Die verschiedenen Gesichter der Histaminintoleranz

Konsequenzen für die Praxis

Zusammenfassung
Einleitung: Die Histaminintoleranz entsteht durch ein Ungleichgewicht zwischen anfallendem Histamin und Histaminabbau. Das wichtigste Enzym für den Histaminmetabolismus ist die Diaminooxidase (DAO). Methoden: Die in der Datenbank PubMed und in Buchbeiträgen recherchierte Literatur sowie eigene Erfahrungen aus der Histaminintoleranzsprechstunde wurden aufgearbeitet und zusammengefasst. Ergebnisse: Nach der Aufnahme von histaminreicher Nahrung, Alkohol, histaminliberierenden oder DAO-blockierenden Medikamenten können bei insuffizientem Histaminabbau an verschiedenen Organen Symptome auftreten. Diese reichen von Kopfschmerzen, Diarrhö, Dysmenorrhö, Hypotension, Arrhythmien, Urticaria, Juckreiz, Flushsymptomatik bis hin zu Asthmaanfällen. Die allergologische und internistische Diagnostik erweist sich dabei meist als unauffällig. Häufig kann durch eine histaminarme Diät, gegebenenfalls auch kombiniert mit der Gabe von Antihistaminika, Mastzellstabilisatoren oder der Substitution des Enzyms selbst eine deutliche Verbesserung der Beschwerden erzielt werden. Diskussion: Beim Auftreten von typischen Symptomen mit Triggerung durch histaminreiche Nahrung oder Alkohol sowie Medikamentenunverträglichkeiten sollte differenzialdiagnostisch eine Histaminintoleranz erwogen werden.
Dtsch Arztebl 2006; 103(51–52): A 3477–83.
Schlüsselwörter: Histaminintoleranz, Histamin, Diaminooxidase, Nahrungsmittelintoleranz, Allergie

Summary
Histamine Intolerance in clinical Practice
Introduction: Histamine intolerance results from disequilibrium of accumulated histamine and the capacity for histamine degradation. The main enzyme for metabolism of ingested histamine is diamine oxidase (DAO). It has been proposed that DAO as a secretory protein might be responsible for scavenging extracellular histamine after mediator release. Methods: Search of PubMed and book extracts, combined with the authors' own experience of a histamine intolerance clinic. Results: Inadequate histamine degradation based on a reduced DAO activity and the consecutive excess of histamine may cause numerous symptoms in multiple organs such as diarrhoea, headache, hypotension, arrhythmias, urticaria, pruritus, flushing and even asthma after ingestion of histamine-rich food, alcohol or drugs releasing histamine or blocking DAO. The multifaceted presentation means that the condition is frequently missed. Discussion: In patients with the above clinical picture, with negative allergological investigations and no general medical disease, histamine intolerance should be considered. After diagnosis, patients affected by Histamine intolerance improve considerably by relatively simple therapeutic measures consisting of a histamine-free diet – if necessary – supported by antihistamines or substitution of DAO. Dtsch Arztebl 2006; 103(51–52): A 3477–83.
Key words: histamine intolerance, histamine, diamine oxidase, food intolerance, allergy


Häufig klagen Patienten über Kopfschmerzen, Fließschnupfen, Flushs, Diarrhö, Tachykardien oder Arrhythmien, die vornehmlich nach dem Verzehr bestimmter Nahrungsmittel auftreten. Da die Symptome zunächst an allergische Reaktionen erinnern, werden meist die entsprechenden allergologischen diagnostischen Tests durchgeführt. Diese zeigen jedoch in vielen Fällen ein negatives Ergebnis, sodass keine Immunglobulin-E(IgE)-vermittelte allergische Reaktion als Ursache der Beschwerden nachgewiesen werden kann. In diesen Fällen sollte an eine Histaminintoleranz gedacht werden. Etwa ein Prozent der Gesamtbevölkerung ist von dieser Störung betroffen (1).
