Angeborene Immunabwehr

Klinische Relevanz der endogenen antimikrobiellen Peptide in Innerer Medizin und Dermatologie

Zusammenfassung
Einleitung: Die effektive Abwehr von Bakterien ist für den menschlichen Körper überlebenswichtig. Besonders die Grenzflächen zur Außenwelt wie die Haut, der Urogenital-, Respirations- und Gastrointestinaltrakt sind pathogenen und kommensalen Mikroorganismen ausgesetzt. Methoden: Die vorliegende Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Literatursuche. Ergebnisse: Infektionen und entzündliche Erkrankungen sind sehr selten. Das legt den Schluss nahe, dass der Körper über effektive Verteidigungsstrategien verfügt. Die Interaktion zwischen Mikroflora und Wirtsorganismus und insbesondere die Bedeutung körpereigener Antibiotika, wie beispielsweise die Defensine, rücken zunehmend in den Mittelpunkt der gegenwärtigen Forschung. Dieses System zur Bakterienabwehr ist ein zentraler Bestandteil des Lebens. Es gibt bisher keinen bekannten eukaryontischen Organismus, der ohne ein Arsenal aus Defensinen oder vergleichbaren antimikrobiellen Peptiden überlebt. Neben einer sehr hohen antimikrobiellen Aktivität gegen gramnegative und grampositive Bakterien sind diese Moleküle ebenfalls wirksam gegen Pilze, Viren und verschiedene Protozoen. Diskussion: Störungen in der endogenen Bakterienabwehr scheinen eine wichtige Rolle in verschiedenen chronisch-entzündlichen Erkrankungen zu spielen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(5): A 257–62.
Schlüsselwörter: angeborene Immunität, antimikrobielle Peptide, Defensine, Infektionsabwehr, Antibiotikum, Immundefekt

Summary
Innate Immunity – the clinical significance of endogenous antimicrobial peptides in Internal medicine and dermatology
Introduction: The body's ability to fight microbes is a question of life or death. In particular the skin, and the urogenital, respiratory and gastrointestinal tracts, all of which are in direct contact with the external environment, are continually challenged by pathogenic and commensal microorganisms. Methods: Selective literature review.
Results: Infections and inflammatory diseases are surprisingly rare, suggesting that the body has very effective defense systems. The interaction between microflora and the host organism, and in particular the role of endogenous antimicrobial peptides like defensins, is an increasing focus of study. This system of antimicrobial defense is a central part of life and there is not a single eucaryotic organism studied to date which does not have an arsenal of antimicrobial peptides. These peptides have broad activity against gram positive and gram negative bacteria, enveloped viruses, fungi and protozoa. Discussion: Disrupted antimicrobial defences seem to play an important role in a variety of chronic inflammatory diseases. This review is aimed to summarize the underlying concepts.
Dtsch Arztebl 2007; 104(5): A 257-62.
Key words: congenital immunity, antimicrobial peptides, defensins, defence against infection, antibiotic, immune deficiency


Haut und Schleimhäute sind beim Menschen mit Mikroorganismen besiedelt. Normalerweise können Mikroorganismen diese Grenzen jedoch nicht durchdringen. Für diese erstaunliche natürliche Resistenz ist die physikalische Barriere verantwortlich: bei der Haut durch Ausbildung einer Schicht aus Stratum corneum und einem „Säureschutzmantel“, bei Schleimhäuten durch eine Mukusschicht.
Untersuchungen an pflanzlichen und wirbellosen tierischen Organismen, die kein adaptives, spezifisches Immunsystem besitzen, zeigten, dass insbesondere Epithelien auch aktiv mithilfe einer „chemischen Barriere“ Infektionen bekämpfen können. Diese Barriere besteht aus Defensinen und anderen Peptiden, die als endogene Antibiotika die extra- und intrazelluläre Zerstörung von aggressiven Mikroben übernehmen.
