Transkranielle Neurosonologie beim akuten Schlaganfall

Fortschritte in Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung
Einleitung: Die schnelle und zuverlässige Akutdiagnostik beim Schlaganfall gewinnt immer mehr an Bedeutung. Dies ist unter anderem auf die zunehmende Evidenz für die positive Wirkung spezifischer rekanalisierender Therapien zurückzuführen. Der klinisch-neurologische Befund und die rasche Erhebung des Gefäßstatus der hirnversorgenden Arterien und des Perfusionsmusters im betroffenen Areal bestimmen dabei die Therapieform. Derzeitige Standardverfahren sind ortsgebundene Computer- und Magnetresonanztomographie-Untersuchungen. Methoden: Die Autoren werteten die Daten einer selektiven Literaturrecherche aus. Ergebnisse: Transkranielle Ultraschallverfahren haben in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Neben der reinen Gefäßdarstellung intrakranieller Arterien wurden Verfahren zur Darstellung von Perfusionsstörungen entwickelt. Erste klinische Studien weisen auf einen signifikanten therapeutischen Nutzen des diagnostischen Ultraschalls im Sinne der akzelerierten Thrombolyse beim akuten Schlaganfall hin. Diskussion: Gegenüber anderen diagnostischen Verfahren können transkranielle Ultraschalluntersuchungen am Krankenbett durchgeführt werden. Die Verfahren sind nicht invasiv, nebenwirkungsarm und kostengünstig. In dieser Arbeit soll ein Überblick über die aktuellen Möglichkeiten der klinischen Neurosonologie und ein Ausblick auf mögliche zukünftige Entwicklungen gegeben werden.
Dtsch Arztebl 2007; 104(6): A 340–5.
Schlüsselwörter: akuter Schlaganfall, Ultraschall, intrakranielle Gefäße, Duplexsonographie, Perfusion, Thrombolyse

Summary
Transcranial neurosonography in acute stroke – advances in diagnosis
and treatment
Introduction: In the scope of innovative, recanalizing strategies in acute stroke, a fast and reliable diagnostic work-up is required. Besides the clinical syndrome, the immediate assessment of the neurovascular status and the perfusion pattern in the area of interest determine the therapeutic strategy. Current state of the art technologies are computer (CT) and magnetic resonance tomography (MRT).
Methods: Selective literature research. Results: Transcranial ultrasound imaging techniques are available to assess the intracranial vasculature. The use of ultrasound to evaluate intracranial arteries is widely accepted. Apart from the macrovasculature, modalities to assess brain perfusion have been developed recently. Moreover, it could be shown that diagnostic ultrasound might have a therapeutic effect on accelerated thrombolysis. Discussion: Other than CT or MRT, transcranial ultrasound can be performed at the patient's bed-side. Ultrasound is noninvasive, has less side effects and is relatively cost effective. The current potential of transcranial ultrasound for clinical practice as well as future developments will be discussed.
Dtsch Arztebl 2007; 104(6): A 340–5.
Key words: acute stroke, ultrasound, intracranial arteries, duplexsonography, perfusion, thrombolysis


Der Schlaganfall ist in Deutschland die Erkrankung mit der höchsten Rate bleibender Behinderung. Aufgrund demographischer Faktoren wird diese Rate weiter zunehmen.
Neben unspezifischen Therapieoptionen ist der positive Effekt der systemischen Thrombolyse weitgehend gesichert (e1). Sie ist in Deutschland bis drei Stunden nach dem Ereignis zugelassen und kann später nur als individueller Heilversuch vorgenommen werden (Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, www.dgn.org). Die Ergebnisse neuer Untersuchungen lassen hoffen, dass das therapeutische Fenster auf bis zu neun Stunden erweitert werden kann (e2).
Bei mehr als dreistündiger Latenz setzt die Thrombolyse jedoch eine differenziertere Diagnostik voraus. Diese beinhaltet den Ausschluss einer intrakraniellen Blutung und eines Gefäßverschlusses beziehungsweise einer Gefäßstenose. Des Weiteren ist die Unterscheidung zwischen dem Infarktkern und dem kritisch unterversorgten Gewebe, der sogenannten Penumbra, wichtig (e3). Für die Differenzierung setzt man die Computer- (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) ein. Diese Untersuchungsverfahren sind jedoch ortsgebunden und teilweise nicht flächendeckend verfügbar.