Im Folgenden wird ein Überblick über die Ursachen sowie die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei diesem oft verkannten Krankheitsbild gegeben. Eine gute Kenntnis der Histaminintoleranz ist in der klinischen Praxis zum einen wichtig, weil diese Störung aufgrund ihrer vielfältigen Symptomatik für verschiedene Fachbereiche als Differenzialdiagnose relevant ist. Zum anderen kann bei den Patienten meist durch relativ einfache therapeutische Maßnahmen eine Verbesserung der Beschwerden und damit der Lebensqualität erzielt werden.
Ätiopathogenese
Histamin (2-[4-imidazolyl]ethylamin) wurde erstmals 1910 als endogene Substanz pharmakologisch beschrieben und 1932 als Mediator allergischer Reaktionen identifiziert. Histamin ist ein biogenes Amin, das aus der Aminosäure Histidin durch die Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) enthaltende L-Histidin-Decarboxylase (HDC) synthetisiert wird. Es wird von Mastzellen, Basophilen, Thrombozyten und einigen Neuronen gebildet, wo es dann intrazellulär in Vesikeln gelagert und bei Stimulation freigesetzt wird. Histamin ist ein potenter Mediator vieler biologischer Reaktionen. Neben der Mastzelldegranulation bei Allergien durch Kreuzvernetzung von IgE-Antikörpern auf der Zelloberfläche nach Bindung des Allergens, kann die Histaminfreisetzung auch IgE-unabhängig erfolgen.
Die IgE-unabhängige Histaminfreisetzung wird durch die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP als „second messenger“ reguliert. Triggerfaktoren wie Histamin oder b-adrenerge Stimuli erhöhen die cAMP-Konzentration, die infolge eines negativen Rückkopplungsmechanismus die Degranulation von Mastzellen hemmt. Eine Förderung der Histaminfreisetzung wird durch Stimuli, die die cAMP-Konzentration senken (a-adrenerge und cholinerge Einflüsse), bestimmte Zytokine, die bei Entzündungen freigesetzt werden, sowie durch die Bindung der Komplementfaktoren C5a, C3a an Rezeptoren auf Mastzellen hervorgerufen. Solche „nichtallergischen“ Histaminliberatoren können verschiedene Medikamente, Nahrungsmittel, chemische und physikalische Reize, Hypoxie, Neuropeptide oder Enzyme wie die Phospholipase sein.
Die Histaminintoleranz basiert auf einem Ungleichgewicht zwischen anfallendem Histamin und der Möglichkeit, dieses abzubauen. Histamin kann über zwei Wege metabolisiert werden:
- oxidative Deaminierung durch die Diaminooxidase (DAO) (frühere Bezeichnung: Histaminase)
- Ringmethylierung durch die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT) (Grafik 1).
Die DAO ist als sekretorisches Protein für den Abbau von extrazellulärem Histamin verantwortlich, wohingegen HNMT als zytosolisches Protein Histamin nur intrazellulär, beispielsweise in der Leber, inaktiviert (2). Beim Abbau des über die Nahrung aufgenommenen Histamins spielt das Enzym DAO daher eine zentrale Rolle (3, 4). Durch eine insuffiziente Aktivität der DAO können infolgedessen nach Aufnahme histaminreicher Nahrungsmittel (5), von Alkohol (6) oder histaminliberierenden oder DAO-blockierenden Medikamenten (7) die genannten Symptome auftreten.
Eine Reihe von Mechanismen werden als Ursache der Histaminintoleranz diskutiert (1). Die Produktion der DAO kann beispielsweise durch eine Schädigung der Enterozyten bei gastrointestinalen Erkrankungen (11, 21) vermindert sein. Außerdem können andere biogene Amine, Alkohol (18) und Medikamente (7, 19) den Histaminabbau über die DAO kompetitiv hemmen. Eine erworbene Histaminintoleranz kann nach dem Wegfall der Ursachen wie Absetzen DAO-blockierender Medikamente reversibel sein.
Neben den erworbenen wurden jedoch in letzter Zeit vermehrt potenzielle genetische Ursachen eines reduzierten Histaminabbaus bei einer Gruppe assoziierter Erkrankungen untersucht. Verschiedene Polymorphismen der DAO konnten identifiziert werden, die mit entzündlichen und neoplastischen gastrointestinalen Erkrankungen wie Nahrungsmittelallergien, Sprue, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Kolonadenomen (22, 23, 24) verbunden waren, sodass eine teilweise DAO-assoziierte genetische Prädisposition zur Entwicklung dieser Erkrankung diskutiert wird (2).
