ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2006Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen

MEDIZIN: Übersicht

Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen

Autoimmune Thyroid Disease

Dtsch Arztebl 2006; 103(45): A-3023 / B-2628 / C-2524

Schott, Matthias; Scherbaum, Werner A.

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die Klinik der Autoimmunthyreoiditis (AIT) ist sehr variabel und reicht von Hypo- bis zu Hyperthyreose-Symptomen. Dagegen ist die Immunhyperthyreose immer mit einer Hyperthyreose vergesellschaftet. Methoden: Literaturrecherche in PubMed der Jahre 1980 bis 2006. Ergebnisse: Sonographisch findet man bei beiden Entitäten häufig eine diffuse Echoarmut mit einer verstärkten Durchblutung bei der Immunhyperthyreose. Bei der AIT besteht eine positive Korrelation zwischen den Spiegeln der Anti-TPO-Antikörper und der Wahrscheinlichkeit für eine Hypothyreose. Diese Korrelation kann derzeit jedoch nur unzureichend quantifiziert werden. Zur Diagnosesicherung des Morbus Basedow sollten die TSH-Rezeptor-Autoantikörper (TRAK) bestimmt werden. Aufgrund der höheren Sensitivität und Spezifität ist ein neuer Assay (Einheiten in IU/L) dem der ersten Generation (Einheiten in U/L) vorzuziehen. Diskussion: Eine generelle Empfehlung zur Bestimmung der Anti-TPO-Antikörper in der Allgemeinbevölkerung kann nur bei Nachweis eines erhöhten TSH-Wertes gegeben werden. Eine Prognoseabschätzung der Immunhyperthyreose gelingt durch eine TRAK-Bestimmung sechs Monate nach Erstdiagnose, wobei Werte > 10 IU/L eine Remission weitgehend ausschließen. Hohe TRAK-Werte korrelieren mit der Verschlechterung einer endokrinen Orbitopathie.
Dtsch Arztebl 2006; 103(45): A 3023–32.
Schlüsselwörter: Schilddrüsenerkrankung, Autoimmunerkrankung, Hyperthyreose, Hypothyreose, Morbus Basedow

Summary
Autoimmune thyroid diseases
Introduction: The clinical manifestations of autoimmune thyroiditis (AIT) are highly variable. Graves' disease (GD) is constantly associated with hyperthyroidism. Methods: Literature search from 1980 to 2006 using PubMed.
Results: On ultrasound the parenchyma frequently appears inhomogeneous with increased blood flow ("thyroid storm") in case of GD. Thyreoperoxidase (TPO) represents the major autoantigen in AIT. On this basis there is a moderate positive correlation between levels of anti-TPO antibodies and risk of hypothyroidism.
However, the risk cannot be exactly quantified. For diagnosis of GD TSH-receptor-autoantibodies (TRAb) should be determined. A new TRAb-assay (units given in IU/L) should be preferred because of the higher sensitivity without loss of specificity compared to the first generation assay (units in U/L). Discussion: Anti-TPO-Antibodies in AIT should only be measured in the context of elevated serum TSH levels. In GD, TRAbs may be determined after 6 months of initial diagnosis. When TRAbs are > 10 IU/L virtually no patient will reach remission. TRAbs are also associated with worsening of Graves' ophthalmopathy.
Dtsch Arztebl 2006; 103(45): A 3023–32.
Key words: thyroid disease, autoimmune disease, hyperthyroidism, hypothyroidism, Graves' disease

Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen sind die häufigsten Autoimmunerkrankungen des Menschen. Die Prävalenz wird mit bis zu zehn Prozent angegeben; Frauen sind wesentlich häufiger betroffen als Männer. Die beiden Hauptvertreter dieser Erkrankungsform sind die Autoimmunthyreoiditis (AIT) vom Hashimoto-Typ einschließlich der atrophen Verlaufsform („primäres Myxödem“) sowie die Immunhyperthyreose. Letztere wird auch als Morbus Basedow bezeichnet. Seltenere Formen der autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen sind die silent Thyreoiditis sowie die iatrogen induzierten Formen und die Postpartum-Thyreoiditis. Die subakute Thyreoiditis de Quervain und die Riedel-Struma sind weitere Thyreoiditis-Formen, jedoch ohne autoimmunen Charakter, weswegen sie im Folgenden nicht weiter beschrieben werden.
Methode
Für die Erstellung dieses Übersichtsartikels wurde eine Literaturrecherche in der Datenbank PubMed für die Jahre 1980 bis 2006 durchgeführt. Folgende englische Suchbegriffe wurden verwendet: Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thyroiditis, Graves' disease, etiology, pathogenesis, anti-TPO-autoantibodies, anti-Tg-autoantibodies, TSH-receptor autoantibodies, outcome prediction, endocrine ophthalmopathy.
Autoimmunthyreoiditiden
Einteilung
Die häufigste Autoimmunthyreoiditis(AIT-)Form ist die hypertrophe Hashimoto-Thyreoiditis. Im Rahmen des lymphozytären Destruktionsprozesses kann diese sekundär in eine atrophische Verlaufsform übergehen. Die silent Thyreoiditis stellt eine passagere Unterform der AIT mit mildem Verlauf dar. In der klinischen Routine wird diese häufig unter dem Überbegriff der AIT subsumiert, zumal eine sichere Zuordnung nur durch eine Verlaufsdiagnostik möglich ist. Bei der Postpartum-Thyreoiditis können häufig Autoimmunphänomene nachgewiesen werden, weswegen diese ebenfalls zu den Autoimmunthyreoiditiden gezählt wird. Gleiches gilt für die iatrogen induzierten Autoimmunthyreoiditiden.

Genetik und Umweltfaktoren
Verschiedene Studien wiesen nach, dass eine Assoziation zwischen den HLA-Klasse-II-Molekülen DR3, DR4 und DR5 und dem Auftreten einer Hashimoto-Thyreoiditis besteht. Die Datenlage dazu ist jedoch nicht einheitlich. Das zytotoxische T-Zell-Oberflächenmolekül CTLA-4 ist offenbar eng mit einer AIT verbunden.
Umweltfaktoren wurden ebenfalls als prädisponierend für eine AIT beschrieben. Hierzu zählen das Rauchen und eine hohe Jodversorgung. Beide Konditionen gehen mit einer erhöhten Inzidenz einer AIT einher (1).

Ätiologie und Pathogenese
In einer kürzlich erschienenen Arbeit an einem transgenen Mausmodell wurde erstmals gezeigt, dass ein bestimmtes Epitop der Thyreoperoxidase (TPO) von zytotoxischen T-Lymphozyten erkannt wird (2). Alle Mäuse entwickelten eine lymphozytäre Infiltration ähnlich wie bei Patienten, einen Abfall des Serum-T4- und Serum-T3-Spiegels und einen Anstieg des TSH (2). Dies legt die Vermutung nahe, dass Teile der Thyreoperoxidase das Hauptepitop des Immunprozesses darstellen. Eine detaillierte Analyse der lymphozytären Infiltrate betroffener Patienten zeigt ein Th1-Zytokinprofil im Sinne einer zytotoxischen Immunreaktion (3). Zelluläre Immunreaktionen gegen das Thyreoglobulin (Tg), einem weiteren potenziellen schilddrüsenspezifischen Antigen, werden nach derzeitigem Kenntnisstand als immunologische Sekundärphänomene eingeordnet. Die Ätiologie der Postpartum-Thyreoiditis war lange unklar. Neuere Studien weisen auf eine maternale Infiltration der Schilddrüse durch fetale Zellen hin (4). Dies führt zu einer immunologischen Begleitreaktion mit Nachweis entsprechender schilddrüsenspezifischer Antikörper. Iatrogen induzierte Thyreoiditiden werden häufig im Rahmen einer Behandlung mit Th1-Zytokinen wie Interferon-a(IFN-a) und Interleukin 2 (IL-2) beobachtet.

