MEDIZIN: Übersicht

Progeroid-Syndrome

Klinik und Molekularbiologie der vorzeitigen Alterung

Progeroid Syndromes: Clinical Symptoms and Molecular Causes of Premature Aging

Dtsch Arztebl 2007; 104(6): A-346 / B-305 / C-292

Hirschfeld, Gregor; Berneburg, Mark; Arnim, Christine von; Iben, Sebastian; Ludolph, Albert C.; Scharffetter-Kochanek, Karin

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Progeroid-Syndrome sind monogen vererbte Erkrankungen mit vorzeitiger Alterungssymptomatik wie Atrophie der Haut mit Elastizitätsverlust, Pigmentunregelmäßigkeiten, Störungen der Hautanhangsgebilde, Degeneration des zentralen Nervensystems, Arteriosklerose und Anfälligkeit für Malignome. Methoden: Diskussion ausgewählter Literatur. Ergebnisse: Auf molekularer Ebene zeigt sich, dass Alterungssyndromen häufig Struktur- oder Funktionsdefekte von Proteinen zugrunde liegen, die an DNA-Reparatur, Zellzykluskontrolle, Apoptosesteuerung und Regulation der Genexpression beteiligt sind. Zu den am besten untersuchten Alterungssyndromen gehören Xeroderma pigmentosum, das Werner-Syndrom, die Ataxia teleangiectatica, Cockayne-Syndrom, Hutchinson-Gilford-Syndrom, Fanconi-Syndrom, Bloom- und Rothmund-Thomson-Syndrom. Diesen Syndromen liegen eine fehlerhafte DNA-Reparatur und/oder eine erhöhte Konzentration von reaktiven Sauerstoffspezies, Störungen der Telomer-Schutzkappenfunktion der Chromosomen oder eine veränderte Transkriptionskontrolle zugrunde. Die Folgen dieser Erkrankungen reichen von beschleunigten Alterungsvorgängen, Tumoren der Haut und anderer Organe bis hin zu schweren neurodegenerativen Symptomen, Arteriosklerose, Kachexie und eingeschränkter Tumorabwehr durch das Immunsystem. Die dargestellten Progeroid-Erkrankungen weisen auf die zentrale Bedeutung der genomischen Stabilität als wichtigster Schutz vor Alterungsvorgängen und Neoplasien hin.
Dtsch Arztebl 2007; 104(6): A 346–53.
Schlüsselwörter: Progerie, molekulare Medizin, Genmutation, Alterungsprozess, Hutchinson-Gilford-Syndrom

Summary
Progeroid syndromes: clinical symptoms and molecular causes of premature aging
Introduction: Progeroid syndromes are caused by single gene mutations and comprise a group of diseases characterized by signs of premature aging. Clinical symptoms of premature aging are skin atrophy with loss of cutaneous elasticity, mottled pigmentation, dysfunction of cutaneous appendices and of the central nervous system, degeneration, and an increased susceptibility for malignant tumours. Methods: Selective literature review. Results: At a molecular level, there are clear correlations between premature aging and impaired function of proteins involved in DNA repair, cell cycle control, apoptosis, and gene expression. The numerous premature aging syndromes include Xeroderma pigmentosum, Werner syndrome, ataxia telangiectasia, Cockayne syndrome, Hutchinson Gilford syndrome, Fanconi syndrome and Bloom and Rothmund Thomson syndrome. The understanding of these syndromes has improved significantly. They are characterized by genomic instabilities of varying aetiologies in various different genes, and result in accelerated aging, tumours of the skin and other organs, severe neurodegenerative symptoms, arteriosclerosis, cachexia and impaired tumour defense by the immune system. Research on progeroid syndromes supports the importance of the maintenance of genomic stability as an important antidote to aging and tumour formation.
Dtsch Arztebl 2007; 104(6): A 346–53.
Key words: progeria, molecular medicine, gene mutation, aging process, Hutchinson Gilford syndrome


Erstmals im Jahre 1886 wurde ein Krankheitsbild eines Alterungssyndroms im frühesten Kindesalter mit Versterben zwischen dem 13. und 17. Lebensjahr beschrieben. Diese Krankheit wurde Progerie oder Hutchinson-Gilford-Syndrom genannt.