Klinik
Von den etwa ein Prozent der Gesamtbevölkerung, die an einer Histaminintoleranz leiden, sind in 80 Prozent der Fälle Frauen mittleren Alters betroffen (1). Ein Überschreiten der individuellen Histamintoleranzschwelle löst bei diesen Personen konzentrationsabhängige histaminvermittelte Symptome aus. Bei Patienten mit einer reduzierten DAO-Aktivität führt bereits die Aufnahme von geringen Mengen Histamin zu Beschwerden, die sich durch die Verteilung der Histaminrezeptoren in multiplen Organen manifestieren können (Grafik 2). Typische Symptome der Histaminintoleranz reichen von gastrointestinalen Beschwerden, nasaler Obstruktion oder Fließschnupfen, Kopfschmerzen (8, 9), Dysmenorrhö, Hypotonie, Arrhythmien, Urticaria, Juckreiz, Flushsymptomatik bis hin zu Asthmaanfällen (1, 6).
Kopfschmerzen
Dosisabhängig können sowohl bei Gesunden als auch bei Migränepatienten durch Histamin Kopfschmerzen bewirkt werden. Der histamininduzierte Kopfschmerz ist ein vaskulärer Kopfschmerz, der hauptsächlich durch Stickstoffmonoxid (NO) verursacht wird. Histamin kann NO aus dem Endothelium über eine Stimulation des Histaminrezeptors H1R, der unter anderem in den großen intrakraniellen Arterien exprimiert wird, freisetzen.
Bei vielen Migränepatienten ist eine reduzierte DAO-Aktivität nachweisbar und die Betroffenen berichten über eine Triggerung der Kopfschmerzen durch histaminreiche Nahrung, wie Wein oder lang gereiften Käse, und eine Besserung bis hin zur Symptomfreiheit unter einer histaminarmen Diät (9, 10). In der Schwangerschaft, die mit einer hohen plazentaren DAO-Produktion einhergeht, kann bei einigen Frauen mit nahrungsmittelabhängigen Kopfschmerzen eine Remission beobachtet werden (8).
Gastrointestinaltrakt
Neben Kopfschmerzen sind gastrointestinale Beschwerden ein Leitsymptom der Histaminintoleranz. Es können diffuse Bauchschmerzen, Koliken, Flatulenz und Diarrhöen auftreten. Erhöhte Histaminspiegel in Kombination mit einer erniedrigten DAO-Aktivität wurden bei verschiedenen entzündlichen und neoplastischen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn (11), Colitis ulcerosa, allergischer Enteropathie (12), Nahrungsmittelallergien (NMA) (13, 14), kolorektalen Polypen und Karzinomen (15) nachgewiesen. In Kolonbiopsien von Patienten mit NMA fand man begleitend eine reduzierte HNMT, kombiniert mit einer erniedrigten totalen Histamindegradationskapazität. Die Enzyme können sich unter diesen Umständen nicht gegenseitig kompensieren. Ein intestinaler Mucosaschaden bei gastrointestinalen Erkankungen kann daher zu einem gestörten Histaminmetabolismus aufgrund mangelnder DAO-Produktion führen.
Respirationstrakt
Während oder unmittelbar nach der Aufnahme von histaminreicher Nahrung oder Alkohol können bei Patienten mit Histaminintoleranz Fließschnupfen, nasale Obstruktion oder im Extremfall Asthmaanfälle auftreten. Eine erniedrigte Aktivität des für den Histaminabbau im bronchialen Epithel entscheidenden Enzyms HNMT wurde auch bei Asthma bronchiale gefunden (16).