Das angeborene Immunsystem, das für die Primärabwehr bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen zuständig ist, besteht aus mehreren Komponenten. Wichtige zelluläre Bestandteile sind: Granulozyten, Makrophagen, natürliche Killer-Zellen, Mastzellen sowie Epithel- oder auch Endothelzellen. Auf molekularer Ebene erkennen Zellen nach Bindung bakterieller Signalkomponenten, beispielsweise von Peptidoglykanen oder Lipopolysacchariden, an membranständige Toll-like-Rezeptoren die drohende Infektion. Ein weiteres Alarmsystem besteht aus intrazellulären NOD-(nucleotide binding oligomerisation domain)Rezeptoren. Besonders wichtig sind: NOD1 und NOD2, letztere auch CARD15 genannt. Beide binden Komponenten von bakteriellen Peptidoglykanen, wie beispielsweise Muramyldipeptid, und stimulieren die zelluläre Abwehrreaktion auf die Infektion (1).
Eine bedeutsame Komponente der Verteidigungsstrategie ist die durch Toll-like- und NOD-Rezeptoren vermittelte Expression von Defensinen und anderen antimikrobiellen Peptiden wie Cathelicidin LL-37 (2–4). Sie stellen endogene Antibiotika dar, die durch verschiedene Entzündungszellen wie Granulozyten und Makrophagen, vor allem aber in Epithelzellen gebildet werden (Abbildung 1 und Grafik 1). Durch eine membranschädigende Wirkung können sie Krankheitserreger abtöten beziehungsweise inaktivieren (Grafik 2 und Abbildung 2). Antibakterielle Peptide sichern darüber hinaus die Vernetzung mit der spezifischen Immunabwehr durch ihre chemotaktischen Eigenschaften, indem sie Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems anziehen oder aktivieren.
Die Bedeutung des antimikrobiellen, angeborenen Immunsystems und seine Relevanz für bisher unverstandene klinische Phänomene wurde erst in den letzten Jahren erkannt und näher erforscht. Auf der Basis einer selektiven Literatursuche wird dieses sich neu eröffnende Feld der antimikrobiellen Abwehr im Folgenden vorgestellt, und die sich daraus ergebenden möglichen therapeutische Konsequenzen werden diskutiert.
Molekulare Charakterisierung antimikrobieller Peptide der menschlichen Haut
Der Nachweis einer leukozytenunabhängigen „chemischen Hautbarriere“ beim Menschen erfolgte erst in der jüngsten Vergangenheit, obwohl die Existenz epithelialer Peptidantibiotika durch die Beobachtungen einer „bakteriolytischen Aktivität“ in Nasalsekreten von Alexander Fleming bereits 1922 (e1) gesichert war. Hohe Konzentrationen antimikrobieller Peptide ließen sich in Extrakten läsionaler Schuppen von Patienten mit Psoriasis – eine nicht durch Erreger verursachte inflammatorische Dermatose – nachweisen. Dieser Befund unterstützt die Hypothese, dass Psoriasis-Patienten eine ungewöhnlich hohe „chemische Hautbarriere“ besitzen und vielleicht deshalb selten an Hautinfektionen leiden.
Es gelang, aus den Schuppenextrakten das erste humane induzierbare antimikrobielle Peptid „humanes b-Defensin-2, hBD-2 und später hBD-3 zu isolieren und zu klonieren (5, 6). hBD-2 tötet gramnegative Bakterien wie Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa effektiv ab, hBD-3 wirkt gegen grampositive Staphylococcus aureus. hBD-2 und 3 ließen sich in gesunder Haut kaum nachweisen, wohingegen entzündliche Vorgänge oder der Kontakt mit bestimmten Bakterien die Defensin-Produktion induzieren (6). Ultrastrukturelle Analysen hBD-3-behandelter S. aureus zeigen Zeichen einer Zellwandperforation – ein Befund, der in ähnlicher Weise bei Penicillin-behandelten Staphylokokken gefunden wurde und eine Interferenz mit dem Autolyse-System als Wirkmechanismus vermuten lässt (Abbildung 2).
