ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2006Adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei Mammakarzinompatientinnen

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei Mammakarzinompatientinnen

Adjuvant Treatment with Trastuzumab in Patients with Breast Cancer

Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A-3406 / B-2961 / C-2841

Untch, Michael; Jackisch, Christian; Thomssen, Christoph; Nitz, Ulrike; Minckwitz, Gunter von; Kaufmann, Manfred

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: In Deutschland erkranken jährlich etwa 60 000 Frauen an einem Mammakarzinom. Die Mortalitätsrate ist seit Beginn der 1990er-Jahre rückläufig. Diese positive Entwicklung ist der verbesserten Früherkennung und dem konsequenten Einsatz adjuvanter systemischer Therapiemaßnahmen zuzuschreiben. Methoden: Diskussion der in Medline verfügbaren Literaturauswahl. Ergebnisse: Eine adjuvante Chemotherapie oder endokrine Behandlung reduzieren das relative Rezidiv- und Metastasierungsrisiko um jeweils etwa 20 bis 45 Prozent zusätzlich zur operativen Behandlung und Strahlentherapie. Neue, tumorbiologisch wirksame Substanzen können die adjuvante Behandlung weiter individualisieren und optimieren. Eine viel versprechende Option bietet der humanisierte monoklonale Antikörper Trastuzumab. Trastuzumab ist gegen den membranständigen Oberflächenrezeptor HER2/neu gerichtet, der bei etwa 20 bis 25 Prozent aller Mammakarzinompatientinnen überexprimiert ist. Der monoklonale Antikörper ist in der Behandlung des HER2-überexprimierenden metastasierten Mammakarzinoms mittlerweile Standard und seit Mai 2006 auch für die adjuvante Therapie in Europa zugelassen. Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A 3406–10.
Schlüsselwörter: Mammakarzinom, adjuvante Therapie, Krebstherapie, monoklonaler Antikörper, Trastuzumab

Summary
Adjuvant treatment with the humanized monoclonal antibody trastuzumab in patients with early breast cancer
Introduction: Breast cancer is the most common malignancy among women, affecting about 60.000 new cases annually in Germany. Mortality from breast cancer has slightly declined in recent years as a result of more widespread screening, as well as advances in the adjuvant treatment of early-stage disease. Methods: Selective literature review. Results: It is widely accepted that the appropriate use of adjuvant chemotherapy and endocrine therapy leads to an additional relative risk reduction for recurrence and metastases of 20 to 45 per cent. The identification of new tumour biological properties and the development of molecular targeted therapies have broadened the treatment options. The humanized monoclonal antibody trastuzumab against HER2/neu, which is overexpressed in 20 to 25 per cent of all breast cancer cases, is the first novel targeted therapy approved for routine clinical application in the metastatic setting and since May 2006 in the adjuvant therapy of early breast cancer.
Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A 3406–10.
Key words: breast cancer, adjuvant therapy, cancer therapy, antibody, trastuzumab


Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau, in Deutschland erkranken hieran jährlich etwa 60 000 Frauen (1). Die Mortalität ist seit Beginn der 1990er-Jahre rückläufig (1). Diese positive Entwicklung ist der verbesserten Früherkennung und dem konsequenten Einsatz adjuvanter systemischer Therapiemaßnahmen zuzuschreiben. Eine adjuvante Chemotherapie oder endokrine Behandlung reduziert das relative Rezidiv- und Metastasierungsrisiko um jeweils etwa 20 bis 45 Prozent zusätzlich zur operativen Behandlung und Strahlentherapie. Mit der Identifizierung neuer, tumorbiologischer Eigenschaften und der Entwicklung zielgerichteter Substanzen eröffnen sich neue Möglichkeiten, die adjuvante Behandlung weiter zu individualisieren und zu optimieren (2). Eine viel versprechende Option bietet der humanisierte monoklonale Antikörper Trastuzumab, der gegen den Oberflächenrezeptor HER2/neu gerichtet ist und bei etwa 20 bis 25 Prozent aller Patientinnen überexprimiert ist (3).
Seit August 2000 ist der Antikörper Trastuzumab in Deutschland zur Behandlung der HER2/neu überexprimierenden metastasierten Brustkrebserkrankung als Monotherapie oder in Kombination mit Taxanen und seit Mai diesen Jahres auch zur adjuvanten Behandlung bei Patientinnen mit HER2/neu überexprimierendem Mammakarzinom im Anschluss an eine Operation und Standard-Chemotherapie (adjuvant oder neoadjuvant) sowie Radiotherapie (falls erforderlich) zugelassen. Gleichzeitig bestätigte das britische National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) im August 2006 die Kosteneffektivität der adjuvanten Trastuzumab-Therapie bei HER2/neu überexprimierendem Brustkrebs und empfiehlt die Verwendung des monoklonalen Antikörpers in dieser Indikation (4).
HER2-Testung
Trastuzumab sollte nur bei Patientinnen mit einer HER2/neu-Überexpression im Primärtumor eingesetzt werden (5, 6, 7, 8). In der Routine wird eine immunhistochemische Färbung (IHC) durchgeführt. Ein Score von (HER2/neu) 3+ gilt als eindeutig positiv, 0 oder 1+ als negativ, bei 2+ wird die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) durchgeführt. Die Qualitätssicherung und -kontrolle in den Institutionen für Pathologie ist für die HER2/neu-Bestimmung essenziell (Perez EA et al.: HER2 testing by local, central and reference laboratories in the NCCTG N 9831 trial. ASCO 2005, http://asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0034-00_19-005815,00.asp).
Trastuzumab in der adjuvanten Therapie
Vor dem Hintergrund der überzeugenden Datenlage zu Trastuzumab beim metastasierten Mammakarzinom wurde der Nutzen in frühen Krankheitsstadien untersucht. Das Studienprogramm zur adjuvanten Therapie mit Trastuzumab umfasst fünf große prospektiv-randomisierte Phase-3-Untersuchungen, an denen insgesamt über 15 000 Patientinnen teilnahmen (Kasten). Es handelt sich hierbei um alle bisher publizierten Studien zum adjuvanten Antikörpereinsatz bei Mammakarzinompatientinnen.
NSABP-B31-und NCCTG-N9831-Studien
In den beiden adjuvanten US-amerikanischen Studien des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP, Beginn Februar 2000) sowie der North Central Cancer Treatment Group (NCCTG, Beginn Mai 2000) bestand die Studienmedikation aus Adriamycin und Cyclophosphamid (AC), gefolgt von Paclitaxel und wöchentlicher Trastuzumab-Gabe (Erstdosis 4 mg/kg, Erhaltungsdosis 2 mg/kg wöchentlich) für insgesamt 52 Wochen (5). In beiden Studien erhielten Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor eine adjuvante endokrine Therapie entsprechend den Leitlinien.
Es wurden Patientinnen mit HER2-neu-Tumor behandelt, die IHC-3- oder FISH-positiv waren. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Zielparameter waren das Gesamtüberleben sowie die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen. Aufgrund des ähnlichen Designs beider Studien wurden in Absprache mit der Food and Drug Administration die Daten der vergleichbaren Behandlungsarme beider Studien (AC gefolgt von Paclitaxel gefolgt von Trastuzumab, n = 1 672; AC gefolgt von Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab, n = 1 679) gemeinsam ausgewertet. Das mediane Nachsorgeintervall der Studien betrug zum Zeitpunkt der Auswertung 2,0 Jahre. Die Zwischenanalyse basierte auf 394 Ereignissen (Rezidive, Metastasen, Todesfälle) bei auswertbaren Daten von 3 151 Patientinnen.
Durch Trastuzumab konnte nach drei Jahren die auf Brustkrebs bezogenen Krankheitsereignisse (lokoregionäre Rezidive, Fernmetastasen, kontralaterale Mammakarzinome einschließlich duktalem Carcinoma in situ, andere Zweitkarzinome, Tod) um 11,8 Prozent und nach vier Jahren um 18,2 Prozent reduziert werden. Das krankheitsfreie Überleben betrug nach vier Jahren 67,1 Prozent in der Kontrollgruppe versus 85,3 Prozent in der Antikörper-Gruppe) (p < 0,0001; „hazard ratio“ 0,48) (Grafik 1). Das Gesamtüberleben war mit 91,4 Prozent versus 86,6 Prozent nach vier Jahren in den beiden Studien signifikant besser; die absolute Differenz nach drei beziehungsweise vier Jahren betrug 2,5 Prozent und 4,8 Prozent; p = 0,015, „hazard ratio“: 0,67). Das gilt auch für das Auftreten von Fernmetastasen: Nach vier Jahren hatten 89,7 Prozent der Frauen in der Trastuzumab-Gruppe im Vergleich zu 81,5 Prozent beziehungsweise 73,7 Prozent im Kontrollarm keine Fernmetastasen (absolute Differenz nach vier Jahren 15,9 Prozent; p < 0,0001; „hazard ratio“: 0,47). Dies bedeutet, dass bei jeder dritten Patientin trotz Standardoperation, Strahlentherapie und Chemotherapie ein Krankheitsrezidiv auftrat, wohingegen dies nur bei jeder sechsten Patientin im Trastuzumab-Arm der Fall war.
In der Subgruppenanalyse profitierten alle Patientinnen unabhängig von Alter, Hormonrezeptor- und Nodalstatus sowie Tumorgröße von der zusätzlichen Therapie mit dem Antikörper. Eine vom Data Monitoring Committee verlangte, aber vorab nicht geplante Zwischenanalyse ergab, dass die Gabe von Trastuzumab nach Taxanchemotherapie möglicherweise weniger effektiv als die gleichzeitige Therapie ist (5). Dies war jedoch eine ungeplante Analyse, und die Autoren empfehlen, hieraus keine klinischen Konsequenzen zu ziehen.
Um ein Rezidiv beziehungsweise eine Metastasierung zu vermeiden, mussten in der NSABP-Studie 13 und in der NCCTG-Studie 9 Patientinnen mit Trastuzumab behandelt werden; dies wird als „number needed to treat“ (NNT) ausgedrückt.