Sexualhormone
Im weiblichen Genitaltrakt wird Histamin vor allem von Mastzellen, Endothel- und Epithelzellen im Uterus und Ovar produziert. Frauen mit einer Histaminintoleranz leiden häufig unter zyklusabhängigen Kopfschmerzen sowie einer Dysmenorrhö. Neben einer kontraktionsfördernden Wirkung kann dies unter anderem dadurch erklärt werden, dass Histamin dosisabhängig H1-rezeptorvermittelt vor allem die Estradiolsynthese steigert, jedoch die Progesteronsynthese nur mäßig fördert (e1). Die schmerzhaften Uteruskontraktionen bei der primären Dysmenorrhoe werden durch eine vermehrte Bildung von Prostaglandin F2a in der Gebärmutterschleimhaut verursacht, die durch Östrogene gefördert und durch Progesteron gemildert werden. Über die Erhöhung der Östrogenmenge kann Histamin daher zu einer Verstärkung der Dysmenorrhö beitragen. Umgekehrt können Östrogene auch die Histaminwirkung beeinflussen: Zyklusabhängig wurde mit der Erhöhung der Östrogenplasmaspiegel eine größere Histaminquaddel im Hautpricktest beobachtet (e2).
Nahrung
Histamin, sein Vorläufer Histidin und andere biogene Amine sind in unterschiedlichen Konzentrationen in nahezu allen Nahrungsmitteln enthalten. Dabei wird der Histamingehalt durch Reifungs- und Gärungsprozesse gesteigert (3). Da viele Bakterien und Hefen eine hohe L-Histidin-Decarboxylase(HDC)-Aktivität besitzen und Histidin bei proteolytischen Prozessen entsteht, werden hohe Histaminkonzentrationen vor allem in mikrobiell produzierten Nahrungsmitteln wie lang gereiftem Käse, Sauerkraut, Wein oder mikrobiell kontaminierter proteinreicher Nahrung wie Fisch, Fleisch und Wurst gefunden (Tabelle 1). Andere biogene Amine können in Kombination mit Histamin ebenfalls zu Unverträglichkeitsreaktionen führen. Dies kann über die Hemmung der DAO durch diese Amine sowie durch eine Förderung der Histaminfreisetzung im Darm erklärt werden.
Rotwein ist sowohl histaminreich als auch ein potenter Inhibitor der DAO. Auf diesen Eigenschaften beruht der Zusammenhang zwischen dem Trinken von Wein und einem Anstieg des Plasmahistamins, dass zu Niesen, Flush, Kopfschmerzen, Asthmaanfällen führt. Die Gabe von Antihistaminika reduziert die Symptome. Dieser Zusammenhang wurde in verschiedenen Studien nachgewiesen (6, 8, 10, 17, 18). Außer Histamin scheinen jedoch noch andere im Wein enthaltene Substanzen wie Sulfite und der Ethanolmethabolit Acetaldehyd zur „Weinintoleranz“ beizutragen. Neben den histaminreichen Nahrungsmitteln sind unspezifische Histaminliberatoren wie Zitrusfrüchte zu berücksichtigen, die zwar selbst nicht viel Histamin enthalten, jedoch gespeichertes Histamin freisetzen können (Kasten).
Im Gegensatz zur IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergie (NMA), die auch beim Verzehr geringer Mengen des allergenen Nahrungsmittels Symptome auslöst, ist bei der Histaminintoleranz die kumulative Menge an Histamin entscheidend. Neben dem Histamingehalt der Nahrung, der je nach Lagerung und Reifungsprozess stark variieren kann, spielen die konsumierte Menge sowie der Gehalt an anderen biogenen Aminen und die zusätzliche Einnahme von Alkohol und DAO-blockierenden Medikamenten bei der Verträglichkeit der Nahrung eine wichtige Rolle.
Medikamente
Durch eine Histaminfreisetzung oder eine Hemmung der DAO können Medikamente verschiedenster Substanzgruppen schwere Intoleranzreaktionen hervorrufen oder eine Histaminintoleranz induzieren (7, 19, 20) (Tabelle 2). Jede Medikation, vor allem Langzeitmedikation und gegebenenfalls auch der DAO-Spiegel, sollte daher bei der Interpretation von Histaminintoleranzsymptomen berücksichtigt werden.