Klinik
Die klinischen Bilder der autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen sind sehr variabel. Sie hängen insbesondere von der Schilddrüsenfunktion ab und reichen von einer klassischen Hyperthyreose-Symptomatik mit Tachykardie, Gewichtsabnahme und Nervosität bis zu hypothyreoten Symptomen, wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Bradykardie, Obstipation und Kälteintoleranz. Eine initiale Hyperthyreose wird durch eine Destruktionshyperthyreose mit verstärkter Freisetzung präformierten Schilddrüsenhormons im Rahmen der lymphozytären Infiltration erklärt. Viele AIT-Patienten, insbesondere solche mit einer silent Thyreoiditis, sind klinisch asymptomatisch. Bei diesen Patienten wird die Diagnose häufig zufällig gestellt. Die Klinik der Postpartum-Thyreoiditis ist sehr variabel und wird oft durch andere Faktoren wie der vermehrten Belastung der Mutter in dieser Phase verschleiert. Es können hyper- und hypothyreote Phasen auftreten. Im Langzeitverlauf ist eine Restitutio ad integrum ebenso möglich wie eine dauerhafte Hypothyreose.

Apparative Diagnostik
Nach der Anamnese und der klinischen Untersuchung ist die Ultraschalluntersuchung ein wichtiges diagnostisches Instrument der AIT. Das Schilddrüsenparenchym ist typischerweise inhomogen und diffus echoarm im Gegensatz zu Gesunden, die ein homogenes Schilddrüsenparenchym und eine normale Echogenität aufweisen (Abbildung). Die Schilddrüse ist bei einer Hashimoto-Thyreoiditis in der Regel vergrößert, sie kann aber auch normal groß sein. Dabei kann in der Duplex-Sonographie auch eine verstärkte Durchblutung festgestellt werden. Die atrophische Verlaufsform ist durch eine erhebliche Verkleinerung (< 4 mL) des Schilddrüsenparenchyms gekennzeichnet (Grafik 1). Eine Schilddrüsen-szintigraphie ist für die Diagnostik der AIT in der Regel entbehrlich. Sie sollte nur in Ausnahmefällen wie beispielsweise bei Hyperthyreosen mit unklaren Antikörperkonstellationen veranlasst werden.
Labordiagnostik
Schilddrüsenhormone
Unter physiologischen Bedingungen ist die hypophysäre Freisetzung des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) der zentrale Regulationsmechanismus für die Freisetzung von Schilddrüsenhormonen. Die Serum-TSH-Konzentration spiegelt damit indirekt die aktuelle Hormonsekretion und damit die Versorgung peripherer Organe mit Schilddrüsenhormon wider. In vielen Fällen ist daher die alleinige Bestimmung des basalen TSH-Wertes zur Einschätzung der Schilddrüsenfunktion ausreichend. Für die Bestimmung der Schilddrüsenhormone im Serum sollten die freien Hormone herangezogen werden, weil nur diese die Versorgung der Körperperipherie widerspiegeln. Eine alleinige Bestimmung von Gesamt-Thyroxin (T4) ohne Parameter für die Proteinbindung (über 99 Prozent sind an Protein gebunden) sollte nicht vorgenommen werden. Trijodthyronin (T3) kann aufgrund der geringeren Proteinbindung als freies T3 als auch als Gesamt-T3 bestimmt werden. Eine singuläre T4-Erhöhung im Rahmen einer AIT weist auf eine Destruktionshyperthyreose hin.