Innovative Ultraschallverfahren ermöglichen – neben der zerebralen Gefäßdiagnostik – das Hirnparenchym bildlich darzustellen und Perfusionsstörungen zu erfassen (15). Hierzu werden Mikrobläschen enthaltende sogenannte Ultraschall-Kontrastmittel eingesetzt, die korrekterweise als Echosignalverstärker bezeichnet werden sollten.
Für neurologische Indikationen zugelassen sind in Deutschland die Produkte Levovist und SonoVue. Erste prospektive, randomisierte und geblindete Studien weisen auf den therapeutischen Nutzen des diagnostischen Ultraschalls im akuten Schlaganfall hin (1). Im Folgenden wird eine Übersicht über die verschiedenen transkraniellen Ultraschalltechniken gegeben, die eine potenzielle Erweiterung des diagnostischen und therapeutischen Spektrums in der akuten Schlaganfallbehandlung darstellen. Die vorgestellten Techniken werden mithilfe hoch entwickelter Ultraschallgeräte durchgeführt. Diese gehören heute zum Standard aller Schlaganfallzentren.
Die Untersuchungen lassen sich am Bett des Patienten durchführen. Sämtliche Verfahren sind nebenwirkungsarm und kostengünstig und bieten sich somit auch als Methoden zur Verlaufsbeobachtung pathologischer Befunde an.
Intrakranielle Gefäßdiagnostik
Die Abbildung der hirnversorgenden Arterien des Circulus Willisii ist die Domäne der transkraniellen farbkodierten Duplexsonographie (TCCS). Der Hauptunterschied zur konventionellen Dopplersonographie (TCD) ist die farbkodierte Darstellung des arteriellen Blutflusses innerhalb des als Grauwertbild (B-mode) präsentierten Hirngewebes. Im Gegensatz zur Dopplersonographie ermöglicht die Duplexsonographie die Messung von Flussgeschwindigkeiten sowie zahlreicher anderer flussdynamischer Parameter. Die Beschallung durch die intakte Schädelkalotte und die damit verbundene Schallabsorption und -streuung ist das Haupthindernis („transtemporales Knochenfenster“). Sonographische Kontrastmittel, sogenannte Echosignalverstärker, verbessern die Aussagekraft deutlich (e4, e5).
Durch die Entwicklung kontrastmittelspezifischer Ultraschallverfahren, die eine hohe örtliche Auflösung bieten, lassen sich Angiographie-ähnliche Darstellungen der Gefäße erzielen (Abbildung 1). Dies konnte in ersten Fallserien gezeigt werden (2, 3). Die transkranielle Duplexsonographie – mit oder ohne Echosignalverstärker – hat somit vorrangige Bedeutung in der Akutdiagnostik des Schlaganfalls.
Für die Darstellung extrakranieller Gefäßveränderungen, wie zum Beispiel der Arteria carotis interna, der Aa. vertebrales und der A. basilaris, hat sich die Duplexsonographie in der Routinediagnostik mittlerweile etabliert (Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie).

Klinische Untersuchungen
Seidel und Mitarbeiter zeigten erstmals 1995 in einer Fallserie (4) Möglichkeiten und Limitationen der TCCS in der Diagnostik des Schlaganfalls. 48 Patienten wurden innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Symptomatik untersucht. Bei 15 Patienten konnte ein Verschluss der A. cerebri media (ACM) nachgewiesen werden. Zwölf Arterien rekanalisierten im Verlauf. Jeweils zwölf Patienten wiesen erhöhte, erniedrigte oder undulierende Flussgeschwindigkeiten im Bereich des Gefäßstamms der betroffenen Hemisphäre auf. Die Autoren folgerten, dass TCCS als nichtinvasive bedside-Methode geeignet sei, schnell und zuverlässig Flussdaten zu erheben, mit deren Hilfe man auf den möglichen Mechanismus eines Schlaganfalls rückschließen könne.