Mehr als 75 Syndrome mit Symptomen vorzeitiger Alterung sind heute bekannt. In Anlehnung an die Progerie werden sie als Progeroid-Syndrome bezeichnet. Unimodale Progeroid-Syndrome betreffen ein Organ und segmentale Progeroid-Syndrome mehrere Organe. Klinische Gemeinsamkeiten der segmentalen Progeroid-Syndrome sind das gleichzeitige Auftreten vorzeitiger Alterung mehrerer Organe wie der Haut, des Skeletts mit Osteoporose und degenerativen Gelenkerkrankungen, des Gefäßsystems mit Arteriosklerose, des Stoffwechsels mit Diabetes mellitus, auffälliger Atrophie des subkutanen Fettgewebes, neurodegenerativen Erkrankungen, erhöhter Inzidenz unterschiedlicher Tumoren, Immunseneszenz, gehäuftem Auftreten von Autoimmunerkrankungen und erhöhter Infektanfälligkeit (1, 2).
Progeroid-Syndrome sind durch Mutationen in der Keimbahn gekennzeichnet, die alle Organe betreffen. Die gleiche Mutation hat für postmitotische Organe wie das Nervensystem andere klinische Auswirkungen als für mitotisch aktive Gewebe wie Bindegewebe, epithelial aufgebaute Organe oder Blutsystem. Die Wirkung ist auch abhängig davon, welcher Reparaturmechanismus von DNA-Schäden in dem betreffenden Organ überwiegt. Klinische Kriterien vorzeitigen Alterns bei Progeroid-Syndromen sind zur generellen Einordnung im Kasten 1 zusammengefasst. Aktuelle Informationen sind in Internetdatenbanken abrufbar (36).
In den letzten Jahren hat sich das molekulare und genetische Verständnis von Alterungssyndromen wesentlich verbessert. Zellen von Progeroid-Patienten reagieren bereits bei geringster Belastung mit DNA-schädigenden Stimuli wie ultravioletter oder ionisierender Strahlung und erhöhten Konzentrationen an reaktiven Sauerstoffspezies mit Zellzyklusarrest, Apoptose oder genomischer Instabilität. Diesem Reaktionsmuster liegen – unter anderem – qualitative und quantitative Defekte von DNA-Reparaturmechanismen und genomischer Stabilität zugrunde. Die Erforschung der Progeroid-Syndrome trägt dazu bei, die enge Verzahnung zwischen DNA-Reparatur, Transkriptions- und Translationsprozessen, Zellzykluskontrolle, Apoptose und Schlüsselfaktoren physiologischer Alterungsvorgänge und der Tumorgenese zu verstehen (79).
Auch wenn Progeroid-Erkrankungen im Detail von der physiologischen Alterung abweichen, liefern diese Modellerkrankungen allgemeingültige Erkenntnisse über Alterungsprozesse. Der vorliegende Artikel vermittelt einen Überblick über unterschiedliche Alterungsphänotypen bei Progeroid-Erkrankungen.
Xeroderma pigmentosum
Xeroderma-pigmentosum-Patienten zeigen frühzeitige Hautalterung mit Fibrosierung, Atrophie, inhomogener Pigmentierung und ausgeprägten Lentigines solaris (Abbildung 1). Die Patienten entwickeln im Kindesalter in Abhängigkeit von der Sonnenexposition spinozelluläre Karzinome, Basaliome, Merkelzell-Karzinome und Melanome. Die Erkrankung tritt mit einer Häufigkeit von 1 : 40 000 bis 1 : 100 000 auf und wird autosomal rezessiv vererbt. Die Genloci der Komplementationsgruppen XPA-XPG liegen auf den Chromosomen 3, 9, 11, 16 und 19. Die Defekte betreffen Gene, die für Proteine der Nukleotidexzisionsreparatur (NER) kodieren (10).
