ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2006Strahlentherapie primärer gastrointestinaler Non-Hodgkin-Lymphome

MEDIZIN: Übersicht

Strahlentherapie primärer gastrointestinaler Non-Hodgkin-Lymphome

Radiotherapy in Primary Gastrointestinal Non-Hodgkin´s Lymphoma

Dtsch Arztebl 2006; 103(44): A-2940 / B-2559 / C-2460

Reinartz, Gabriele; Koch, Peter; Berdel, Wolfgang E.; Willich, Normann

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die adäquate Therapie gastrointestinaler Lymphome wird kontrovers diskutiert. Die primäre Operation eines Magenlymphoms ist heute nur noch in Einzelfällen indiziert. Strahlentherapie, Chemotherapie und die Eradikation von Helicobacter pylori sind Therapiealternativen in frühen Erkrankungsstadien. Methoden: Literatursuche in PubMed, Pub Med Central und Scopus sowie Zusammenfassung der von Münster aus geleiteten deutschen multizentrischen multimodalen prospektiven Beobachtungsstudie DSGL 01/2003. Ergebnisse: Die Radiotherapie war effektiv und wurde gut toleriert. Bei primärer Strahlentherapie eines Magenlymphoms wurde weder eine Magenperforation noch eine Blutung diagnostiziert. Der nichtrandomisierte Vergleich zwischen ausschließlich konservativ behandelten Patienten gegenüber zusätzlich operierten Patienten zeigt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Überlebens in der Studie GIT NHL 01/1992. Bei indolenten Magenlymphomen kann Rituximab die Ergebnisse verbessern. Diskussion: Die Strahlentherapie ist sowohl bei ausschließlich konservativem Behandlungskonzept als auch postoperativ eine effiziente und verträgliche Therapie. Das Risiko einer klinisch signifikanten Nierenfunktionsstörung oder eines klinisch signifikanten Bluthochdrucks ist gering. Eine Operation ist nur noch für Notfallsituationen vorgesehen, wie makroskopische Blutung, Perforation oder Kontraindikationen gegen konservative Maßnahmen. Dtsch Arztebl 2006; 103(44): A 2940–6.
Schlüsselwörter: Non-Hodgkin-Lymphom, gastrointestinales Lymphom, Magenlymphom, Krebstherapie, Strahlentherapie
Summary
Radiotherapy in primary gastrointestinal non hodgkin´s lymphoma
Introduction: Appropriate management of gastrointestinal lymphoma is controversial. Surgical resection is appropriate only in emergency situations. Methods: Search of the literature using PubMed, PubMed Central, and Scopus as well as evaluation the German prospective multicenter multimodal study DSGL 01/2003. Results: Radiotherapy has been shown to be efficacious and well-tolerated. Following primary irradiation in gastric lymphoma no major harms due to gastrointestinal bleeding or perforation were reported. The study GIT NHL 01/1992 found no effect of surgery versus conservative treatment on survival. In indolent lymphomas of the stomach rituximab can improve outcomes. Discussion: The radiation therapy of rare primary gastrointestinal lymphoma is both multimodal and individualized, and should be carried out in liaison with specialist treatment centres.
Dtsch Arztebl 2006; 103(44): A 2940–6.
Key words: non-Hodgkin lymphoma, gastrointestinal lymphoma, gastric lymphoma, cancer therapy, radiation therapy

Während für primär nodale Non-Hodgkin-Lymphome seit mehreren Jahren Therapiekonzepte in Abhängigkeit vom Stadium und histologischen Subtyp fest etabliert sind, fehlte lange Zeit ein solcher Standard in der Behandlung primärer gastrointestinaler Lymphome. Dies lag unter anderem daran, dass überwiegend nur retrospektive Untersuchungen mit wenigen Patienten und uneinheitlichen Therapiestrategien sowie wechselnde histologische Klassifikationen und unterschiedliche Stadieneinteilungen vorlagen. Forschungsergebnisse der letzten 15 Jahre haben insoweit eine Klärung erbracht, als dass die früher weit verbreitete Operation eines Magenlymphoms heute als überflüssig angesehen wird. Die als Alternativen zur Operation verfügbaren Behandlungsmodalitäten bestehen aus Strahlentherapie, Chemotherapie sowie der Eradikation von Helicobacter pylori (H. p.) bei frühen Stadien indolenter Lymphome. Die Non-Hodgkin-Lymphome werden nach dem klinischen Verlauf in indolente und aggressive Formen eingeteilt.