Postert und Mitarbeiter zeigten in einer prospektiven Fallserie 1998 (5), dass TCCS in Kombination mit einem Echosignalverstärker geeignet ist, einen ACM-Hauptstammverschluss als Ursache eines Schlaganfalls sicher zu identifizieren. Hierzu wurden 30 Akutpatienten untersucht, von denen 15 einen Hauptstammverschluss, 13 einen fehlenden Verschluss und zwei eine unklare Diagnose aufwiesen. Alle Ergebnisse stimmten mit der jeweiligen angiografischen Referenzmethode (digitale Substraktionsanalyse [DSA], Magnetresonanzangiographie [MRA]) überein. Die gleiche Gruppe veröffentlichte 1999 eine Fallserie von 90 Patienten mit unzureichendem transtemporalem Schallfenster (6). Ziel der Studie war die Bewertung eines Echosignalverstärkers in Kombination mit TCCS bei Patienten mit akuter Ischämie im Versorgungsgebiet der ACM. In 82 Prozent der Fälle konnte eine Diagnose erst durch die Echosignalverstärker-unterstützte TCCS gestellt werden. Vergleichbare Ergebnisse ergab eine 2002 veröffentlichte Fallserie (7), in der 58 Patienten im 6-Stunden-Zeitfenster untersucht wurden. Lediglich in 55 Prozent der Fälle ließ die initiale transkranielle farbkodierte Duplexsonographie eine Beurteilung der ACM zu. Nach Gabe des Echosignalverstärkers stieg die Zahl der sicher zu beurteilenden Fälle auf 93 Prozent. 32 der Patienten erhielten eine korrelierte Angiographie (CTA, MRA, DSA). Bei 31 Patienten stimmten die Ergebnisse der TCCS-Untersuchung mit denen der angiographischen Methode überein.
Hämodynamisch relevante Stenosen intrakranieller Arterien treten vornehmlich bei Patienten mit arteriosklerotischer Gefäßerkrankung auf. Baumgartner et al. veröffentlichen 1999 eine prospektive Studie (8), in der eine Einteilung intrakranieller Stenosen anhand der Flussgeschwindigkeiten erfolgte. Hierzu wurden 310 Patientendaten ausgewertet, bei denen sowohl eine TCCS als auch intrakranielle DSA vorlag. Der Vergleich beider Untersuchungsmethoden wies eine hohe Korrelation bezüglich der Identifikation von Stenosen > 50 Prozent und < 50 Prozent auf.
Perfusionsdiagnostik
Die Ultraschall-Perfusionsmessung des Gehirns verfolgt – wie die etablierten Techniken Positronenemissionstomographie (PET), Single-Photon-Emission-Computertomographie (SPECT), MRT oder CT – das Ziel, zerebrale Mikroperfusion spezifisch darzustellen. Seit Beginn der 1990er-Jahre wurden verschiedene Methoden eingeführt und im Hinblick auf die klinische Anwendung bewertet. So konnte gezeigt werden, dass sich Lokalisation und Größe einer akuten Ischämie anhand eines entsprechenden Perfusionsdefizits in der Ultraschalluntersuchung veranschaulichen lassen (15).
Hierbei wendet man meist Harmonic-imaging- Techniken an. Bei herkömmlichen B-Bild-Untersuchungen werden die durch Gewebestrukturen reflektierten Echofrequenzen abgebildet, die größtenteils unverändert zur ausgesendeten Ultraschallfrequenz sind. Werden mikrobläschenhaltige Echosignalverstärker beschallt, entstehen harmonische Schwingungen, die ganze Vielfache der gesendeten, fundamentalen Frequenz sind. Die selektive Darstellung dieser spezifischen Oberschwingungen ist das Grundprinzip der verschiedenen Harmonic-Imaging-Techniken (Grafik 1).