Antikörper-Bestimmung
Der potenziell durch TPO ausgelöste Immunprozess spiegelt sich in den Antikörperprofilen der betroffenen Patienten wider. Es ist bekannt, dass die Prävalenz der TPO- und Tg-Antikörper mit zunehmendem Alter ansteigt, wobei die Prävalenz der TPO-Antikörper in allen Altersgruppen höher ist als die der Thyreoglobulin-Antikörper (5). Der Whickham Survey, bei dem 2 779 Personen untersucht und über 20 Jahre nachverfolgt wurden, ergab, dass Frauen weit häufiger Schilddrüsenautoantikörper bilden als Männer (6). Am Ende des Beobachtungszeitraumes waren bei 26,4 Prozent der Frauen (mittleres Alter: 59 Jahre) und 8,8 Prozent der Männer (mittleres Alter: 58 Jahre) schilddrüsenspezifische Antikörper nachweisbar. Bemerkenswert ist, dass bei zwei Prozent der Frauen und 0,5 Prozent der Männer initial detektierte Schilddrüsenautoantikörper im Verlauf nicht mehr nachweisbar waren.
Eine Querschnittsuntersuchung mit mehr als 17 000 US-Amerikanern aus den Jahren 1988 bis 1994 (NHANES III) ergab, dass bei 13 Prozent TPO-Antikörper und bei 11,5 Prozent Tg-Antikörper vorlagen (7). Von den Tg-Antikörper-positiven Personen waren 69,9 Prozent auch für TPO-Antikörper-positiv, wohingegen von den TPO-Antikörper positiven Probanden lediglich 54,5 Prozent Tg-Antikörper aufwiesen. Ein erhöhter TSH-Wert (> 4,5 mU/L) und eine manifeste Hypothyreose waren hochsignifikant mit TPO-Antikörpern jedoch nicht mit Tg-Antikörpern vergesellschaftet. Bei einer Hypothyreose wurde nie Tg-Autoantikörper bei negativen TPO-Antikörpern nachgewiesen. Zu vergleichbaren Resultaten kam auch eine Metaanalyse der American Medical Association (8). Exakte Angaben zur Korrelation zwischen Antikörpertiter und dem Risiko einer (subklinischen) Hypothyreose können nach derzeitiger Datenlage nicht gemacht werden.
Bei der silent Thyreoiditis ist der Titer der TPO-Antikörper häufig niedrig und oft nur vorübergehend nachweisbar. Etwa 50 Prozent aller Schwangeren mit TPO-Antikörpern entwickeln eine Postpartum-Thyreoiditis, wobei zum Zeitpunkt der klinischen Manifestation nur etwa 90 Prozent der Patientinnen Antikörper gegen die TPO aufweisen. Die Rezidivwahrscheinlichkeit einer Postpartum-Thyreoiditis liegt bei Antikörper-positiven Frauen bei circa 70 Prozent.
Bei den Zytokin-induzierten Thyreoiditiden liegt die Wahrscheinlichkeit für eine manifeste Hypothyreose bei einer IFN-a-Therapie bei drei bis vier Prozent. Mehr als fünf Prozent der so behandelten Patienten entwickeln Anti-TPO-Antikörper. Bei einigen Patienten kann initial auch eine Hyperthyreose nachgewiesen werden. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch für Therapien mit IL-2 berichtet.
Antikörper gegen den Natrium-Jodid-Symporter spielen bei allen AIT-Formen eine untergeordnete Rolle. Sie können in etwa 20 Prozent aller AIT-Patienten nachgewiesen werden. Kommerziell erhältliche Assays zur Bestimmung dieser Antikörper sind derzeit nicht verfügbar.
Immunhyperthyreose
Beim Morbus Basedow besteht neben einer Immunhyperthyreose auch eine Augenbeteiligung. In der klinischen Routine werden jedoch beide Begriffe häufig synonym benutzt. Die Inzidenz beträgt jährlich etwa 40 Fälle pro 100 000 Einwohner.

Genetik und Umweltfaktoren
Erste Hinweise auf krankheitsassoziierte genetische Faktoren lieferten Untersuchungen an eineiigen Zwillingen mit einer Konkordanz für Morbus Basedow von etwa 20 Prozent (9). Positive Assoziationen wurden mit den HLA-Molekülen DR3 sowie DQA1*0501 beschrieben. Der Nachweis von HLA-DRB1*0701 scheint protektiv zu sein. Die publizierten Daten zu dieser Assoziation sind jedoch nicht einheitlich. Sowohl für Hashimoto-Thyreoiditis als auch für Morbus Basedow wurde eine Assoziation mit dem CTLA-4-Polymorphismus beschrieben. Raucher haben ein erhöhtes, dosisabhängiges Risiko, an M. Basedow zu erkranken (10).