HERA-Studie
Die europäische Zulassung von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie beruht im Wesentlichen auf den Daten der internationalen, randomisierten HERA (HERceptin Adjuvant-)Studie, an der 5 090 Frauen aus 39 Ländern teilnahmen (6). In dieser dreiarmigen Studie wurde eine Kontrollgruppe ohne Antikörper mit einer Trastuzumab-Gabe von einem oder zwei Jahren verglichen. Die Dosierung des Antikörpers betrug 8 mg, gefolgt von 6 mg per kg Körpergewicht dreiwöchentlich. Vor Studienbeginn unterzogen sich die Patientinnen einer Operation, einer Chemotherapie mit mindestens vier Zyklen und einer lokoregionalen Strahlentherapie. Zusätzlich erhielten die Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor eine adjuvante endokrine Therapie entsprechend den Leitlinien.
Das Alter lag im Median bei 49 Jahren, fast 900 Patientinnen nahmen aus Deutschland über die Studiengruppen AGO, GBG und WSG an der HERA-Studie teil. Die HER2-neu-Überexpression wurde im Zentrallabor für Pathologie in Kassel bestätigt. 68 Prozent der Studienteilnehmerinnen erhielten eine Anthrazyklin-Chemotherapie, bei 26 Prozent wurde diese durch ein Taxan ergänzt. Bei circa zehn Prozent der Patientinnen erfolgte eine neoadjuvante Chemotherapie. Deutlich höher als in den US-Studien war der Anteil nodal-negativer Frauen (Tumorgröße > 1 cm) mit 33 Prozent. Bei 29 Prozent waren ein bis drei, bei 28 Prozent mehr als vier axilläre Lymphknoten befallen. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von einem Jahr wurden die Daten von 3 387 Patientinnen aus dem Kontroll- und dem einjährigen Trastuzumab-Arm in der geplanten Interimanalyse ausgewertet. Als primärer Endpunkt galt das krankheitsfreie Überleben, definiert als lokales oder lokoregionales Mammakarzinom-Rezidiv, ipsilaterales oder kontralaterales Zweitkarzinom einschließlich duktales Carcinoma in situ (DCIS), andere Zweitmalignome oder Tod.
Nach einjähriger Therapie mit Trastuzumab verzeichnete man 127 Ereignisse, in der Kontrollgruppe 220 Ereignisse. Dies bedeutete eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (p < 0,0001). Nach zwei Jahren waren 85,8 Prozent der mit dem Antikörper therapierten Patientinnen im Vergleich zu 77,4 Prozent in der Beobachtungsgruppe rezidiv- beziehungsweise metastasenfrei („hazard ratio“ 0,54) (Grafik 2). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 8,4 Prozent. Eine aktuelle Folgeauswertung nach 23 Monaten ergab in der Intention-to-treat-Analyse ein drei Jahre dauerndes krankheitsfreies Überleben von 80,6 Prozent versus 74,3 Prozent („hazard ratio“ 0,64; p < 0,0001) (7). Die Behandlung mit Trastuzumab reduzierte das relative Sterberisiko signifikant um 34 Prozent (3-Jahres Gesamtüberleben: 92,4 versus 89,7 Prozent, absoluter Unterschied 2,7 Prozent; „hazard ratio“ 0,66; p = 0,0115) (7). Die Auswertung der zwei Jahre dauernden Behandlung mit Trastuzumab verglichen mit der einjährigen Therapie wird voraussichtlich im Jahr 2008 verfügbar sein.
In der Subgruppenanalyse des Follow up nach 23 Monaten traten keine substanziellen Unterschiede und kein Hinweis für eine geringere Wirksamkeit in einer Subgruppe zutage (7). Lediglich das Ausmaß des Nutzens variierte aufgrund des individuellen Risikoprofils innerhalb der Gruppen (6, 7). In der Gruppe der mit Taxanen und Anthrazyklinen behandelten Patientinnen (n = 889) betrug das „hazard ratio“ 0,80 (Konfidenzintervall 0,59 bis 1,10). Zu berücksichtigen ist darüber hinaus, dass die Subgruppenanalyse (Forest-Plot) in Studien zur Überprüfung der Homogenität des Therapieerfolgs eingesetzt wird und um einen eventuellen gegenteiligen Effekt in einer Subgruppe zu identifizieren. Dies war für keine der mit Trastuzumab behandelten Untergruppen der Fall. In der HERA-Studie betrug die NNT in Bezug auf das rezidivfreie Überleben nach 23 Monaten Follow up 16. Das heißt, es müssen 16 Patientinnen behandelt werden, um ein Rezidiv beziehungsweise eine Metastasierung zu vermeiden.