Aufgrund der UV-Empfindlichkeit bedürfen diese Patienten eines konsequenten Sonnenschutzes mit höchstem Lichtschutzfaktor. Zigarettenkonsum führt bereits in jungen Jahren zu Bronchialkarzinomen. Dieses Krankheitsbild gilt als Modellerkrankung einer gestörten DNA-Reparatur, die sowohl zur Hautalterung und durch Mutationen in Zellzyklus-Kontrollgenen und Tumorsuppressorgenen zu Hauttumoren führt. Die Erkrankungsentität trug bereits dazu bei, die Rolle eines gealterten oder vorgealterten Bindegewebes bei Tumorprogression und Metastasierung besser zu verstehen. Prinzipien der gestörten Nukleotidexzisionsreparatur bei Xeroderma pigmentosum (XP) sind in Grafik 1 dargestellt (11). Die Komplementationsgruppen der Xeroderma-pigmentosum-Erkrankungen wurden mit XPA bis XPG bezeichnet und bezeichnen fehlerhaft kodierte Proteine der Nukleotidexzisionsreparatur. Bei Defekten von XPC, XPA oder XPE ist die Erkennung der UV-geschädigten DNA gestört (Grafik 1). Bei Defekten der Helikasen XPB und XPD kann die DNA nicht entwunden werden, und der Zugang der Endonukleasen XPF und XPG zur DNA ist gestört.
Niedrigste UV-Bestrahlungsdosen können bei Xeroderma pigmentosum den programmierten Zelltod von Keratinozyten und anderen Hautzellen auslösen. Dies korreliert klinisch mit der ausgeprägten Lichtempfindlichkeit. Die verstärkte Apoptoseinduktion wirkt tumorprotektiv, allerdings ohne jede transformierte Zelle zu eliminieren. DNA-Reparaturdefekt-Veränderungen und Hemmung des Immunsystems sind für die bei Xeroderma pigmentosum 1 000-fach erhöhte Mortalität durch UV-B-abhängige Hautkarzinome wie spinozelluläre Karzinome, Melanome und Basaliome vor Ende des dritten Lebensjahrzehnts verantwortlich.
Cockayne-Syndrom
Cockayne-Syndrom-Patienten zeigen progressive Neurodegeneration, psychomotorische Entwicklungshemmung, Kleinwuchs und zunehmende Kachexie mit trockener, faltiger und lichtempfindlicher Haut. Die Patienten sterben an den Folgen der Neurodegeneration mit ausgedehnter Demyelinisierung und Verkalkungen in Großhirn, Hirnstamm und Cerebellum in der ersten oder zweiten Lebensdekade. Die Krankheit tritt mit einer Inzidenz von 1 : 250 000 auf und wird autosomal rezessiv vererbt. Die Krankheit kann auf Mutationen in zwei Genen beruhen, die auf den Chromosomen 5 und 10 liegen. Ursächlich sind Mutationen in den multifunktionalen Proteinen CSA und CSB, die als Komponenten der komplexen RNA-Polymerasen I bis III wesentlich sind. Defekte von CSA oder CSB hemmen die transkriptionsgekoppelte Reparatur und die Transkription (12). Die Entstehung neurodegenerativer Veränderungen erklärt die Hypothese, dass in den stoffwechselaktiven zerebralen Zellen DNA-Schäden durch reaktive Sauerstoffspezies mitochondrialen Ursprungs akkumulieren, weil sie unvollständig repariert werden. DNA-Läsionen blockieren die Transkription, und die verminderte transkriptionsgekoppelte DNA-Reparatur führt zu einer gestörten neuronalen Differenzierung. Eine weitere Ursache für Neurodegeneration liegt in der erhöhten Apoptose von Neuronen durch nicht reparable DNA-Schäden. Die Beseitigung genetisch instabiler Zellen verhindert die Entstehung maligner Tumoren, führt aber zur Neurodegeneration, weil die zelluläre Regeneration aus einem teilungsaktiven Stammzellpool im überwiegend postmitotischem Nervengewebe unzureichend ist. Bei etwa 20 Prozent aller XP-Patienten treten neurodegenerative Veränderungen auf. XP-Patienten haben ein zehnfach erhöhtes Erkrankungsrisiko für Tumoren des Nervensystems, überwiegend Astrozytome, Medulloblastome und Schwannome.
Trichothiodystrophie
Der klinische Phänotyp dieser Erkrankung ist variabel und wird im Vollbild durch das Akronym (P)IBIDS beschrieben: „photosensitivity“ (Lichtempfindlichkeit in 50 Prozent der Fälle), „intellectual impairment“ (Minderbegabung), „brittle hair“ (Cystin-armes brüchiges Haar mit Längsspaltung), „decreased fertility“ (verminderte Fruchtbarkeit) und „short stature“ (Kleinwuchs). Die Krankheit ist autosomal rezessiv erblich. Mutiert sind wie bei Xeroderma pigmentosum XPB und XPD. Die Helikasen XPB und XPD sind multifunktionale Proteine der Nukleotid-Exzisionsreparatur und der Transkriptionsinitation: XPB und XPD sind Bestandteile des basalen Transkriptionsfaktors IIH, der mit der RNA-Polymerase II interagiert (13). XPD-Mutationen mit gestörter und reduzierter Transkription führen zur Trichothiodystrophie. Eine Zusammenschau der Defizienzsyndrome der Nukleotid-Exzisionsreparatur gibt die Tabelle.