Wird der Echosignalverstärker periphervenös als Bolus appliziert, passiert er zunächst die Lunge und durchfließt nach einer gewissen Latenz die zerebrale Mikrozirkulation. Zeitgleich mit der Applikation beginnt die Ultraschalluntersuchung. Ein spezifischer und durch die harmonischen Frequenzen hervorgerufener Kontrastanstieg lässt sich überall dort zeigen, wo der Echosignalverstärker durch das Gefäßsystem verteilt wird.
Es kommt zu einem raschen Kontrastanstieg und einem langsameren Kontrastabfall. Den erwarteten Verlauf des Kontrastverhaltens kann man durch Modellfunktionen beschreiben. Werden diese an den individuell abgeleiteten Kontrastverlauf angepasst, lassen sich Parameter für eine semiquantitative Auswertung bestimmen (Grafik 2). Die wichtigsten beschreiben die Zeit bis zum Erreichen der Kontrastspitze (“time to peak intensity”, TPI) und die Charakteristik der Kontrastabnahme. Die Auswertung erfolgt sowohl semiquantitativ in bevorzugten anatomischen Arealen („regions of interest“) als auch visuell in Form von Parameterbildern (Abbildung 2).
Nachteile der derzeitigen Methoden zur Perfusionsdarstellung sind die Abhängigkeit von einem bestehenden temporalen Knochenfenster, die Beschränkung auf eine Untersuchungsebene pro Untersuchungsgang und die noch nicht routinemäßig realisierte Echtzeitauswertung.
Klinische Untersuchungen
In mehreren Untersuchungen an gesunden Probanden konnte zunächst ein reproduzierbarer und signifikanter Kontrastanstieg im gesamten Versorgungsbereich der A. cerebri media nachgewiesen werden (e6–e9). In einer ersten Patientenfallserie blieb im Bereich eines nachfolgenden Infarktes dieser Kontrastanstieg aus (9). Nachfolgende Studien belegten die Reproduzierbarkeit dieses Phänomens (10–12). Die Quantifizierung zerebraler Perfusion durch komplexe Modellfunktionen ist bisher nur im Modell oder bei Gesunden gelungen (e10, e11).
Nach Ausweitung der Untersuchungstiefe über die ipsilaterale Hemisphäre hinaus erwiesen sich die relevanten Parameter als tiefenunabhängig (13). Analog zu MRT-Untersuchungen ermöglichte dies erstmalig den unmittelbaren Vergleich beider Hemisphären (14). Als Messgröße bot sich hierfür die Zeit bis zur Kontrastspitze (TPI) an. Mit ihrer Hilfe kann potenziell zwischen Minderperfusion und Ischämie unterschieden werden. Erste größere klinische Fallserien stützen diese Hypothese. So fanden die Autoren bei 32 akuten Schlaganfallpatienten eine Sensitivität und Spezifität von circa 90 Prozent für die Beurteilung von Arealen mit beeinträchtigter Perfusion (15). Dabei wurde dieses als Penumbra bezeichnete Areal retrospektiv abhängig von klinischen Verlaufsparametern zu dem jeweils entsprechenden Befund im Verlaufs-CT korreliert. Wiesmann und Kollegen (16) zeigten, dass bei 74 Prozent von 30 untersuchten Patienten mit akutem Schlaganfall die sichere Bewertung der Perfusionsstörung alleine anhand der Parameterbilder gelang. Die Korrelation der ultraschalldeterminierten „Penumbra“ mit Daten der Magnetresonanztomographie und eine genaue Quantifizierung stehen noch aus.
In den genannten Studien wurde belegt, dass die zerebrale Perfusion mittels Ultraschall unter physiologischen und pathologischen Bedingungen semiquantitativ erfasst werden kann. Parameterbilder erlauben einen orientierenden Überblick über Infarktkern und kritisch minderperfundierte Areale.
