ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2006Immunregulation bei Transplantatempfängern

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Immunregulation bei Transplantatempfängern

Demirci, Gülçin; Schlitt, Hans J.; Geissler, Edward K.

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LNSLNS Die chronische Immunsuppression verhindert bei transplantierten Patienten Abstoßungsreaktionen, sie bedeutet jedoch gleichzeitig ein Risiko für die Entstehung opportunistischer Infektionen und maligner Erkrankungen. Die Konsequenz ist eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität und Lebenserwartung. Beim dritten Regensburger Immunologie-Meeting diskutierten Experten über die Zusammenhänge zwischen Immunsuppression, viralen Infekten und malignen Tumoren und stellten Untersuchungen zur Funktion und zum Einsatz immunregulatorischer Zellen vor.
Maligne Tumoren
nach Organtransplantation
Die lebenslang notwendige Immunsuppression erhöht bei den Patienten deutlich das Risiko für die Neuentwicklung eines malignen Tumors nach Organtransplantation. Eggert Stockfleth, Berlin, berichtete, dass Hautkrebs beziehungsweise präkanzerogene Hautläsionen mit zunehmendem Alter der Patienten bei schätzungsweise 75 Prozent aller Organempfänger auftreten. Hauttumoren – insbesondere nichtmelanozytäre Hauttumoren wie das Plattenepithelkarzinom – sind damit bei transplantierten Patienten die häufigste Tumorform.
Immunsuppressive Medikamente setzen die zelluläre Immunantwort herab und üben direkte zellschädigende Effekte aus. Zusätzlich können UV-Licht-bedingte Mutationen des Tumorsuppressorgens p53 und möglicherweise auch das humane Papillomavirus (HPV) zur Entstehung eines Hauttumors bei transplantierten Patienten beitragen. Humane Papillomaviren werden auffällig häufig in Plattenepithelkarzinomen immunsupprimierter Patienten gefunden. Die direkten molekularen Mechanismen sind bisher jedoch nicht geklärt. Frank Rösl, Heidelberg, betonte, dass nach aktuellen Studien Immunsuppressiva die HPV-Replikation unterschiedlich beeinflussen und der Wahl des jeweiligen Immunsuppressivums damit erhebliche Bedeutung zukommt. Anne van Buskirk, Ohio State University, USA, konnte das unterschiedliche karzinogene Potenzial verschiedener Immunsuppressiva bestätigen. Mäuse, die UV-Licht ausgesetzt wurden und gleichzeitig Sirolimus erhielten, wiesen eine im Vergleich zur Behandlung mit anderen immunsuppressiven Medikamenten geringere Tumorgröße auf.
Induktion einer Transplantationstoleranz durch immunregulatorische Zellen
Mit zunehmender Kenntnis der Risiken einer langzeitigen Immunsuppression für den Patienten wurde die Suche nach Toleranz-induzierenden Behandlungsmethoden zu einem wichtigen Ziel auf dem Gebiet der Transplantationsimmunologie. Der Begriff Transplantationstoleranz beschreibt einen Zustand, in dem der Organempfänger nach einer nur kurzen initialen Behandlungsphase langfristig ohne weitere medikamentöse Therapie vor einer Organabstoßung geschützt ist, während seine Fähigkeit zur Bekämpfung eindringender Erreger erhalten bleibt. Natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen („T-regs“) sorgen für ein immunologisches Gleichgewicht, indem sie überreaktive Zellen des Immunsystems supprimieren und so zum Beispiel die Entstehung von Autoimmunerkrankungen verhindern. Daneben können sich aber auch naive T-Zellen nach Antigen-spezifischer Aktivierung zu T-regs entwickeln und damit die Akzeptanz eines fremden Organs erleichtern.