Auch die gesunde Haut des Menschen produziert gegen verschiedene Erreger gerichtete antimikrobielle Peptide: Untersuchungen von Stratum-corneum-Extrakten hautgesunder Probanden hinsichtlich antimikrobiell aktiver Faktoren führten zur Entdeckung der „RNAse 7“. Dieses antimikrobielle Protein wirkt gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen (Molekulargewicht [MW] W: circa 14000) und zeigt eine strukturelle Ähnlichkeit zu humanen Ribonukleasen (7). Bemerkenswerterweise ist RNAse 7 besonders wirksam gegen Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (7).
Darüber hinaus wurde ein in relativ großen Mengen vorhandenes, E.coli-spezifisches antimikrobielles Protein gefunden, das mit dem S-100-Protein „Psoriasin“ identisch ist (8). Die fokale Expression in unterschiedlichen Hautarealen und die Freisetzung auf der Hautoberfläche erklärt die Beobachtung, dass E. coli auf der Haut nicht überlebt, wie kürzlich mithilfe neutralisierender Psoriasin-Antikörper in vivo am Menschen belegt werden konnte.
Die bislang erzielten Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass die Haut neben der physikalischen Barriere ein „chemisches Abwehrsystem“ besitzt. Dieses besteht aus konstitutiv produzierten, mehr oder weniger breit wirkenden antimikrobiellen Peptiden sowie weiteren, durch Kontakt mit pathogenen Mikroorganismen induzierbaren Peptidantibiotika. Verminderte Konzentrationen oder das Fehlen antimikrobieller Peptide auf der Haut könnten zu einer erhöhten Infektanfälligkeit führen. So ließ sich bei Patienten mit Neurodermitis im Vergleich zu Psoriasis-Patienten eine verringerte Konzentration des hBD-2 und des antimikrobiellen Cathelicidins LL-37 in Hautproben nachweisen (9). Die Autoren dieser Studie vermuten, dass dies zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber S.-aureus-Infektionen führen könnte (9). Andererseits ist bei Akne insbesondere hBD-2 induziert (e2).
Künftige Untersuchungen müssen ergründen, ob diese Peptide für therapeutische Zwecke und eine Infektionsprophylaxe eingesetzt werden können und ob vielleicht auch die artifizielle Induktion einer endogenen Produktion dieser Peptidantibiotika in der Haut als prophylaktischer Infektionsschutz geeignet ist.
Rolle endogener Peptidantibiotika in der Gastroenterologie
Die Oberfläche des menschlichen Gastrointestinaltrakts liegt mit 200 bis 300 m2 um ein Vielfaches über der Körperoberfläche mit 1,7 m2, bietet also eine enorme Angriffsfläche für Mikroorganismen. Trotzdem kommt es von wenigen Ausnahmen abgesehen, wie zum Beispiel einer Helicobacter-pylori-Infektion, nur selten zu akuten oder chronischen Infektionen des Magen-Darm-Trakts. Dies ist offenbar wesentlich auf die physiologisch konstitutive Expression von Defensinen wie hBD-1 und Cathelicin LL-37 in den Epithelzellen entlang des gesamten Gastrointestinaltraktes oder von hD-5 und hD-6 in den spezialisierten Panethzellen der Dünndarmkrypten zurückzuführen (4).
Panethzellen sezernieren in großen Mengen Peptidantibiotika nach Stimulation durch bakterielle Komponenten (e3). Die Relevanz dieses Systems in vivo zeigte sich an der Infektanfälligkeit von Mäusen mit einem Defekt in der Prozessierung der Defensin-Peptide und, umgekehrt, in der Resistenz von transgenen Tieren mit menschlichem hD-5 gegenüber einer Infektion mit Salmonellen (e4, 10). Andererseits beruht die Pathogenität mancher Mikroben, wie Shigellen oder Cryptosporidien, unter anderem auf ihrer Fähigkeit, die Expression antimikrobieller Peptide zu supprimieren und damit die Verteidigung des Wirts gezielt zu umgehen (11).