BCIRG-006-Studie
Die Daten der erwähnten Studien wurden durch Ergebnisse der Breast Cancer International Research Group (BCIRG)-Studie 006 bestätigt. In dieser Untersuchung nahmen etwa 3 200 Patientinnen mit positivem HER2-Rezeptor teil. In drei Armen wurde die sequenzielle Therapie mit AC, gefolgt von Docetaxel (Taxotere [T]) mit/ohne Trastuzumab (Herceptin [H]) (AC Þ T; AC Þ TH ) mit der simultanen Gabe eines Platinderivats (Carboplatin [Ca]), Docetaxel und einjährigen Trastuzumab-Therapie verglichen (TCaH) (Slamon D et al.: Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCaH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: first interim efficacy analysis. Breast Cancer Res Treat 2005; 94 Suppl. 1; Abstract 1).
Als primärer Endpunkt wurde das krankheitsfreie Überleben definiert, die wichtigsten sekundären Zielkriterien waren das Gesamtüberleben sowie die Verträglichkeit. Die erste Zwischenanalyse fand nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten statt und ergab eine signifikante Überlegenheit beider Trastuzumab-Therapiearme in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (p < 0,0001 beziehungsweise p = 0,0002). Dieses Ergebnis entspricht einer relativen Risikoreduktion von 51 Prozent (AC Þ TH) beziehungsweise 39 Prozent (TCaH). Nach 23 Monaten lebten 93 Prozent (AC Þ TH) beziehungsweise 91 Prozent (TCaH) der mit dem Antikörper behandelten Patientinnen im Vergleich zu 86 Prozent im Kontrollarm krankheitsfrei („hazard ratio“ 0,49 beziehungsweise 0,61). Zwischen beiden Trastuzumab-haltigen Regimen bestanden hinsichtlich der Wirksamkeit keine signifikanten Unterschiede (p = 0,16). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lagen keine Daten zur Beurteilung des Gesamtüberlebens vor.
FinHer-Studie
Die Ergebnisse der großen adjuvanten Studien werden ergänzt durch die Daten der FinHer-Studie (8). Bei 1 010 Patientinnen (Alter < 66 Jahre, nodal-positiv oder hohes Risiko nodal-negativ) untersuchte man die Wirksamkeit von Docetaxel mit Vinorelbin, gefolgt von 5-Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) in der adjuvanten Therapie. Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren (n = 232) wurden zudem einer neunwöchigen Trastuzumab-Therapie (n = 115) zugeteilt oder erhielten keinen Antikörper (n = 115). Das mediane Follow up betrug 36 Monate.
Bei HER2-neu-Überexpression bestand ein signifikanter Nutzen von Trastuzumab: 89,3 Prozent der Patientinnen lebten nach drei Jahren rezidivfrei versus 77,6 Prozent ohne Antikörper (p = 0,01, „hazard ratio“ 0,42). Die Daten der Zwischenanalyse deuten darüber hinaus auf eine gute kardiale Verträglichkeit von Trastuzumab. Eine Herzinsuffizienz wurde in der Verumgruppe bei keiner Person, in der Kontrollgruppe bei einem Prozent festgestellt. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion sank > 15 Prozent vom Ausgangswert nach Trastuzumab bei sechs Prozent, in der Kontrollgruppe bei drei Prozent.
Trotz Limitierungen durch die kleine Patientinnenzahl und das kurze Follow up weisen diese Daten darauf hin, dass auch der kürzere Einsatz von Trastuzumab die Überlebensparameter verbessern kann. Dies muss in weiteren Studien überprüft werden, im Vergleich zur ein Jahr dauernden Therapie.