Assoziierte Erkrankungen
Eine reduzierte DAO-Aktivität konnte auch bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, Virushepatitis, fortgeschrittener Leberzirrhose sowie chronischer Urticaria – als typischer histaminvermittelter Erkrankung mit einer reduzierten Toleranz gegenüber infundiertem Histamin – nachgewiesen werden. Darüber hinaus wird ein Zusammenhang zwischen einer Histaminintoleranz und der Seekrankheit diskutiert. Für eine Assoziation spricht das ähnliche Risikoprofil (Frauen, Migränepatienten), die überwiegend histaminreiche Nahrung auf See durch haltbar gemachte Lebensmittel sowie der therapeutische Nutzen von Antihistaminika.
Konsequenzen für die Praxis
Diagnostische Schritte
Die vielfältige Beschwerdesymptomatik in verschiedenen Organsystemen erfordert eine detaillierte Anamnese der Symptome und ihrer Triggerung durch histaminreiche Nahrung oder Medikamente, die den Histaminstoffwechsel beeinflussen. Darüber hinaus sind die begleitenden gastrointestinalen Erkrankungen und Allergien für die Diagnosestellung wichtig. Vom klinischen Gesichtspunkt aus können histamininduzierte Symptome nicht immer dem zugrundeliegenden Pathomechanismus zugeordnet werden. Es sollte eine allergologische Diagnostik mit Hautpricktestung und Bestimmung des allergenspezifischen IgE zum Ausschluss einer NMA erfolgen. Zusätzlich sollte die Serumtryptase bestimmt werden, um eine okkulte Mastozytose als Ursache der Beschwerden auszuschließen. Die Diagnose einer Histaminintoleranz wird bei Vorliegen von mindestens zwei typischen Symptomen (6) (Tabelle 3), einer Besserung durch eine histaminfreie Diät und Antihistaminika sowie einer erniedrigten DAO-Aktivität und/oder erhöhten Histaminspiegeln gestellt. Die klinische Relevanz sollte nach Möglichkeit durch eine placebokontrollierte Histaminprovokation überprüft werden.
Das Führen eines Symptomtagebuchs und eine Ernährungsberatung haben sich bei vielen Patienten als sinnvoll erwiesen. Hier kann bei einer Histaminintoleranz durch Einhalten einer histaminarmen Diät eine deutliche Reduktion oder ein Wiederauftreten der Symptome bei Diätfehlern dokumentiert werden.
Bei klinischem Verdacht auf eine Histaminintoleranz kann die Aktivität der DAO im Serum (24) oder in einer Gewebebiopsie bestimmt werden. Hierfür wurden verschiedene Radioextraktionsassays (REA) zur Ermittlung der enzymatischen DAO-Aktivität entwickelt. Dabei wird [3H]- oder C14-markiertes Putrescindihydrochlorid als Substrat verwendet. Die DAO-Aktivität im Plasma ist normalerweise relativ niedrig. Durch eine Heparininjektion wird jedoch gewebegebundene DAO freigesetzt. Daher war vor der Entwicklung neuer sensitiverer Assays die Gabe von Heparin und anschließende DAO-Messung im Plasma die Hauptbestimmungsmethode. Während mehrere Studien eine Korrelation zwischen DAO-Aktivitäten im Darm und im Blut nach Heparinstimulation zeigten, existieren bisher keine direkten Vergleichsmessungen der DAO-Aktivität im Blut ohne Heparinstimulation mit der DAO-Aktivität im Gewebe. Bei intestinalen Mucosaschäden unterschiedlicher Genese wurde jedoch in verschiedenen Studien eine niedrige DAO-Aktivität im Serum gemessen (7, 8, 9). Da erniedrigte DAO-Serumaktivitäten bei Patienten mit entsprechenden klinischen Symptomen mit einer Histaminintoleranz korrelieren (1), und Serum DAO-Spiegel nicht signifikant zu verschiedenen Tageszeiten oder geschlechtsabhängig variieren (20), wird aufgrund der klinischen Praktikabilität im Allgemeinen der diagnostische Bluttest verwendet.