Ebenso wie in anderen Organen werden im Gastrointestinaltrakt bestimmte Defensine wie hBD-2 und hBD-3 bei Entzündungen induziert (4). Dies könnte die Schleimhautprotektion während der kritischen Phase einer mukosalen Entzündung gewährleisten. Ein Beispiel hierfür ist die Candidaösophagitis, die mit einer massiven Induktion von hBD-2 einhergeht (e5). Eine besondere Situation ist die Infektion des Magenepithels mit Helicobacter pylori, einem wesentlichen Auslöser einer Gastritis und eine wichtige Ursache des Ulcus duodeni und ventriculi. Vor allem die Helicobacter-induzierte Gastritis geht mit einer verstärkten epithelialen Produktion von hBD-2 einher (12). Die mit Helicobacter pylori assoziierte intestinale Metaplasie des Magens zeigt oftmals auch eine hD-5-Expression, aber nur wenige typische metaplastische Panethzellen (12). Bisher ist unklar, welche Rolle diese Veränderungen in der Infektabwehr spielen und wie der Keim dieser chemischen Abwehr entgeht.
Noch wichtiger erscheint die Funktion der Defensine, beziehungsweise deren Fehlen, bei den entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Beide Erkrankungen sind offenbar auf eine Immunreaktion gegenüber der physiologischen Darmflora zurückzuführen, die nicht (mehr) immunologisch „toleriert“ wird. Dieser Verlust der Toleranz könnte auf eine gesteigerte Keiminvasion in die Mukosa bei einem Barrieredefekt zurückzuführen sein. Hierzu passt die Beobachtung, dass die Oberfläche der normalen Mukosa praktisch keimfrei ist, wohingegen sie bei den idiopathischen entzündlichen Darmerkrankungen bakteriell kontaminiert wurde.
Im gesunden Ileum sind die Krypten steril, weil an ihrer Basis Panethzellen die Ileum-Defensine hD-5 und hD-6 sezernieren. Deren Synthese ist bei M. Crohn des Ileums deutlich reduziert. Dies resultiert in einer verminderten antibakteriellen Aktivität und nachfolgend einer bakteriellen Besiedlung der Ileummukosa (13, 14). Bei der mit M. Crohn des Ileums assoziierten Mutation des NOD-2 – einem intrazellulären Rezeptor für das bakterielle Produkt Muramyldipeptid – ist die hD-5 Synthese noch niedriger, sodass die bei dieser Mutation die bevorzugte Lokalisation in diesem Darmabschnitt erklärt werden kann (13, 14). Unterstützt werden diese Ergebnisse durch tierexperimentelle Daten an NOD2-Knock-out-Mäusen (15).
Bei M. Crohn des Kolons findet man dagegen im Vergleich zur Colitis ulcerosa eine deutlich eingeschränkte Induktion der Kolon-Defensine hBD-2, hBD-3 und hBD-4 sowie des Cathelicidins LL-37 (e6–7, 16–17). Kürzlich wurde der wesentliche genetische Mechanismus geklärt. Patienten mit Kolonbefall haben im Durchschnitt ein Gen weniger als Kontrollen. Das führt dazu, dass hBD-2 nicht mehr ausreichend induziert werden kann (18).
M. Crohn ist eine der ersten Krankheiten, die mit einem Genkopien-Zahl-Polymorphismus assoziiert ist und die erste genetische Assoziation zum klinischen Phänotyp des Kolonbefalls. Diese neue pathogenetische Hypothese hat therapeutische Relevanz, weil beispielsweise Probiotika wie E. coli Nissle 1917 die Defensinsynthese induzieren, möglicherweise ein Wirkmechanismus zur Erhaltung der Remission (19). Der M. Crohn könnte ein klinisches Syndrom auf der pathogenetischen Basis eines Defekts antimikrobieller Peptide darstellen, der die Mukosaadhärenz und -invasion sowie die Immunreaktion gegen Bakterien ebenso erklärt wie die unterschiedliche Krankheitslokalisation im Dünnoder Dickdarm (e8) (Grafik 3). Dieser Paradigmenwechsel wird zu einem Umdenken im therapeutischen Ansatz – das heißt, Stärkung der Schleimhautbarriere statt unspezifische Immunsuppression – führen.