Neoadjuvante Antikörpertherapie
Die neoadjuvante Anthrazyklin- und Taxan-haltige Chemotherapie plus Trastuzumab ergab in zwei Studien eine komplette histopathologische Remission (keine invasive Tumorkomponente im Operationspräparat der Brust und der Axilla nach Therapie) bei 65 beziehungsweise 43 Prozent (9, Untch M et al.: A multicenter phase II study of preoperative epirubicin, cyclophosphamide followed by paclitaxel plus trastuzumab in Her2 positive primary breast cancer. Br Cancer Res Treatm 2005, Abstract 1064). Zurzeit wird in Deutschland in der randomisierten Studie GeparQuattro der German Breast Group (GBG) und der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) der Nutzen einer simultanen oder sequenziellen Gabe von Capecitabin zum Epirubicin-Cyclophosphamid-Docetaxel-Schema mit Trastuzumab untersucht. Die GeparQuattro-Studie hat bisher etwa 1 500 Patientinnen aufgenommen (weitere Informationen unter www.germanbreastgroup.de/geparquattro/design.html).
Verträglichkeit
Kardiale Sicherheit
Die kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse drei Jahre nach Beginn der Trastuzumab-Therapie betrug in der NSABP-B-31-Studie 4,1 Prozent in der Trastuzumab-Gruppe und 0,8 Prozent in der Kontrollgruppe (5). Die Differenz von 3,3 Prozent lag damit unterhalb des als akzeptabel definierten Schwellenwerts von vier Prozent (p > 0,5). 14 Prozent der Patientinnen beendeten die Antikörperbehandlung vorzeitig wegen asymptomatischer Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), vier Prozent aufgrund von klinischen Symptomen einer Herzinsuffizienz oder anderer kardialer Probleme. Der Abfall der LVEF ging im zeitlichen Verlauf allgemein auf nahezu normale Ausgangswerte zurück. Ein höheres Lebensalter sowie die vorausgegangene Anthrazyklin-Behandlung konnten als wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung einer kardialen Dysfunktion unter Trastuzumab identifiziert werden (10).
In der HERA-Studie war die Inzidenz kardialer Ereignisse nach den Kriterien der New York Heart Association Grad III und IV im Trastuzumab-Arm mit 0,5 Prozent im Vergleich zu 0 Prozent in der Kontrollgruppe minimal erhöht (6), sodass das Risiko einer kardialen Toxizität unter der Antikörpertherapie als niedrig eingestuft wurde (7). In der HERA-Publikation wird darauf hingewiesen, dass die relativ kurze Nachbeobachtung noch kein abschließendes Bild zur Kardiotoxizität erlaubt; und deswegen ist in dieser Studie die Nachbeobachtung auf zehn Jahre ausgelegt. Diese Daten werden von der BCIRG-006-Studie bestätigt, mit 2,62 Prozent kardialen Ereignissen im Anthrazyklin-Trastuzumab-Arm und ein Prozent im Anthrazyklin-freien Trastuzumab-Arm (Slamon D et al.: Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCaH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: first interim efficacy analysis. Breast Cancer Res Treat 2005; 94 Suppl. 1; Abstract 1). In keiner der adjuvanten Studien traten nach der Gabe von Trastuzumab kardial bedingte Todesfälle auf.
Ein engmaschiges kardiales Monitoring ist zu empfehlen. Dies umfasst nach den aktuellen AGO-Empfehlungen (11) und den NICE-Empfehlungen (4) vor und während der Therapie mit Trastuzumab regelmäßige klinische Untersuchungen, einschließlich EKG sowie Messungen von Gewicht, Puls und Blutdruck, sowie die regelmäßige Überprüfung der linksventrikulären Pumpfunktion mittels Echokardiographie.