Werner-Syndrom
Das Werner-Syndrom ist durch teils fibrosierte, teils atrophe Haut mit Hyperkeratosen, Pigmentverschiebungen und Atrophie des subkutanen Fettgewebes mit durchscheinendem Venengeflecht gekennzeichnet. Die Patienten zeigen Kleinwuchs und einen charakteristischen Gesichtsschädel mit prominenter Stirn (Vogelgesicht), vorzeitigem Ergrauen und Haarverlust. Frühzeitig treten Arteriosklerose, Diabetes mellitus und Osteoporose auf. Die Erkrankung manifestiert sich mit der Adoleszenz. Die Diagnose wird anhand klinischer Haupt- und Nebenkriterien gestellt (Kasten 2). Die meisten Patienten sterben im fünften Lebensjahrzehnt an kardiovaskulären Erkrankungen oder an malignen Tumoren. Unter den Malignomen, die bei etwa zehn Prozent der Erkrankten auftreten, machen Knochen- und Weichteilsarkome etwa 50 Prozent aus. Das Werner-Syndrom tritt weltweit mit einer Häufigkeit von 1 : 1 000 000 auf. Der Erbgang ist autosomal rezessiv und betrifft das Werner-Gen auf Chromosom 8. Dem Werner-Syndrom liegen Defekte im Gen der Helikase WRN, einem DNA-Entwindungsprotein mit Exonuklease-Aktivität, zugrunde. Etwa 90 Prozent der Werner-Syndrom-Patienten zeigen Mutationen im Werner-Gen. Die Helikase WRN ist an verschiedenen DNA-Reparaturwegen und an der Stabilisierung der Telomeren beteiligt (14).
Das Werner-Syndrom hat als Modellerkrankung wesentlich zum Verständnis von Alterungsprozessen beigetragen. Erstens weist das Werner-Syndrom der genomischen Instabilität eine zentrale Rolle bei den zahlreichen Alterungssymptomen zu. Zweitens kommt der Teilungsunfähigkeit der Zellen (replikative Seneszenz) eine Bedeutung bei den beobachteten Wundheilungsstörungen der Haut, der Arteriosklerose und möglicherweise anderen Symptomen zu. Drittens scheint das Bindegewebe besonders vulnerabel zu sein, weil es gerade in bindegewebereichen Organen zu Alterung und zur Ausbildung von malignen Tumoren kommt.
Bloom-Syndrom und Rothmund-Thomson-Syndrom
Bloom-Syndrom und Rothmund-Thomson-Syndrom sind durch diffuse Hautatrophie mit Elastizitätsverlust und Poikilodermie (Buntscheckigkeit) mit einer Zunahme von kleinen Gefäßen der sonnenexponierten Haut gekennzeichnet. Bei Geburt treten Erytheme zunächst im Gesicht auf. Im Gegensatz zum Werner-Syndrom besteht eine starke UV-Empfindlichkeit. Auch spinozelluäre Karzinome und Basaliome kommen vor. Bei einigen Patienten entwickelt sich eine Alopezie des Haupthaares, der Augenbrauen und der Lider. Beim Bloom-Syndrom überwiegen Leukämien, Lymphome und häufige Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Beim Rothmund-Thomson-Syndrom zeigen sich Livedo-racemosa-artige Erytheme zuerst im Gesicht, dann an Extremitäten und Gesäß mit befallfreiem Rumpf. Die Patienten sind UV-empfindlich und entwickeln Poikilodermie, Skelettanomalien und Knochentumoren. Die Erkrankung ist sehr selten mit bisher 300 bekannten Fällen. Sie wird autosomal rezessiv vererbt. Ursächlich sind für das Bloom-Syndrom Defekte der BLM-Helikase und für das Rothmund-Thomson-Syndrom (Abbildung 2) Defekte der RecQL4-Helikase. Die Defekte führen zur Chromosomenbrüchigkeit, deren Entdeckung für dieses Krankheitsbild wegweisend war. Auch diese Erkrankungen sind durch genomische Instabilität und erhöhtes Tumorrisiko gekennzeichnet. Die unterschiedliche klinische Symptomatik der Helikasen-Defekte WRN, BLM und RTS ist wahrscheinlich auf Unterschiede in der Gewebeexpression, der Substratspezifität und der Interaktionspartner zurückzuführen.