Antimikrobielle Peptide bei Lungenerkrankungen
Der Respirationstrakt ist ständig Mikroorganismen ausgesetzt, die eingeatmet werden oder über Mikroaspirationen auch in die unteren Atemwege gelangen. Ein angeborenes Immunsystem schützt die Lunge im Normalfall vor einer Besiedelung oder einer Infektion, ohne dass eine größere Entzündungsreaktion ausgelöst wird (e9). Das angeborene Immunsystem stellt dabei nicht nur einen ersten Schutz gegen Kolonisierung und Infektion dar, sondern aktiviert auch das adaptive Immunsystem und reguliert dessen Aktivität in qualitativer Hinsicht.
Es gibt zahlreiche Belege, dass antimikrobielle Peptide auch bei entzündlichen und infektiösen pulmonalen
Erkrankungen wie der Pneumonie, dem Asthma bronchiale und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) eine Rolle spielen. Antimikrobielle Peptide werden in der Lunge in Epithel- und Endothelzellen gebildet (20, 21). In den Atemwegen werden Peptide verschiedener chemischer Struktur synthetisiert, die den Defensin- und Cathelicidin-Familien zugeordnet werden können. Zellen des respiratorischen Epithels und Typ-2-Pneumozyten produzieren b-Defensine (20, 21) und das Cathelicidin LL-37/hCAP-18 (21).
Antimikrobielle Peptide wirken auch in der Lunge als körpereigene Antibiotika. Dies wurde in Zellkulturexperimenten und mit gereinigten Peptiden nachgewiesen. Knock-out-Tiere weisen ebenfalls eine verminderte Abwehrkraft gegenüber Infektionen auf (e10, e11). Biologisch bedeutsam sind möglicherweise auch nichtantimikrobielle Funktionen, die bislang meist nur in vitro belegt sind.
Defensine und LL-37 können verschiedene Struktur- und Immunzellen der Lunge aktivieren (e12). LL-37 aktiviert beispielsweise Zellen des Atemwegsepithels und führt zur Abgabe von Entzündungsmediatoren wie IL-8 (e13). b-Defensine wirken chemoattraktiv auf dendritische Zellen und könnten die adaptive Immunität beeinflussen (e14). Für LL-37 ist auch eine angiogene Wirkung in vivo belegt (e15). Ferner exprimieren Bronchialkarzinome verschiedene antimikrobielle Peptide (AMPs), die die Biologie des Tumors beeinflussen können (e16). Einige epidemiologisch-genetische Untersuchungen belegen einen Zusammenhang zwischen Polymorphismen der Gene von AMPs und dem Auftreten von Asthma und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) (22, e17, e18).
Angeborene Immunabwehr der Harnwege
Auch bei nephrologischen Erkrankungen dürfte die angeborene Infektionsabwehr der Niere und der ableitenden Harnwege eine bedeutsame Rolle spielen. Untersuchungen der letzten Jahre haben die molekularen Mechanismen der angeborenen Infektabwehr und der mukosalen Immunität der Harnwege näher beleuchtet. Beispielhaft sei die Rolle des Tamm-Horsfall-Proteins bei der Erregerelimination, der Aktivierung neutrophiler Granulozyten und der Induktion des Tumornekrosefaktor-a erwähnt, die bei Toll-like-Rezeptor-(TLR)4-negativen Tieren unterbleibt (e19).
