ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2006Koma bei Neugeborenen durch abschwellende Nasentropfen?

MEDIZIN: Kasuistik

Koma bei Neugeborenen durch abschwellende Nasentropfen?

Coma in Neonates after Nasal Decongestant Drops?

Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A-3411 / B-2966 / C-2846

Meyburg, Jochen; Kölker, Stefan; Hoffmann, Georg F.; Zilow, Eugen P.

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Abschwellende Nasentropfen aus der Gruppe der Imidazoline sind weit verbreitet und nicht verschreibungspflichtig. Für Kinder existieren Zubereitungen mit geringeren Wirkstoffkonzentrationen. Methoden: Beschreibung dreier Fallberichte. Ergebnisse: Die Autoren berichten über zwei Neugeborene, die nach Gabe von Oxymetazolin- beziehungsweise Xylometazolin-haltigen Nasentropfen in üblicher Dosis komatös wurden und kurzzeitig maschinell beatmet werden mussten. Bei einem weiteren Kind traten ausgeprägte Apnoen auf, die sich durch Sauerstoffgabe und Koffein beherrschen ließen. Diskussion: Ein Zusammenhang konnte nicht sicher nachgewiesen werden, möglicherweise besteht im Neugeborenenalter eine erhöhte Empfindlichkeit für zentralnervöse Nebenwirkungen dieser Substanzgruppe. Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A 3411–3.
Schlüsselwörter: unerwünschte Arzneimittelwirkung, Perinatalmedizin, Nasentropfen, Oxymetazolin, Xylometazolin, Kasuistik

Summary
Coma in neonates following nasal decongestant drops?
Introduction: Imidazole nasal drops are in widespread use as a nasal decongestant. Special formulations with reduced drug concentrations are available for children. Most preparations are available over-the-counter. Methods: Case series. Results: Of the three cases two were neonates who became comatose and required short-term mechanical ventilation following administration of oxymetazoline- and xylometazoline-based nose drops. In a third child, severe apnea arose and was managed by administration of oxygen and caffeine. Discussion: A correlation is not certain. The authors speculate that some neonates may suffer increased susceptibility towards central nervous system side effects of these substances.
Dtsch Arztebl 2006; 103:(50) A 3411–3.
Key words: adverse drug effect, perinatal medicine, nose drops, oxymetazoline, xylometazoline, case report