Sonothrombolyse
Bereits in den 1990er-Jahren wiesen experimentelle Studien nach, dass Ultraschall in einem weiten Frequenzspektrum von 20 kHz bis 1 MHz eine thrombolysierende Wirkung hat, die zusätzlich durch Echosignalverstärker oder ein Thrombolytikum wie dem rekombinanten Gewebs-Plasminogen-Aktivator (rt-PA, Alteplase) weiter beschleunigt werden kann (e12, e13). Verschiedene Mechanismen, wie zum Beispiel die Verbesserung der Penetration des Thrombolytikums, reversible Alterationen der Fibrinstrukturen und die verbesserte Bindung von rt-PA an Fibrin, werden für diese Effekte diskutiert (e14). Auf der Basis dieser experimentell gewonnenen Erkenntnisse wurden in den letzten Jahren vielversprechende Phase-II-Studien bei Patienten mit akutem Hirninfarkt durchgeführt.
Klinische Untersuchungen
Die klinische Anwendung der Sonothrombolyse wurde durch Alexandrov im Jahr 2000 angestoßen (17). Er fand bei 62,5 Prozent der rt-PA-behandelten
Hirninfarktpatienten, die kontinuierlich mittels transkranieller Dopplersonographie überwacht wurden, eine deutliche klinische Besserung von mehr als vier Punkten innerhalb von 24 Stunden auf der NIH-Schlaganfallskala (National Institute of Health). In der amerikanischen rt-PA-Zulassungsstudie lag dieser Prozentsatz bei 47 Prozent, sodass ein zusätzlicher therapeutischer Effekt durch die Ultraschallanwendung postuliert wurde.
Von verschiedenen prospektiv-randomisierten Folgestudien ist die CLOTBUST-(Combined Lysis of Thrombus Using Transcranial Ultrasound and Systemic rt-PA)Studie (1) die größte und am besten konzipierte, geblindete Studie zur Sonothrombolyse beim ischämischen Hirninfarkt. Von 126 Patienten wurden 63 nur mit rt-PA behandelt und erhielten eine „Scheinsonographie“ (Kontrollgruppe). Die übrigen Patienten wurden zusätzlich mit einem in der Routinediagnostik eingesetzten 2-MHz-Schallkopf kontinuierlich beschallt. In beiden Gruppen wurden Gefäßbefunde nach 30, 60, 90 und 120 Minuten erhoben. In der mit Ultraschall und rt-PA behandelten Gruppe zeigten 49 Prozent der Patienten eine komplette Gefäßrekanalisation oder drastische klinische Besserung innerhalb von zwei Stunden.
Dies war nur bei 30 Prozent der Kontrollgruppe zu beobachten. Hinsichtlich dieses Ergebnisses war die CLOTBUST-Studie somit signifikant. Beide Kriterien zusammen – vollständige Rekanalisation und deutliche klinische Besserung – waren bei 25 Prozent versus 8 Prozent der Patienten zu verzeichnen. In einer weiteren prospektiv-randomisierten und geblindeten Studie konnte zudem eine nochmals erhöhte Rekanalisierungsrate und klinische Verbesserung erreicht werden, wenn zusätzlich zur Beschallung Echosignalverstärker gegeben wurde (18).
Basierend auf der Erkenntnis, dass die thrombolytische Potenz umso höher wird, je niedriger die emittierte Ultraschallfrequenz ist, wurde eine Untersuchung mit einer 300kHz-Applikation innerhalb eines 6-Stunden-Zeitfensters durchgeführt (19). Diese Studie musste vorzeitig abgebrochen werden, weil 13 von 14 Patienten unter der Kombinationstherapie aus rt-PA und Ultraschall eine intrakranielle Blutung erlitten, wohingegen dies nur bei fünf von zwölf Patienten der ausschließlich mit rt-PA behandelten Kontrollgruppe der Fall war. Bei acht der 13 Blutungen handelte es sich um eine hämorrhagische Infarkttransformation, zwei Patienten bluteten subarachnoidal und zwei Patienten parenchymatös kontralateral zur Seite der Beschallung. Als mögliche Ursachen für die hohe Rate an Blutungskomplikationen diskutierte man Effekte wie eine Vasodilatation oder eine Störung der Blut-Hirn-Schranke.