Nachdem eine Lymphomregression nach antibiotischer Eradikation in vivo dokumentiert wurde (1), ergaben zahlreiche klinische Studien an teilweise nur kleinen Patientenkollektiven eine Rate kompletter Remissionen zwischen 44 und 100 Prozent (2). In der von Münster aus geleiteten multizentrischen prospektiven Beobachtungsstudie GIT NHL 02/1996 (3) war die Eradikationsbehandlung bei circa 80 Prozent der Patienten mit H.-p.-positiven Marginalzonenzell-Lymphomen, definiert nach der R.E.A.L.-Klassifikation von 1994 (e1), erfolgreich.
Erste Daten weisen darauf hin, dass die Gabe von Rituximab bei indolenten Magenlymphomen die Ergebnisse verbessern kann (4). Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen das Oberflächenantigen CD20 gerichtet ist, das von den meisten Lymphomen vom B-Zell-Typ exprimiert wird. Die genannten Therapieverfahren bilden die Basis von drei Studiengenerationen: Dies sind die multizentrischen prospektiven einarmigen Beobachtungsstudien mit definierten Eingangs-, Diagnostik- und Therapiestrategien GIT NHL 01/1992 (von 1992 bis 1996) und GIT NHL 02/1996 (von 1996 bis 2003). Nach Zusammenschluss der deutschen Arbeitsgruppen wurde am 1. Februar 2004 die multizentrische prospektive DSGL-01/2003-Studie initiiert. Hierbei handelt es sich um eine prospektive mehrarmige Beobachtungsstudie mit definierten Eingangs-, Diagnostik- und Therapiestrategien.
Die allgemeine Prognose der gastrointestinalen Lymphome ließ sich durch intensivierte und standardisierte onkologische Therapieverfahren deutlich verbessern. In den 1970er- und 1980er-Jahren betrug die Fünf-Jahres-Überlebensrate in Abhängigkeit von der Lokalisation und dem Tumorstadium zwischen 35 und 65 Prozent; in den 1990er-Jahren stieg die Fünf-Jahres-Überlebensrate auf 65 bis 87 Prozent.
Zielsetzung dieser Arbeit ist die Darstellung der Rolle der Strahlentherapie bei gastrointestinalen Lymphomen. Die Literatursuche erfolgte über die Datenbanken Medline/PubMed, Pub Med Central (PMC) und Scopus.
Strahlentherapie mit oder ohne
Chemotherapie
Die Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Magenlymphomen ist seit langem bekannt (e2). In der Vergangenheit setzte man Strahlen- und Chemotherapie sowohl als Monotherapie sowie auch in unterschiedlicher Kombination ein. Die konservative Behandlung rückte zunehmend in den Vordergrund (59). Das Netherlands Cancer Institute veröffentlichte 1988 die Ergebnisse von 24 Patienten mit primärem Magenlymphom im klinischen Stadium I ohne Angaben der spezifischen Histologien. Nach ausschließlicher Radiotherapie überlebten nach vier Jahren 83 Prozent krankheitsfrei bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten (10).
Am Memorial Sloan Kettering Cancer Center wurden 17 Patienten mit H.-p.-negativem oder Antibiotika-resistentem indolenten MALT-Lymphom (MALT, „mucosa associated lymphoid tissue“) des Magens im Stadium I bis II2 mit einer lokalen Radiatio des Magens und der angrenzenden Lymphknoten behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten (11 bis 68 Monate) betrug die ereignisfreie Überlebensrate 100 Prozent. Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um die langfristige Wirksamkeit der Strahlenbehandlung beurteilen zu können (11).