Eine DAO-Aktivität < 3 U/mL spricht für eine Histaminintoleranz, bei einer Aktivität < 10 U/mL ist sie wahrscheinlich, bei einer Aktivität >10 U/mL eher unwahrscheinlich (1). Bei einigen Patienten mit der eindeutigen Klinik einer Histaminintoleranz wurden jedoch auch normale DAO-Aktivitäten beobachtet, sodass bei ihnen die ergänzende Histaminspiegelbestimmung eine weitere diagnostische Möglichkeit darstellt. Histamin kann im Plasma und – wie sein Abbauprodukt N-Methylhistamin – im Urin bestimmt werden. Außerdem kann ein Mangel der DAO-Kofaktoren Vitamin B6, Kupfer und Vitamin C vorliegen. Letzterer unterstützt den Histaminabbau (1).
Da die DAO- und Histaminspiegel-Bestimmung nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen und nur von wenigen Laboren durchgeführt wird, reduziert sich die Diagnosestellung in der Praxis im Hinblick auf wirtschaftliche Aspekte meist auf die für die Histaminintoleranz typische Klinik. Goldstandard der Diagnostik ist eine doppelblinde placebokontrollierte Provokationstestung im Anschluss an eine histaminarme Diät (Grafik 3).

Therapeutische Optionen
Die Basis der Therapie besteht in der Reduzierung von exogen zugeführtem Histamin durch die konsequente Einhaltung einer histaminarmen Diät. Alkohol und lang gereifte oder gegärte, und daher histaminreiche Nahrungsmittel wie alter Käse, Gepökeltes, Hefebackwaren sowie Spinat, Tomaten oder histaminliberierende Nahrung sollten hierbei gemieden werden (10).
Zusätzlich wird die prophylaktische Einnahme von H1- und H2-Rezeptorantagonisten empfohlen, wenn der Verzehr histaminreicher Nahrungsmittel nicht vermieden werden kann, wie beispielsweise auf Reisen. Bei einer konsequenten Diät scheinen Antihistaminika keinen wesentlichen zusätzlichen Nutzen zu erzielen (9). Bei Patienten, bei denen ein Mangel an Kofaktoren der DAO ursächlich ist, wurde in Einzelfällen eine Besserung durch die Gabe von Vitamin B6 sowie Vitamin C berichtet (1). Mastzellstabilisatoren scheinen positive Effekte speziell auf gastrointestinale Symptome zu haben (1). In letzter Zeit wurden Kapseln entwickelt, um die DAO zu substituieren. Diese sind seit kurzem auch in Deutschland als diätetisches Lebensmittel bei Histaminintoleranz frei erhältlich. Bei ersten, bisher unveröffentlichten placebokontrollierten (n = 48) sowie nicht placebokontrollierten (n = 43) Anwendungsbeobachtungen waren sowohl die Verbesserung der Symptome als auch die Überlegenheit des Verums gegenüber dem Placebo statistisch signifikant. Weitere Studien zu dieser Fragestellung laufen derzeit noch (Dr. Albert Missbichler, persönliche Mitteilung).
Aufgrund der häufigen Unverträglichkeiten von Medikamenten, die mit dem Histaminstoffwechsel interferieren, sollte bei Patienten, bei denen diese Medikamente im Verdacht stehen, die Histaminintoleranz ausgelöst oder verschlechtert zu haben, wenn möglich, auf deren Gabe verzichtet werden. Bei Unumgänglichkeit der Verabreichung, beispielsweise bei Kontrastmitteluntersuchungen oder perioperativ, sollten prophylaktisch Antihistaminika eingenommen werden. Hierbei empfiehlt sich die Gabe von 40 mg Prednisolonäquivalent per os drei und sechs Stunden vor dem Eingriff, in Ergänzung zu einem H1- und H2-Antagonisten eine Stunde vor der Untersuchung. Den Patienten kann bei einer Histaminintoleranz auch eine entsprechende Bescheinigung ausgestellt werden, die auf das Krankheitsbild, die assoziierten Risikofaktoren und die genannten prophylaktischen Maßnahmen im Bedarfsfall hinweist.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 2. 10. 2006


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Laura Maintz
PD Dr. med. Natalija Novak
Klinik und Poliklinik für Dermatologie
Rheinische-Friedrich-Wilhelms Universität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn
E-Mail: [e-mail], [e-mail]

Literatur

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