Ätiologie und Pathogenese
Pathognomonisch für die Immunhyperthyreose sind Antikörper gegen den TSH-Rezeptor (TRAK), die ähnlich dem TSH an den Rezeptor binden und zu dessen Stimulation mit resultierender Hyperthyreose führen. Der TSH-Rezeptor (TSHR) ist somit das Hauptantigen der Immunhyperthyreose. Die Ursachen für die Entwicklung dieser Antikörper sind jedoch unklar. Der Rezeptor besteht aus einer großen N-terminalen extrazellulären Domäne, die für die Spezifität der Hormonerkennung und -bindung verantwortlich ist, sowie sieben Transmembranregionen, über die das Signal zum G-Protein übertragen wird. Die meisten Studien weisen auf Epitopregionen in der N-terminalen extrazellulären Domäne des TSH-Rezeptors als Ziel des Autoimmunprozesses hin (1113).
Klinik
Karl von Basedow hat erstmals 1840 die klassischen Symptome der Immunhyperthyreose – Tachykardie, Exophthalmus und Struma – als Merseburger Trias beschrieben. Aufgrund der TSH-Rezeptor-Stimulation entwickelt sich fast immer eine Hyperthyreose. In etwa 50 Prozent der Fälle treten zeitgleich mit einer Immunhyperthyreose auch Augensymptome auf. Typische Beschwerden und Symptome sind unter anderem Exophthalmus, retrobulbäres Druckgefühl, Doppelbilder und verstärktes Tränen. Ein Teil dieser Symptome wird möglicherweise durch eine Antikörperbindung an den TSHR im retrobulbären Gewebe ausgelöst (14). Das prätibiale Myxödem und die Akropachie (derbe Weichteilschwellung und Knochenauftreibungen der Hände und Füße) sind äußerst seltene Manifestationen mit einer Häufigkeit von circa ein Prozent.

Apparative Diagnostik
Auch bei der Immunhyperthyreose stellt die Ultraschalluntersuchung einen wichtigen Pfeiler der Diagnostik dar. Die Schilddrüse ist typischerweise vergrößert, insbesondere infolge einer Zunahme des Tiefendurchmessers, mit einem inhomogenen, diffus echoarmen Parenchym, das manchmal auch gefeldert imponieren kann. Duplexsonographisch sieht man häufig eine verstärkte und als „Schwirren“ tastbare Durchblutung, im englischen Sprachraum auch als „thyroid storm“ bezeichnet (Grafik 1). Bei der Schilddrüsenszintigraphie sieht man meistens eine deutlich erhöhte Technetium-Aufnahme. Diese Untersuchung ist in der Regel für die Diagnostik der Immunhyperthyreose nicht erforderlich. Allerdings kann sie trotzdem sinnvoll sein, wenn gleichzeitig Knoten in der Schilddrüse vorliegen.

Labordiagnostik
Schilddrüsenhormone: Für die Bestimmung des Ausmaßes der Hyperthyreose ist die Bestimmung des basalen TSH-Wertes, von fT4 und gegebenenfalls auch von fT3 notwendig. Nach Normalisierung der freien Schilddrüsenhormonwerte unter thyreostatischer Therapie kann zur weiteren Optimierung der medikamentösen Therapie auf eine alleinige Bestimmung des basalen TSH-Wertes zurückgegriffen werden.

Bestimmung der TSH-Rezeptor-Antikörper zur Diagnosesicherung: Für die routinemäßige Bestimmung der TRAK existieren zwei prinzipiell unterschiedliche Nachweismethoden. Das alte Testsystem basiert auf einer kompetitiven Bindung von zu messenden Autoantikörpern und radioaktiv markiertem bovinen TSH (TBII-Assay) aus einem Homogenisat aus Membranen von Schweine-Thyreozyten. Die Ergebnisse werden in U/L angegeben und haben einen Normbereich bis 10 U/L, mit einem Graubereich bis 15 U/L. Mit der Klonierung des humanen TSH-Rezeptors konnte ein neues TRAK-Testsystem etabliert werden (15, 16). Verschiedene Arbeitsgruppen (17, 18) einschließlich unsere eigene (19) belegten, dass dieser Assay eine deutlich höhere Sensitivität aufweist als der Test der ersten Generation, ohne Verlust an Spezifität gegenüber gesunden Kontrollen. Ein weiterer Vorteil dieses Assays besteht in einem Abgleich gegenüber einem WHO-Standard, das heißt die Ergebnisse werden in IU/L (und nicht in U/L) angegeben. Der diagnostische Grenzwert liegt bei 1,5 IU/L mit einem Graubereich zwischen 1 und 1,5 IU/L (19). Auf der Basis dieses Assays kann die Diagnose eines Morbus Basedow mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit gestellt werden. Dieser Test ist deutlich sensitiver aber auch etwas teurer.