Sonstige Verträglichkeit
Zu den seltenen mit Trastuzumab in Verbindung gebrachten Nebenwirkungen gehört eine interstitielle Pneumonie, die bei vier Patientinnen in der NSABP-B-31- und fünf Patientinnen in der N9831-Studie auftrat (5). Weitere auch seltene unerwünschte Nebenwirkungen sind nicht bekannt.
Von den Patientinnen unter Langzeitbehandlung aus den Therapiestudien mit metastasiertem Mammakarzinom mit Trastuzumab, die inzwischen bis zu neun Jahre mit dem Antikörper therapiert wurden, sind keine Nebenwirkungen bekannt, die erst bei längerfristiger Anwendung auftreten oder sich verstärken.
Europäische Zulassung und AGO-Empfehlung zum adjuvanten Einsatz von Trastuzumab
Trastuzumab ist bei Patientinnen mit HER2/neu überexprimierendem Mammakarzinom laut Zulassung für die adjuvante Therapiedauer von einem Jahr oder bis zum Progress vorgesehen, falls dieser vorher eintritt. Die empfohlene Dosierung beträgt 8 mg/kg KG Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg KG alle drei Wochen über 90 min i.v. Auch die parallele Gabe nach dem Schema der US-Studien (AC gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) ist in der Fachinformation spezifiziert und damit zugelassen. In diesem Schema wird der Antikörper in der einwöchentlichen Dosierung wie im metastasierten Stadium gegeben. Es existieren keinerlei Einschränkungen bezüglich Alter, Nodalstatus oder zeitlichem Abstand zur Vorbehandlung.
Die aktualisierten Empfehlungen der AGO sehen die adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei Patientinnen mit HER2/neu überexprimierendem Mammakarzinom mit Lymphknotenbefall sowie bei nodal-negativer Erkrankung mit zusätzlichen Risikofaktoren wie einer Tumorgröße > 1 cm vor (11). Die Antikörperbehandlung kann mit oder ohne Taxan-Chemotherapie sowie sequenziell nach oder gleichzeitig zur Chemotherapie durchgeführt werden (11). Die Therapie sollte bis zu drei Monate nach einer Radio- oder Chemotherapie begonnen werden und über ein Jahr in der Dosierung von 2 mg/kg KG wöchentlich oder 6 mg/kg KG dreiwöchentlich erfolgen. Diese Parameter haben einen Evidenzgrad (Oxford) von 2b und werden in den AGO-Empfehlung mit ++ bewertet (11).
Danksagung
Die Autoren sind Mitglieder der Leitlinienkommission der Organgruppe Mamma in der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. Der Dank für die Erarbeitung der Leitlinien, die auch Grundlage für diesen Artikel sind, gilt allen Mitgliedern dieser Organgruppe. Frau Dr. med. Katrina Recker aus München danken wir für die Mitarbeit bei der Literatursuche und -zusammenstellung sowie für die wertvolle redaktionelle Überarbeitung des Manuskriptes.

Interessenkonflikt
Prof. Untch erhielt Vortragshonorare beziehungsweise Unterstützung von Aventis, Bristol-Myers Squibb und Hoffmann-La Roche. Prof. Thomssen erhielt Zuwendungen von Sanofi-Aventis und Hoffmann-La Roche. Prof. Nitz erhielt Unterstützung von Sanofi-Aventis und Hoffmann-La Roche. Prof. von Minckwitz nahm Unterstützung von Hoffman-La Roche entgegen. Prof. Jackisch nahm Referenten- und Beratungshonorare von Hoffmann-La-Roche Pharma entgegen. Prof. Kaufmann erhielt Vortragshonorare und Unterstützung von Sanofi-Aventis und Hoffmann-La Roche.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 3. 2006, revidierte Fassung angenommen: 19. 9. 2006

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Michael Untch
Frauenklinik/interdisziplinäres Brustzentrum
Helios Klinikum Berlin-Buch
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Charité, Berlin
Wiltbergstraße 50
13125 Berlin
E-Mail: muntch@berlin.helios-kliniken.de

English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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