Resümee
Für die spezifische Behandlung des Schlaganfalls ist eine differenzierte Diagnostik unverzichtbar. Nach Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie verspricht eine Thrombolyse mit rt-PA nach mehr als drei Stunden nur dann einen Heilerfolg, wenn der Nachweis eines ausreichend großen, kritisch minderperfundierten Areals gelingt. Derzeit wird durch die ECASS-III-Studie untersucht, ob eine Ausweitung des Zeitfensters vertretbar ist (www.dsg-in fo.de). Es gibt Hinweise, dass andere Subtanzen die Ausdehnung des Zeitfensters nach scharfen Kriterien künftig zulassen könnten (e2). Die Notwendigkeit einer spezifischen Diagnostik wird damit weiter zunehmen. Aktuell gilt die CT als Goldstandard zum Ausschluss einer intrakraniellen Blutung und die MRT für den Nachweis kritischer Minderperfusion. Beide Verfahren sind ortsgebunden.
Ultraschalltechniken werden zusätzlich zum Nachweis extra- und intrakranieller Gefäßveränderungen eingesetzt. Sie sind leicht anzuwenden, weil sie als Methode am Bett des Patienten durchgeführt und beliebig oft wiederholt werden können. Sie können deshalb auch bei Verlaufsuntersuchungen eingesetzt werden. Die transkranielle Duplexsonographie nach Applikation eines Echosignalverstärkers hat sich als zuverlässige Methode zur Darstellung pathologischer intrakranieller Gefäßbefunde beim akuten Schlaganfall etabliert. Für die transkranielle Applikation ist eine ausreichende Schalldurchlässigkeit des temporalen Knochens notwendig. In circa zehn Prozent der Fälle ist dies nicht der Fall. Echosignalverstärker können hier jedoch helfen (e4).
Durch die Verbesserung der Ultraschalltechnologie und der Echosignalverstärker haben sich die Möglichkeiten der Neurosonologie weiterentwickelt. Die Abbildung intrakranieller Gefäße ist nunmehr auf Angiographie-ähnlichem Niveau möglich (2). Der Nachweis der Sensitivität, insbesondere die Darstellung von Stenosen kleinkalibriger Arterien, steht noch aus. Gleichzeitig verdichten sich die Erkenntnisse, dass Blutungen in der Akutphase des Schlaganfalls, sei es als primäre Blutung oder als hämorrhagische Transformation eines ischämischen Infarktes, mit einer Sensitivität von über 90 Prozent abgebildet werden können (20, 21). Größere Fallserien belegen das Potenzial der sonographischen Unterscheidung zwischen kritischer Minderperfusion und Kern eines ischämischen Infarktes (15). Erste randomisierte Studien zeigen, dass Ultraschall im diagnostischen Frequenzspektrum eine Rekanalisation auch klinisch signifikant beschleunigt (1).
Auch wenn der Routineeinsatz der aufgeführten Techniken noch aussteht, so ergibt sich aus der Tatsache, dass alle beschriebenen Methoden mit demselben Gerät durchführbar sind, ein großes klinisches und gesundheitsökonomisches Potenzial. Die erwartete Einführung tragbarer Geräte lässt eine präklinische Diagnostik prinzipiell möglich erscheinen. Durch sie könnte eine frühzeitige Weichenstellung für eine spezifische Therapie erfolgen. Künftige randomisierte und geblindete Studien an größeren Patientenkollektiven sollten jedoch zunächst die skizzierten positiven Daten reproduzieren und Voraussetzungen für eine ausreichend sensible und spezifische Ultraschalldiagnostik definieren. Unterdessen muss an den Empfehlungen einer raschen Zuführung in ein qualifiziertes Zentrum festgehalten werden.
Die aufgeführten Ultraschalltechniken besitzen das Potenzial, sich in den nächsten Jahren zu einem zentralen Baustein der Schlaganfalldiagnostik und -therapie weiterzuentwickeln.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 21. 2. 2006; revidierte Fassung angenommen: 12. 6. 2006.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Jens Eyding
Klinik für Neurologie – St. Josef Hospital –
Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstraße 56
44791 Bochum
E-Mail: [e-mail]

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0607
The english version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english

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