Vielversprechende Ansätze zur Etablierung einer Transplantationstoleranz sind daher der zusätzliche adaptive Transfer von Spender-T-regs sowie die verstärkte Induktion bereits natürlich vorkommender immunregulatorischer Zellen. Brigitte Stockinger, London, erläuterte, dass grundsätzlich alle T-Zell-Subpopulationen in Abhängigkeit von den jeweils umgebenden Bedingungen regulatorisch wirken können. In den letzten Jahren wurden jedoch hauptsächlich CD4+-T-Zellen, die gleichzeitig die IL-2 Rezeptoralpha-Kette (CD25) sowie den Transkriptionsfaktor FoxP3 exprimieren (CD4+/CD25+/FoxP3+), als regulatorische T-Zellen erkannt und intensiv erforscht.
Klinischer Einsatz
regulatorischer T-Zellen
Die allogene Stammzelltransplantation ist inzwischen ein etabliertes Verfahren zur Behandlung maligner Leukämien; die Entwicklung einer lebensgefährlichen Graft-versus-host-Reaktion (GVHD) bleibt dabei jedoch weiterhin ein Problem. Verantwortlich für eine Graft-versus-host-Reaktion sind zusammen mit den Stammzellen des Spenders übertragene immunkompetente T-Zellen, die zwar verbliebene Tumorzellen attackieren aber gleichzeitig auch den Empfängerorganismus als fremd erkennen und angreifen können. Matthias Edinger, Regensburg, konnte an Mäusen zeigen, dass die Anreicherung von Stammzelltransplantaten mit CD4+/CD25+-regulatorischen T-Zellen die Graft-versus-host-Wirkung verhindern kann, während die erwünschte Graft-versus-Tumor-Aktivität erhalten bleibt. Edinger hat nun an der Uniklinik Regensburg eine Methode eingeführt, mit der CD4+/CD25+-T-Zellen von Spendern gewonnen und im Rahmen einer neu initiierten Phase-I-Studie zur Behandlung von Stammzellempfängern eingesetzt werden können.
Antigen-präsentierende Zellen zur Förderung einer Immuntoleranz
Edward Geissler, Regensburg, berichtete über eine spezifische, von Monozyten abstammende Zellgruppe („monocyte-derived cells“, MdC), die durch Stimulation mit einem Zytokingemisch entstehen und zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen dienen können. Die Injektion von MdC reduzierte bei Mäusen mit Kolitis deutlich den Entzündungsgrad der Erkrankung. Diesem Phänomen liegt vermutlich die Tatsache zugrunde, dass MdC aktivierte Lymphozyten töten und die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen fördern können.
Klinische Studien zu MdC zur Behandlung von Patienten mit chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ung sind derzeit in Planung.
Fred Fändrich, Kiel, konnte an Ratten zeigen, dass eine präoperative Behandlung des Empfängers mit MdC des Spenders zu einer Verlängerung des Transplantatüberlebens führt. Der klinische Einsatz von Spender-MdC ermöglichte es, bei Empfängern von Verwandtennieren die medikamentöse Immunsuppression deutlich zu reduzieren und in einem Fall sogar völlig abzusetzen ohne dabei den Patienten oder die Transplantatfunktion zu gefährden.
Zusammenfassung
Das dritte Regensburger Immunologie Meeting beschäftigte sich zum einen mit den Auslösern und Mechanismen der mit dauerhafter Immunsuppression einhergehenden Tumorproblematik, gab aber zum anderen Ausblick auf Wege, die aus dieser Problematik herausführen könnten. Es wurden zahlreiche Zellpopulationen beschrieben, die immunregulatorische Funktionen ausüben und daher bei entsprechendem Einsatz eine Transplantattoleranz induzieren und möglicherweise künftig eine medikamentöse Immunsuppression ersetzen werden.

Anmerkung
Die Autoren danken Astellas Pharma GmbH, Becton Dickinson BioSciences GmbH, Genzyme GmbH sowie Wyeth Pharma GmbH für die finanzielle Unterstützung des Kongresses.

Interessenkonflikt
Die Autoren erhielten Forschungsunterstützung durch die Firmen Novartis, Roche und Wyeth.

Manuskriptdaten
eingereicht: 28. 2. 2006; revidierte Fassung angenommen: 24. 8. 2006

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Gülçin Demirci
Klinik und Poliklinik für Chirurgie
Klinikum der Universität Regensburg
93042 Regensburg
E-Mail: guelcin.demirci@klinik.uni-regensburg.de

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