In der 1992 in Münster initiierten prospektiven Beobachtungsstudie maligner Non-Hodgkin-Lymphome (GIT NHL 01/1992) des Magen-Darm-Trakts wurden 185 Patienten mit Magenlymphom in den Stadien I und II behandelt (12) (Stadieneinteilung siehe Tabelle 1). Eine alleinige konservative Therapie mit Strahlen- und/oder Chemotherapie erfolgte bei 106 der 185 Patienten. An der folgenden prospektiven Beobachtungsstudie maligner Non-Hodgkin-Lymphome des Magen-Darm-Trakts (GIT NHL 02/1996) nahmen 398 Patienten mit Magenlymphom in den Stadien I und II teil. Eine alleinige konservative Therapie mit Strahlen- und/oder Chemotherapie erhielten 335 Patienten. Das Gesamtüberleben der Patienten mit primärem Magenlymphom in Abhängigkeit von der Therapiemodalität war in den Zwischenauswertungen nicht signifikant unterschiedlich (89,9 Prozent bis 94,8 Prozent) (Koch P, Willich N, Brockmann J, Tiemann M, Berdel W: Localized primary gastric lymphoma (PGL): treatment results in 369 patients from two consecutive multicentre studies. Abstract ASCO Annual Meeting 2001) (Grafik).
In der Beobachtungsstudie GIT NHL 01/1992 ergab die Rezidivanalyse, dass unter den konservativ behandelten Magenlymphom-Patienten sieben Lymphome lokal rezidivierten. Nach einer Rezidivtherapie – H.-p.-Eradikation, Chlorambucilbehandlung oder Operation – erreichten diese Studienteilnehmer erneut eine komplette Remission von im Median 1 316 Tagen (219 bis 1 996 Tage) (12). Nach der konservativen Therapie erlitten somit nur wenige Patienten (7/106) ein Rezidiv, das erneut in Remission gebracht werden konnte.
Strahlentherapie mit Chemotherapie
und Operation
In einer großen retrospektiven Übersicht wiesen Radaszkiewicz et al. 1992 einen Überlebensgewinn nach durch eine postoperative adjuvante Strahlen- und/ oder Chemotherapie beim Magenlymphom (13).
Der Stellenwert der Strahlentherapie im multimodalen Therapiekonzept beim aggressiven Magenlymphom ist in der Literatur nachgewiesen (14). Die ausschließliche Therapie mittels Operation plus Chemotherapie bedeutet ein erhöhtes Risiko sowohl für Lokal- als auch für systemische Rezidive gegenüber der Kombinationsbehandlung mit Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie (14). Auch der Nutzen der Chemotherapie im multimodalen Behandlungskonzept ist bei aggressiven Magenlymphomen eindeutig belegt.
Bei circa 35 Prozent der aggressiven Magenlymphome werden indolente Anteile gefunden (13, 15). Dieser Prozentsatz kann noch höher liegen, wenn die histopathologische Diagnose an Biopsien gestellt wird, weil eine Biopsie aus dem Magen oder dem Intestium die unterschiedlichen Lymphomkomponenten nicht unbedingt enthalten muss. Zur Heilung der indolenten Lymphomkomponente ist die Bestrahlung obligater Bestandteil des Therapiekonzeptes. Bei aggressiven gastrointestinalen Lymphomen sollte die Chemotherapie nur in Verbindung mit einer Strahlentherapie eingesetzt werden. Trotz der hohen Strahlensensibilität der aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome steht die Chemotherapie in der Behandlung dieser Lymphome im Vordergrund (16).
Postoperative Strahlentherapie
Eine postoperative Strahlentherapie kann die lokale Kontrolle und das Überleben bei gastrointestinalen Lymphomen verbessern (e3, e4). Die postoperative Radiatio reduziert sowohl in frühen als auch in lokal fortgeschrittenen Stadien das intraabdominale Rezidivrisiko (e2).