Antimikrobielle Peptide und ihre antiinfektiöse Rolle in den ableitenden Harnwegen wurden bisher weniger intensiv untersucht (23, 24). Das hBD-1 ist ein Defensin mit starker renaler Expression und wird vorwiegend in den Zellen der Henleschen Schleife, des distalen Tubulus und des Sammelrohrs exprimiert. Eine glomeruläre oder proximal tubuläre hBD-1-Expression ist bislang nicht beschrieben. Die Urinkonzentration liegt bei 10 bis 100 µg/mL. Bei bakteriellen Infektionen der Niere wurde ein etwa dreifacher Anstieg der Urinkonzentration des hBD-1 dokumentiert. Bei diabetischen Ratten wurde eine verminderte renale Genexpression für hBD-1 gefunden. Die erhöhte Inzidenz von Harnwegsinfektionen bei Diabetikern könnte somit auf einem hBD-1-Mangel beruhen. hBD-2 ist dagegen in Bezug auf die Niere weniger gut untersucht. Es wurde eine hBD-1- und hBD-2-mRNA-Expression in kultivierten humanen Nierentubulusepithelzellen gefunden; die Untersuchung gesunder humaner Nierenbiopsate dagegen belegte keine hBD-2-Expression. Die Inkubation proximaler und distaler Tubulusepithelzellen mit Interleukin-1 und abgetöteten E. coli führte zu einem Anstieg der hBD-2-Expression etwa um den Faktor 100. Demgegenüber zeigten Lipopolysaccharide und der Tumornekrosefaktor-a eine deutlich schwächere Induktion die nach Inkubation mit Interleukin-6 völlig fehlte (24). Entsprechend wurde eine hBD-2 Expression durch Tubulusepithelzellen in chronisch infizierten Nieren beschrieben, die im normalen Nierengewebe nicht nachweisbar war. Auch hier fand man die hBD-2-Expression im Bereich der distalen Epithelzellen, der Henleschen Schleife und der Sammelrohrepithelien des Nierenkortex und der Medulla. Vermutlich beruht die klinische Relevanz dieses Abwehrsystems sowohl auf der Infektionsprophylaxe als auch der endogenen Verteidigung im Infektionsfall.
Fazit
Die zentrale Rolle des angeborenen Immunsystems, insbesondere der antimikrobiellen Peptide wie den Defensinen, wurde lange Zeit zugunsten der adaptiven Immunität ignoriert. Molekularbiologische, zellbiologische und klinische Untersuchungen belegen die Bedeutung dieses Systems auch für die klinische Medizin. Dies gilt sowohl für die Dermatologie als auch für entzündliche Darm-, Lungen- und Nierenerkrankungen (2–4).
Die Hypothese, dass Morbus Crohn ein Defensindefekt zugrunde liegt, erklärt nicht nur wesentliche Pathomechanismen sondern auch die variable Krankheitslokalisation (4). Obwohl die Entwicklungen auf diesem Gebiet eine hohe therapeutische Relevanz erwarten
lassen, gibt es zurzeit (noch) keine direkt nutzbaren Empfehlungen für den klinischen Alltag. Eine mögliche neue Therapiestrategie wäre eine protektive Immunstimulation dieses Systems. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass Probiotika, die in der Behandlung und Prävention verschiedener entzündlicher und infektiöser Darmerkrankungen bereits evidenzbasiert eingesetzt werden, Defensine induzieren können (19, 25). Andererseits ist auch der direkte Einsatz von Defensinen in der Therapie von Infektionen oder bei Morbus Crohn in der Entwicklung.
Prinzipiell werden diese neuen Wege auch bei chronisch rekurrierenden Infektionen der Lunge oder der Harnwege von Interesse sein, weil sie eine Langzeitprophylaxe mit natürlichen Antibiotika, gegebenenfalls auch durch gentherapeutische Ansätze, denkbar machen.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 8. 2006, revidierte Fassung angenommen: 2. 11. 2006


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Eduard F. Stange, Abteilung für Innere Medizin 1
Schwerpunkte Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Robert Bosch Krankenhaus
Auerbachstraße 110, 70376 Stuttgart
E-Mail: [e-mail]

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