Bei schwerkranken Neugeborenen ist es oft schwierig, die zugrunde liegende Erkrankung zu diagnostizieren. Symptome wie Somnolenz, Hypothermie, Apnoen, respiratorische Insuffizienz, Mikrozirkulationsstörungen oder eine metabolische Azidose können sowohl bei schweren Infektionen, kongenitalen Vitien als auch bei verschiedenen angeborenen Stoffwechseldefekten auftreten. Die Autoren berichten von drei Patienten mit lebensbedrohlichen Erkrankungsbildern. Es wird befürchtet, dass in diesen Fällen ein Zusammenhang mit der Verabreichung abschwellender Nasentropfen in der empfohlenen Dosis bestand.
Fallberichte
Die wichtigsten klinischen Daten und Befunde der drei Patienten sind in der Tabelle zusammengefasst. Die erste Patientin entwickelte im Alter von 14 Tagen einen Infekt der oberen Luftwege mit Rhinitis, ab dem 15. Lebenstag erhielt sie drei Tage lang Xylometazolin-haltige Nasentropfen in der empfohlenen Dosierung. Am 18. Lebenstag wurde sie wegen zunehmender Verschlechterung ihres Allgemeinzustandes unter dem Verdacht auf eine „late-onset“-Sepsis stationär aufgenommen. Wenige Stunden nach Aufnahme kam es zu einem Atemstillstand, sodass das Kind intubiert und künstlich beatmet werden musste. Ein zu diesem Zeitpunkt erstelltes EEG zeigte schwere Allgemeinveränderungen („burst-suppression“-Muster). Die Symptomatik bildete sich innerhalb eines Tages komplett zurück. Der zweite Patient wurde ab dem 4. Lebenstag wegen eines Luftwegsinfektes mit behinderter Nasenatmung ebenfalls mit Xylometazolin-haltigen Nasentropfen in empfohlener Dosierung behandelt. Auch er wurde wegen einer Verschlechterung seines Allgemeinzustandes nach fünf Tagen stationär aufgenommen, erlitt zwei Stunden nach der Aufnahme einen Atemstillstand und musste intubiert werden. Nach 24 Stunden hatte sich der Atemantrieb wieder normalisiert, jedoch verzögerte eine Respirator-assoziierte Pneumonie die Extubation um zwei weitere Tage.
Die dritte Patientin war ein ehemaliges Frühgeborenes mit einem Gestationsalter von 28 plus 2 Schwangerschaftswochen. Ihr postnataler Verlauf war unauffällig, bei einem mäßigen Apnoe-Bradykardie-Syndrom erhielt sie bis zur 35. Woche in ausschleichender Dosis Koffeinzitrat. Die Atemregulation bei der Entlassung war unauffällig. Vier Wochen nach der Entlassung (korrigiertes Alter: 1 Woche) wurde sie erneut stationär aufgenommen. Drei Tage zuvor hatte sie bei einem Luftwegsinfekt mit verlegter Nasenatmung Oxymetazolin-haltige Nasentropfen in therapeutischer Dosis erhalten. Bei der Aufnahme bestanden neben Zuckungen der Extremitäten (bei unauffälligem EEG) Serien von ausgeprägten zentralen Apnoen, die sich durch Gabe von Sauerstoff und Koffeinzitrat (10 mg/kg pro Tag peroral) innerhalb von 48 Stunden komplett zurückbildeten. Bei allen drei Patienten bestand kein Anhalt für intrakranielle Prozesse, Stoffwechselerkrankungen sowie typische bakterielle oder virale Infektionen (Tabelle). Ohne spezifische Therapie bildeten sich die Symptome innerhalb weniger Tage zurück und traten auch in einem Nachbeobachtungszeitraum von mehreren Monaten nicht mehr auf.
Diskussion
Vasokonstriktorische Substanzen aus der Gruppe der Imidazoline sind weit verbreitet. Durch ihre vorwiegend lokale a-adrenerge Wirkung eignen sie sich besonders zur topischen Anwendung an Nasenschleimhaut und Auge. Für die Anwendung bei Kindern sind die Nasentropfen beziehungsweise Nasensprays in unterschiedlichen Konzentrationen erhältlich. Es gibt Berichte über Intoxikationen nach oraler Aufnahme bei teilweise höherer Dosis (13). Als Vergiftungssymptome zeigten sich hauptsächlich Vigilanzstörungen, Bradykardien und arterielle Hypotonie. Zentralnervöse Wirkungen sind bei dieser Substanzklasse jedoch auch bei regulärer Anwendung in der vorgeschriebenen Dosierung bekannt: Bei älteren Kindern manifestieren sich diese überwiegend als Angst- und Erregungszustände sowie vor allem als optische Halluzinationen (46). Bei Neugeborenen beziehungsweise jungen Säuglingen äußern sich die zentralnervösen Nebenwirkungen in anderer Weise. In einzelnen publizierten Fallberichten wurden Schnappatmung, Hypothermie, Bewusstseinsstörungen sowie Brady- und Tachykardien bei Anwendung von Imidazolin-haltigen Nasentropfen in der vorgeschriebenen Dosierung beschrieben (710). Auch bei der topischen Anwendung ähnlicher a-adrenerger Substanzen am Auge wurden komatöse Zustände bei kleinen Säuglingen trotz korrekter Dosierung beobachtet (11).