Die Strahlentherapie setzte man in der Vergangenheit daher insbesondere nach inkompletter Lymphomresektion und in fortgeschrittenen Tumorstadien ein (14, 17). In einer prospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie unterzogen sich 19 Patienten mit primärem Magenlymphom postoperativ einer Strahlentherapie aufgrund einer inkompletten Resektion. Die Überlebensraten der Patienten mit indolentem Lymphom zeigten keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen, das heißt, dass die postoperativ bestrahlten Patienten trotz ungünstiger Selektionskriterien, wie inkomplette Resektion, fortgeschrittenes Stadium und andere Risikofaktoren, vergleichbare Überlebenschancen aufwiesen. Bei Patienten mit aggressivem Lymphom verringerte eine inkomplette Resektion und eine konservative Therapie das Überleben; deshalb ist hier der Wert der postoperativen Bestrahlung nicht eindeutig beurteilbar (17).
Bei einer Operation ist das Ausmaß der Lymphomresektion ein eindeutiger prognostischer Faktor. Die positive prognostische Bedeutung einer kompletten Tumorentfernung belegen Ruskoné-Fourmestraux et al. und die GIT-NHL01/1992-Studie (7, 15). Aus der zweitgenannten Studie geht hervor, dass unter Einschluss der Operation ein unterschiedliches Rezidivmuster gegenüber den ausschließlich konservativ behandelten Patienten besteht, und zwar ist das Risiko für systemische Rezidive erhöht. Dies erschwert eine Rezidivtherapie und verschlechtert die Prognose (15).
Gemäß dem 1996 publizierten „Konsensus der CAO (Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Onkologie), AIO (Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie) und ARO (Arbeitsgemeinschaft für Radiologische Onkologie) zur Diagnostik und Therapie des primären Magenlymphoms“ der Deutschen Krebsgesellschaft sollte bei einem lokalisierten Magenlymphom im Stadium I und II1 der Tumor entweder durch eine subtotale distale Magenresektion oder Gastrektomie vollständig entfernt werden (e5). Nach Auswertung der multizentrischen multimodalen Beobachtungsstudien GIT NHL 01/1992 und 02/1996 wirkt sich jedoch der Verzicht auf eine Resektion bei Magenlymphomen nicht nachteilig auf das Überleben oder den Remissionsstatus der Patienten aus (5, 6). Eine interdisziplinäre Neuformulierung des genannten Konsensus zur Therapie des primären Magenlymphoms erscheint daher überfällig.
Zielvolumen, Dosierung und
Bestrahlungstechnik
Die Arbeitsgruppe um Della Biancia beschrieb, wie die Strahlentherapie bei gastrointestinalen Lymphomen unter Verwendung moderner Bestrahlungstechniken angewendet werden sollte, um gefährdete Organe zu schonen (18). Tsang und Gospodarowicz dokumentierten die Wirksamkeit einer lokalen Strahlentherapie mit 30 bis 35 Gy bei indolenten gastrointestinalen Non-Hodgkin-Lymphomen im Stadium I und II (19).
Burgers und Kollegen applizierten eine Ganzabdomenbestrahlung, gefolgt von einer Boostbestrahlung des Magens und der Paraaortalregion bis zu einer Gesamtherddosis von 40 Gy (10). Die rechte Niere wurde bei der Bestrahlung nicht erfasst, die linke Niere jedoch mit der Gesamtdosis von 40 Gy belastet (10). Ziel war hierbei eine maximale Schonung der rechten Niere, um die hohe Dosisbelastung der linken Niere kompensieren zu können.
Schechter beschreibt bei indolentem MALT-Lymphom (extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ) (e1) des Magens im Stadium I bis II2 eine lokale Radiatio des Magens und der angrenzenden Lymphknoten mit einer Strahlendosis von im Median 30 Gy (11). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten (11 bis 68 Monate) betrug das ereignisfreie Überleben 100 Prozent. Ein längeres Follow-up ist erforderlich, um die langfristige Wirksamkeit dieses Therapieregimes mit der relativ niedrigen Gesamtdosis zu beurteilen. Es ist noch unklar, wie hoch die erforderliche Mindeststrahlendosis bei konservativem Vorgehen zur Kontrolle von gastrointestinalen Lymphomen sein muss.
