ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2007Medikamentenbeschichtete Stents: Verwirrung und Ernüchterung in der invasiven Kardiologie

MEDIZINREPORT

Medikamentenbeschichtete Stents: Verwirrung und Ernüchterung in der invasiven Kardiologie

Dtsch Arztebl 2007; 104(3): A-98 / B-90 / C-86

Carlsson, Jörg

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Drug eluting stents: Die Metallröhrchen sind mit einem Polymer beschichtet, die kontrolliert antiproliferative und/oder antientzündliche Wirkstoffe freisetzen. Foto: Boston Scientific
Drug eluting stents: Die Metallröhrchen sind mit einem Polymer beschichtet, die kontrolliert antiproliferative und/oder antientzündliche Wirkstoffe freisetzen. Foto: Boston Scientific
Wie die Fachwelt und ihre Patienten von Studien überrascht wurden, die erhöhte Komplikationsraten bei der Verwendung von „drug eluting stents“ aufzeigen.

Der Sieg über die Restenose von Koronararterien nach Ballondilatation (PTCA) mithilfe medikamentenbeschichteter Stents scheint sich als Pyrrhussieg zu erweisen: Nach den Ergebnissen von zwei Metaanalysen und einer randomisierten Studie ist die Rate an Myokardinfarkten und Todesfällen bei der Verwendung von „drug eluting stents“ (DES) mit den Wirkstoffen Paclitaxel beziehungsweise Sirolimus um den Faktor 1,2 bis 1,6 höher als bei der Verwendung unbeschichteter Stents. Dies kam einer Kehrtwendung der bisherigen Wertung gleich, die nicht nur Kardiologen unschlüssig lässt – zumal weltweit sechs Millionen DES implantiert worden sind. Was war geschehen?
Mit der Einführung medikamentenbeschichteter Stents, welche die Proliferation der glatten Muskelzellen in den Koronarien verhindern soll, schien die Kardiologie in eine neue Phase einzutreten: In Abhängigkeit von den finanziellen Möglichkeiten war die Verbreitung dieser – im Vergleich zu den Metallstents (bare metal stent, BMS) teureren – Stents nicht zu bremsen. 2005 stieg der Anteil der DES in den USA und der Schweiz auf 90 Prozent, in Schweden auf 55 Prozent, während in Deutschland aufgrund der Besonderheiten des Finanzierungssystems der Anteil bei nur 30 Prozent lag (bei allerdings sehr hoher Anzahl von Eingriffen, gerechnet pro Einwohnerzahl).
Erste Fallberichte über das Phänomen später Stentthrombosen (> 30 Tage nach Implantation) und sehr später Stentthrombosen (> ein Jahr nach Implantation) waren bereits 2004 aufgetaucht, aber weitgehend ignoriert worden. Im Frühjahr 2006 sorgte die Präsentation einer Schweizer Studie, die erhöhte Raten von Infarkten und Todesfällen bei DES-behandelten Patienten behauptete, kurzzeitig für Aufsehen. Denn warum sollten die gleichen Studien, die noch gestern von den Herstellerfirmen zum Beweis ihrer Produkte angeführt worden waren, nun plötzlich die Methode infrage stellen?
Der Eklat kam auf dem Weltkongress für Kardiologie in Barcelona im September 2006 – und er kam erneut aus der Schweiz, dem Land der ersten Ballondilatation und Stentimplantation. Zwei Wissenschaftler hatten die Daten zahlreicher randomisierter Studien zusammengefasst und fanden eine andere Wirklichkeit hinter den hochglanzpolierten Restenosezahlen: erhöhte Mortalität mit DES.
Während die methodischen Details dieser Metaanalysen dem erschreckten Publikum verborgen blieben, brach ein „Glaubenskrieg“ aus zwischen den Interventionalisten, die ihr Tun verteidigen wollten, und den Gegnern der PTCA, die endlich Morgenluft witterten. In diesem Sog wurden auch wieder grundsätzliche Fragen aufgeworfen: nach dem Sinn der PTCA bei stabilen Patienten, dem Verhältnis von Arzt zur Industrie, der Glaubwürdigkeit industriegesponserter Studien und Studienleiter und der Sicherheit neuer medizinischer Technologien.
In Deutschland verlief die Diskussion relativ gelassen (DÄ, Hefte 41, 43/2006). In Schweden jedoch wurde die Diskussion von drei Kardiologen bewusst in die Laienpresse eingebracht. So berichteten die Boulevardblätter „Expressen“ und „Aftonbladet“, dass schwedischen Herzpatienten wohl „Zeitbomben“ implantiert worden waren.
Der Nestor der schwedischen Kardiologie, Prof. Lars Rydén, fügte an, dass diese gefährlichen Stents von „unbelesenen Enthusiasten“ gepusht worden seien, die zweifelhafte Beziehungen zur Stentindustrie hätten und auf deren Kosten die Welt bereisten. Prof. Mikael Dellborg (Göteborg) sprach vom größten Skandal im schwedischen Gesundheitswesen, und Lars Grip (Göteborg), der einzige Interventionalist unter den öffentlichen Stimmen, sagte: „Ich habe schon vor Jahren gewarnt!“
Erneute Auswertungen
Mehrschicht- Spiral-CT des Herzens: Stentimplantat (Pfeil) in der rechten Koronararterie (RCA) Foto: Siemens