Mittlerweile zeichnet sich eine Erklärung für die zentralnervösen Nebenwirkungen der Imidazoline ab. Clonidin, ein weiteres Imidazolinderivat, wird zunehmend wegen seiner zentralen Wirkungen als Sedativum verwendet. Aus Tierexperimenten ist bekannt, dass die durch Clonidin vermittelten Wirkungen nicht alleine auf einer Erregung zentraler a2-Adrenorezeptoren im Locus coeruleus beruht, sondern dass darüber hinaus in der rostralen ventrolateralen Medulla gruppenspezifische Imidazolin-Rezeptoren existieren (12, 13). Auch bei der therapeutischen Anwendung von Clonidin zur Spinalanästhesie bei Neu- und Frühgeborenen wurden häufig Apnoen beschrieben (14, 15). Im Tiermodell lassen sich durch Injektion von Clonidin in die Medulla durch Hemmung postinspiratorischer Nervenzellen gezielt Apnoen erzeugen (16). Auch Halluzinationen sowie Erregungszustände können als mögliche Nebenwirkungen von Clonidin auftreten (5). Es wird vermutet, dass Neugeborene, deren Blut-Hirn-Schranke noch nicht voll entwickelt ist (17), möglicherweise empfindlicher für zentrale Nebenwirkungen der Imidazoline sind.
Die drei Fälle decken sich mit den wenigen in der Literatur beschriebenen Verläufen für Kinder dieser Altersgruppe. Bei allen drei Kindern bildeten sich die Symptome nach Absetzen der Nasentropfen innerhalb weniger Tage ohne eine spezifische Therapie komplett zurück (Tabelle). Es muss betont werden, dass mit den durchgeführten serologischen Untersuchungen eine primär infektiöse Ursache der beobachteten Krankheitsbilder nicht definitiv ausgeschlossen werden kann. Die für das Alter und die Symptome üblichen Infektionserreger (Tabelle) waren jedoch nicht nachweisbar. Auch sprechen die schnelle Rückbildung der initialen Symptome ohne spezifische Therapie sowie unauffällige Infektionswerte nach Ansicht der Autoren gegen eine ausschließlich infektiöse Genese.
Die beobachteten Symptome Bradykardie, Hypothermie, Apnoen, Koma und schockähnlicher Blutdruckabfall sind für eine Überdosierung mit Xylometazolin beziehungsweise Oxymetazolin speziell im Kindesalter bekannt und werden auch in den Fachinformationen aufgeführt. Die anamnestisch erhobenen Medikamentendosen entsprachen in allen Fällen den jeweiligen Dosierungsempfehlungen. Wegen der retrospektiven Erhebung der Dosierungen und weil derzeit keine Nachweismethoden für Xylometazolin oder Oxymetazolin in Plasma oder Liquor verfügbar sind, kann jedoch eine Überdosierung nicht sicher ausgeschlossen werden.
Letztlich konnte ein kausaler Zusammenhang der beobachteten Krankheitsbilder mit den Medikamentengaben nicht mit Sicherheit festgestellt werden. Die typischen Symptome einer Überdosierung lassen jedoch vermuten, dass im Neugeborenenalter eine erhöhte Empfindlichkeit für die zentralnervösen Nebenwirkungen der Imidazolinpräparate bestehen kann. Dies wird auch in früheren Kasuistiken vermutet (710) sowie durch den Ausschluss häufiger Differenzialdiagnosen in den hier vorgestellten Fällen unterstützt. Angesichts der bedrohlichen Symptomatik, die bei den hier beschriebenen Patienten zu intensivmedizinischen Interventionen führten, halten die Autoren weiterführende prospektive Studien für dringend erforderlich.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 5. 2005, revidierte Fassung angenommen: 7. 9. 2006


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Jochen Meyburg
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Im Neuenheimer Feld 150, 69120 Heidelberg
E-Mail: jochen_meyburg@med.uni-heidelberg.de


English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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