In den Münsteraner Therapiestudien maligner Non-Hodgkin-Lymphome des Magen-Darm-Traktes erfolgt die Strahlentherapie stratifiziert nach histologischem Differenzierungsgrad, Stadium der Lymphomerkrankung und in Abhängigkeit von einer gegebenenfalls vorangegangenen Operation.
Das Therapiekonzept der Studiengeneration GIT NHL 01/1992 basierte auf den Erfahrungen aus der Therapie nodaler Lymphome. Protokollgemäß wurde nach definierten Kriterien sowohl gemäß „extended field“ (erweiterte Bestrahlung unter Einschluss der benachbarten Lymphknotenstationen) als auch nach „involved field“ (lokoregionär) bestrahlt (Tabelle 2).
Die Ergebnisse der Studie GIT NHL 01/1992 belegen, dass es sich bei Magenlymphomen um ein überwiegend lokalisiertes Krankheitsbild handelt. Aufgrund dieser Daten konnten in der Folgestudie 02/1996 und der Studie DSGL 01/2003 die Therapie in einigen Untergruppen reduziert werden (Tabelle 2). In der aktuellen Studie DSGL 01/2003 werden alle Patienten mit aggressiven Magenlymphomen mit einer kombinierten Immuno-, Chemo- und Radiotherapie behandelt. Die Bestrahlungsvolumina wurden bei vielen Patienten reduziert. Vor Therapiebeginn wurden die Patienten randomisiert und mit vier versus acht Zyklen Rituximab parallel zu viermal CHOP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin, Prednison) und „involved field“-Radiatio therapiert (Tabelle 2).
Nur bei wenigen Patienten erfolgte die Ganzabdomenbestrahlung ohne generelle prophylaktische Miterfassung der Leistenlymphknoten (20); in der Regel ist diese mit einer primären dreidimensionalen Planung verbunden (Abbildungen 1 und 2). Die Beschreibung der Strahlenfeldausdehnung, die Fraktionierung sowie die applizierten Gesamtdosen können über das Internet abgerufen werden (http://medweb.uni-muenster.de/institute/meda/dsgl).
Toxizität
In der Vergangenheit entschied man sich oft gegen die Strahlenbehandlung des Magenlymphoms, weil das Risiko einer Perforation, einer Blutung, einer Nierenschädigung oder einer Induktion von Zweittumoren befürchtet wurde.
Mittal und Kollegen hinterfragten mehrere Publikationen kritisch, in denen ein vermehrtes Auftreten von Magenperforationen nach Bestrahlung von Magenlymphomen beschrieben wurde. In den evaluierten Arbeiten entdeckte man gegenseitige Referenzen, um bestimmte Aussagen zu stützen. Die Auswertung ergab, dass nur in einem Prozent (1 von 75 Patienten) eine Magenperforation während der Strahlenbehandlung aufgetreten war. Das anhand der Auswertung mehrerer größerer Serien ermittelte Risiko einer Magenperforation vor Therapiebeginn bei Manifestation eines Magenlymphoms beträgt vier Prozent (25 von 626) (21). Von den 25 Patienten mit einer Magenperforation vor Therapiebeginn litten 16 Patienten an einem primären Lymphosarkom des Magens; die verbleibenden neun Patienten hatten ein Non-Hodgkin-Lymphom des Magens ohne nähere Subklassifizierung (21). In der GIT-NHL01/1992-Studie traten bei 185 Patienten mit Magenlymphom weder eine durch Strahlentherapie bedingte Perforation noch eine gastrointestinale Blutung auf (12).
Das Risiko einer klinisch signifikanten Nierenfunktionsstörung oder eines klinisch signifikanten Bluthochdrucks aufgrund primärer Strahlentherapie eines Magenlymphoms ist gering. Maor et al. untersuchten 27 Patienten mit Magenlymphom im Stadium I oder II, bei denen mindestens ein Drittel der linken Niere mit mindestens 24 Gy bestrahlt wurde. Nur zwei Patienten entwickelten nach hochdosierter Nierenbelastung (vollständige oder 50-prozentige Bestrahlung der linken Niere mit 40 Gy) einen leichten Hypertonus (150/90 mmHg). Das Follow-up betrug zwischen 0,7 und 7,8 Jahren (Mittelwert 3,4 Jahre) (22).