Mehrschicht- Spiral-CT des Herzens: Stentimplantat (Pfeil) in der rechten Koronararterie (RCA) Foto: Siemens
Die Reaktion der Patienten kam prompt und heftig: Sie riefen ihre Ärzte an, wollten die Stents herausgenommen haben (was technisch unmöglich ist) und waren allgemein entsetzt über das, was man ihnen angetan haben sollte. So wundert es nicht, dass die Anwendung von DES in Schweden seit September von mehr als 50 auf 25 Prozent zurückfiel. Einzelne Krankenhäuser, darunter Schwedens Vorzeigeinstitution „Karolinska“ in Stockholm, verbannten diese Stents zeitweise ganz aus den Katheterlaboren.
Die Industrie versuchte, zum Gegenschlag auszuholen. Auf dem jährlichen Kongress der Interventionalisten in Washington wurden im Oktober 2006 die gleichen Studien, die in Barcelona für Wirbel gesorgt hatten, erneut ausgewertet, und das Phänomen der erhöhten Sterblichkeit in der DES-Gruppe „verschwamm“.
Auf der Tagung der American Heart Association Anfang November 2006 in Chicago durchdrang das Thema alle Sitzungen zur PTCA. Sämtliche Forschergruppen werten ihre eigenen Studien- und Registerdaten aus, um der Wahrheit auf die Spur zu kommen. In einer einzigen Sitzung wurden so in aufeinanderfolgenden Vorträgen alle Varianten präsentiert: DES vermindern die Mortalität, DES erhöhen die Mortalität und DES haben keinen Einfluss auf die Mortalität.
Diese Verwirrung setzte sich fort bis in zwei wissenschaftliche Publikationen im European Heart Journal im Dezember: Die Publikation der bereits erwähnten Schweizer Metaanalyse stand im Widerspruch zu einer Metaanalyse einer US-amerikanischen Arbeitsgruppe, die teilweise die gleichen Studien zur Grundlage hatte, jedoch andere Mortalitätsdaten – niedrigere für DES, höhere für BMS – verwendete.
Klärung erhoffte sich die Fachwelt von einem Hearing, zu dem die amerikanische Zulassungsbehörde FDA am 7./8. Dezember eingeladen hatte, bei dem auch die Daten aus dem Schwedischen Angiographie- und Angioplastieregister (SCAAR) erörtert wurden. Im SCAAR-Jahresbericht hatte es schon 2004 und 2005 Hinweise gegeben, dass DES im späteren Verlauf mit erhöhten Infarktraten verbunden sind. Die Gesamtanalyse der Daten ergab nun eine um 32 Prozent erhöhte Mortalität bei Patienten mit DES, verglichen mit BMS. Trotz zahlreicher statistischer Probleme waren diese Daten schockierend.
Nach dem zweitägigen Hearing, bei dem auch Patienten zu Wort kamen, lehnte die FDA jedoch eine stärkere Reglementierung medikamentenbeschichteter Koronarstents ab. Das Treffen endete mit einigen vorläufigen und kontrovers diskutierten Schlussfolgerungen:
1. Der On-label-Gebrauch von DES führt zu einer geringen, aber signifikanten Erhöhung des Risikos für späte Stentthrombosen, aber nicht zu erhöhter Mortalität. Als On-label-Gebrauch wird die in randomisierten Studien getestete und von der FDA zugelassene Anwendung dieser Stents bezeichnet. Das Problem dabei ist, dass der derzeitige Gebrauch in Abhängigkeit von lokalen Gegebenheiten zu 60 bis 75 Prozent im Bereich „off label“ liegt.
2. Die Daten deuten darauf hin, dass der Off-label-Gebrauch von DES mit erhöhter Mortalität und erhöhten Infarktraten assoziiert ist. Einzelne klinische Untergruppen bergen dabei besondere Risiken.
3. Die vorgeschriebene Behandlungsdauer mit der Kombination aus ASS und Clopidogrel wird im Bereich des On-label-Gebrauchs nicht von drei Monaten beziehungsweise sechs Monaten in Abhängigkeit vom Stentfabrikat geändert. Jedoch erscheint dem FDA-Gremium eine Behandlungsdauer von zwölf Monaten als wünschenswert. Im Bereich des Off-label-Gebrauchs werden zwölf Monate für richtig gehalten.
Kommt eine Renaissance der Bypass-Operation?
Mit diesen Empfehlungen sind verschiedene Probleme ungelöst: Die Compliance der Patienten, die diese Doppeltherapie erhalten, ist nach neueren Publikationen nur mäßig gut, und viele der publizierten Fälle von späten Stentthrombosen traten lange nach der zwölfmonatigen Behandlungsdauer auf.
Es bleibt nun abzuwarten, ob nach dem FDA-Hearing wieder Ruhe einkehrt im Bereich der invasiven Kardiologie oder ob zukünftige Publikationen das „Aus“ für den medikamentenbeschichteten Stent bedeuten werden und die Renaissance der Bypassoperation einläuten – ungeachtet der Tatsache, dass einige Jahre nach Bypassoperation auch ein großer Teil der Venenbypässe bereits wieder verschlossen ist. In Schweden erwarten wir von der obersten Gesundheitsbehörde „Socialstyrelsen“ eine eindeutigere Stellungnahme als die der FDA. Hier wird man wohl die schwedischen Daten höher bewerten als in den USA.
PD Dr. med. Jörg Carlsson

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