TRAK-Bestimmung für die Prognose des Krankheitsverlaufes: Eine auf dem neuen Assay basierende TRAK-Bestimmung kann auch zur Prognoseeinschätzung der Erkrankung genutzt werden. Mit dem Assay der ersten Generation gelang dies nur unzureichend. In einer eigenen Arbeit zeigten die Autoren, dass die Rezidivwahrscheinlichkeit einer Immunhyperthyreose mit steigenden TRAK-Titer zunimmt und dass die TRAK-Bestimmung sechs Monate nach Beginn der Immunhyperthyreose für die Prognose entscheidend ist. Dabei schließt ein TRAK-Spiegel > 10 IU/L eine Remission der Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit aus (Grafik 2) (20). Dies betraf jedoch nur etwa ein Drittel der untersuchten Personen, bei denen ein positiver prädiktiver Wert von 96,4 Prozent festgestellt wurde. Unterhalb dieses Wertes konnten keine verlässlichen Aussagen zum Krankheitsverlauf gemacht werden. Die Essener Arbeitsgruppe konnte dies für Patienten mit einem zwölfmonatigen Krankheitsverlauf bestätigen (21). Auf der Basis dieser Resultate könnte künftig schon nach einem Krankheitsverlauf von sechs Monaten die Empfehlung für oder gegen eine vorgezogene definitive Therapie (Radiojodtherapie oder Operation) ausgesprochen werden. Derzeit wird diese Entscheidung erst nach zwölf bis 18 Monaten getroffen.

TRAK zur Prognoseabschätzung der endokrinen Orbitopathie: Mit dem neuen TRAK-Assay kann der Krankheitsverlauf einer endokrinen Orbitopathie (EO) vorhergesagt werden. In Analogie zur Prognoseevaluation der Schilddrüsenfunktion kann mit steigenden TRAK-Titer auch die Wahrscheinlichkeit einer Aggravierung einer EO vorhergesagt werden. Somit ist auch aus augenärztlicher Sicht eine initiale Bestimmung und eine Reevaluation der TRAK-Spiegel im Verlauf sinnvoll (22).

Stimulierende und blockierende TRAK: Neben der quantitativen Bestimmung der TRAK mit kommerziell erhältlichen Assays besteht auch die Möglichkeit des Nachweises mit einem Bioassay (23). Hierdurch gelingt die Diskriminierung zwischen stimulierenden und blockierenden TRAK. Dabei wird der cAMP-Gehalt im Kulturmedium von mit TSH-Rezeptoren transfizierten Zielzellen nach Kultivierung mit den entsprechenden Seren gemessen. Für die stimulierenden TRAK konnten die Autoren zeigen, dass bei einem Stimulationsindex von 10 eine Diskriminierung zwischen Patienten mit Rezidiv beziehungsweise Remission möglich ist. Auch diese Ergebnisse galten für eine Antikörpermessung etwa sechs Monate nach der Erstdiagnose (24). Für eine spätere Erstdiagnose konnten diese Unterschiede nicht herausgearbeitet werden (25). Die Unterschiede zwischen beiden Studien sind am ehesten auf kontinuierlich fallende TRAK-Titer während des Krankheitsverlaufs zurückzuführen. Für die blockierenden TRAK existieren keine Unterschiede innerhalb beider Gruppen. Aufgrund des hohen labortechnischen Aufwands bleibt diese Bestimmungsmethode jedoch nur wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten.

Weitere Antikörper beim Morbus Basedow: Bei 60 bis 80 Prozent der Patienten mit einem Morbus Basedow werden auch Po-Antikörper nachgewiesen. Dies stellt am ehesten ein Sekundärphänomen aufgrund einer verstärkter Antigenpräsentation auf den Schilddrüsenzellen dar. Therapeutische Konsequenzen leiten sich hieraus nicht ab. Zur Diagnosesicherung des Morbus Basedow kann auf eine Bestimmung der TPO-Antikörper verzichtet werden kann. Gleiches gilt für Tg-Antikörper.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 2. 2006, revidierte Fassung angenommen: 7. 4. 2006


Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Matthias Schott
Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf
E-Mail: schottmt@uni-duesseldorf.de

English version of this article on the internet:
www.aerzteblatt.de
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