktionierten und niedermolekularen Heparinpräparaten. Heparinähnliche, potenzielle Ausweichmedikamente sind die Heparinoide Danaparoid und Pentosanpolysulfat. Heparinoide sind semisynthetisch hergestellte, anionische Polysaccharide (15). Heparinoide, insbesondere Pentosanpolysulfat, sind in den Hauttests in der Tat häufig negativ. Jedoch sind viele dieser Hauttests falsch-negativ, denn in den subkutanen Provokationstests manifestiert sich die Spättypallergie und damit die Kreuzreaktivität. Die Verträglichkeit eines einzelnen subkutanen Provokationstests darf nicht überinterpretiert werden. So entwickelten mehrere unserer Patienten trotz einer negativen subkutanen Provokation mit Heparinoiden nach längerer Therapiedauer und zunehmender Anzahl an Heparinoid-Injektionen wieder Erythem-/Ekzemplaques. Letztendlich sind, wie aufgrund der chemischen Struktur nicht anders zu erwarten, Kreuzallergien zwischen Heparinen und Heparinoiden häufig (16).
Seit 2002 ist in Deutschland Fondaparinux zugelassen, ein synthetisches Heparinanalogon, das nur aus einer Pentasaccharidsequenz besteht (Molekulargewicht 1,7 kDa) und spezifisch den Faktor Xa hemmt. Fondaparinux wurde als Ausweichpräparat zu subkutanen Heparinen untersucht (17, 18). Wir beobachteten bei sechs von 16 Patienten (37,5 Prozent) mit einer Spättypallergie gegen Heparininjektionen positive Hauttests auch gegen Fondaparinux und inzwischen zeigen mehrere Publikationen, dass nur maximal 50 Prozent der Patienten mit einer Spättypallergie gegen subkutane Heparine Fondaparinux symptomlos tolerieren (1922). Für die subkutane Antikoagulation stehen als sichere Ausweichpräparate also nur die Hirudine zur Verfügung, die als Proteine eine gänzlich andere chemische Struktur haben.
Rekombinante Hirudine (Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin) und andere direkte Thrombininhibitoren wie Argatroban sind mögliche therapeutische Alternativen zur intravenösen Antikoagulation mit Heparin. Bei der Anwendung dieser Substanzen besteht grundsätzlich das Problem der fehlenden Neutralisierbarkeit, ein Antidot existiert nicht. Lepirudin ist zugelassen zur Therapie von thromboembolischen Erkrankungen sowie bei der HIT. Lepirudin hat eine relativ enge therapeutische Breite und das Therapiemonitoring mittels Thrombinzeit und PTT ist nicht zuverlässig, idealerweise sollte die Behandlung mit einem spezifischen Test, beispielsweise der Ecarin-Gerinnungszeit, überwacht werden (23). Bei bis zu 40 Prozent der Patienten kommt es zur Bildung von Lepirudin-spezifischen IgG-Antikörpern (24). Desirudin, Bivalirudin und Argatroban weisen eine enge Indikationsstellung auf: Desirudin ist zur Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen nach Hüft- und Kniegelenkersatzoperationen, Bivalirudin als Antikoagulans zur perkutanen Koronarangiographie und Argatroban zur Antikoagulation bei Patienten mit HIT zugelassen. Es ist daher erkennbar, dass Heparine auch mit der Zulassung neuerer Antikoagulanzien (direkte Thrombininhibitoren, Inhibitoren von Faktor Xa) Medikamente der Wahl bleiben, insbesondere für die intravenöse Antikoagulation (25).
Schlussfolgerungen
Erythem-/Ekzemplaques nach subkutaner Injektion sind Symptom einer Spättypallergie gegen Heparine.
- Was tun, wenn die Antikoagulation möglichst subkutan fortgeführt werden soll?
– Für die subkutane Injektion besteht eine ausgeprägte Kreuzreaktivität zwischen allen unfraktionierten und den niedermolekularen Heparinpräparaten. Werden die Heparininjektionen trotzdem fortgesetzt, besteht das Risiko eines generalisierten Ekzems oder Exanthems.
– Die Heparinoide Danaparoid und Pentosanpolysulfat haben zu den Heparinen eine Kreuzreaktivität von über 80 Prozent und sind keine geeigneten Ausweichpräparate.
– Fondaparinux-Injektionen können versucht werden. Aufgrund der ähnlichen chemischen Struktur ist – zumindest bei längerer Therapiedauer – eine Kreuzreaktivität ebenfalls möglich.
– Subkutan injizierte Hirudine werden vertragen.
- Was tun, wenn eine intravenöse Antikoagulation notwendig ist?
– Intravenös appliziertes Heparin wird trotz dieser Spättypallergie in der Regel symptomlos toleriert. Das Risiko einer generalisierten Reaktion nach intravenöser Gabe scheint minimal zu sein.
– In dringenden Fällen ist der Wechsel von subkutaner zu intravenöser Heparingabe auch ohne vorherige Allergiediagnostik möglich und sinnvoll.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 3. 2006, revidierte Fassung angenommen: 7. 6. 2006


Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Axel Trautmann
Klinik und Poliklinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie
Josef Schneider Strasse 2
97080 Würzburg
E-Mail: trautmann_a@klinik.uni-wuerzburg.de
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