Möglicherweise kann einige Jahre nach einer Strahlenbehandlung in seltenen Fällen ein Zweittumor induziert werden (e6). Untersuchungen haben ergeben, dass Patienten mit Magenlymphom unabhängig von der Behandlungsmodalität scheinbar ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung gastraler Adenokarzinome aufweisen, eventuell aufgrund einer gemeinsamen Pathogenese (e7). Andere Publikationen dokumentieren keine erhöhte Inzidenz für Zweitneoplasien bei MALT-Lymphomen (e8).
In der ersten GIT-NHL01/1992-Studie wurde die Akuttoxizität gemäß der WHO-Kriterien erfasst. Es konnten Daten über die Akuttoxizität von 206 Patienten mit gastrointestinalen Lymphomen ausgewertet werden (Tabelle 3). Die meisten Akutnebenwirkungen lagen bei Grad I (gering/leicht) und II (mäßig/deutlich); alle Grad-III- (stark/ausgeprägt) und -IV- (lebensbedrohlich) Nebenwirkungen schränkten die Therapie nicht ein. In der Folgestudie GIT NHL 02/1996 sind bislang von 461 Patienten Daten über die Akuttoxizität während der Strahlentherapie verfügbar (Tabelle 3). Der Anteile der Patienten mit relevanten Akutnebenwirkungen von Grad III und IV konnte reduziert werden: So zeigte sich in der Studie GIT NHL01/1992 eine Diarrhö Grad III bei 30 Prozent (62 von 206 Patienten) gegenüber nur noch 11 Prozent (51 von 461) in der Studie GIT NHL02/1996. Die geringere Inzidenz von Diarrhö könnte durch eine verminderte Toxizität durch ein reduziertes Bestrahlungsvolumen aufgrund der Einsparung der Beckenbestrahlung in der Studie GIT NHL 02/1996 erklärt werden.
Um detaillierte Informationen über die innerhalb von zwei Jahren nach Ende der Strahlentherapie auftretenden Spätnebenwirkungen zu erhalten, wurden die Originalunterlagen eines Teilkollektivs von 60 Patienten retrospektiv ausgewertet. Diese Patienten wurden am Universitätsklinikum Münster und im Pius-Hospital, Oldenburg, behandelt. Hämatologische Nebenwirkungen Grad III und IV wurden nicht länger als sechs Monate nach dem Therapieende beobachtet. Auch gastrointestinale Symptome Grad III und IV waren kurz nach dem Therapieende komplett reversibel. In Einzelfällen war gGT Grad III und IV bis neun Monate nach dem Therapieende nachweisbar (12).
Strahlentherapie bei Darmlymphomen
Aufgrund weniger prospektiver Studien mit kleinen Fallzahlen waren bei Darmlymphomen lange keine etablierten Therapiekonzepte verfügbar. Generell haben Patienten mit intestinalem Lymphom und insbesondere Patienten mit multipler intestinaler Lymphommanifestation eine schlechtere Prognose – gemessen am ereignisfreien Überleben sowie am Gesamtüberleben – als Patienten mit Magenlymphom (5, e9). Patienten mit Darmlymphomen werden häufiger erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und haben mehr ausgedehnte Tumorläsionen. Der Einsatz der Strahlentherapie mit dem Ziel einer vollständigen Tumorerfassung bei gleichzeitiger Schonung insbesondere der Nieren und der Leber ist bei Darmlymphomen stark abhängig von der individuellen Tumorausdehnung. Eine strahlentherapeutische Behandlung, eingebettet in ein multimodales konservatives Behandlungskonzept, ist heute Standard und sollte grundsätzlich vor dem Hintergrund aktueller Studien erfolgen.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 21. 10. 2005, revidierte Fassung angenommen: 10. 4. 2006


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Gabriele Reinartz
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie – Radioonkologie
Universitätsklinikum Münster
Albert Schweitzer Straße 33, 48149 Münster
E-Mail: dr.reinartz@uni-muenster.de
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