Ataxia teleangiectatica
Die Erkrankung setzt zwischen dem ersten und dritten Lebensjahr ein und ist durch zerebellare Ataxie, okulokutane Teleangiektasien, atrophe Gesichtshaut, Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung, progrediente humorale und zelluläre Immundefizienz, Hypogonadismus und ein 100-fach erhöhtes Risiko für Lymphome und Leukämien gekennzeichnet. Die Patienten versterben im Alter von 20 Jahren. Die Ataxia teleangiectatica ist eine autosomal rezessiv vererbte Multisystemerkrankung mit einer Häufigkeit zwischen 1 : 40 000 und 1 : 300 000. Bei der Krankheit ist das ATM-Gen (Ataxia teleangiectasia mutated) auf Chromosom 11 defekt. Die Proteinkinase ATM fungiert als Signalvermittler, der nach DNA-Doppelstrangbrüchen Reparaturproteine wie p53 aktiviert. Die molekularen Grundlagen sind in einer hervorragenden Übersicht zusammengefasst (15).
Nach ionisierender Bestrahlung arretieren die Zellen zur Reparatur der DNA den Zellzyklus. Bei defekter ATM-Kinase läuft der Zellzyklus trotz erheblichen Reparaturbedarfs weiter. Die fehlende Aktivierbarkeit des DNA-Reparaturapparats erklärt zumindest teilweise die genomische Instabilität. Auch bei der Reparatur von Telomeren scheint die Signalvermittlung durch die ATM-Kinase von Bedeutung zu sein. Mit dem Verlust der ATM-Funktion gehen Stammzellen in replikative Seneszenz mit verkürzten Telomeren über. Diese Beobachtung könnte die progressive neurodegenerative Symptomatik bei Ataxia teleangiectatica als Folge eines generalisierten Stammzell-Proliferationsdefekts erklären.
Hutchinson-Gilford-Syndrom
(Progeria infantum)
Die erkrankten Kinder zeigen ab dem ersten Lebensjahr Merkmale einer vorzeitigen und stark beschleunigten Alterung als Gedeihstörung mit verzögerter Dentition, diffuser Alopezie, Nageldystrophie, sklerodermieartigen Hautveränderungen, Verlust des subkutanen Fettgewebe, Arteriosklerose sowie greisenhaft wirkender atropher Altershaut. Die Lebenserwartung von Progerie-Patienten liegt bei 13 Jahren mit koronarer und zerebraler Arteriosklerose als häufigster Todesursache. Das Hutchinson-Gilford-Syndrom (HSG) ist mit einer Inzidenz von 1 : 4 bis 1 : 8 Millionen extrem selten. Die Krankheit beruht meist auf einer autosomal-dominanten Neumutation. Da die Patienten vor Erreichen der Fortpflanzungsfähigkeit sterben, verschwindet die Mutation wieder aus dem Genpool.
Ursache des HGS sind Mutationen im Lamin-Gen auf Chromosom 1, die zu einem falschen Spleißen der RNA-Kopie führen. Das Lamin-Gen kodiert für vier ähnliche Proteine, die durch differenzielles Spleißen der RNA-Kopie entstehen. Lamin-Proteine als Hauptkomponenten der Kernlamina interagieren mit der Kernmembran und dem Chromatin und werden für Kernform, Kernporenkomplex und Organisation des Chromatins, Regulation von DNA-Replikation und Transkription benötigt (16, 17). Bei den etwa zehn Prozent der Werner-Syndrom-Patienten ohne Mutation des Werner-Gens treten häufig Mutationen im Lamin-Gen auf (Abbildung 3). Phänotypische Ähnlichkeiten zwischen Patienten mit defektem Werner-Helikase- oder Lamin-Gen lassen vermuten, dass die Genprodukte interagieren oder an der Regulation derselben molekularen Prozesse beteiligt sind.
Fanconi-Anämie
Merkmale der Fanconi-Anämie sind Kleinwuchs, Skelettanomalien und eine Panzytopenie mit progredienter aplastischer Anämie ab dem sechsten bis achten Lebensjahr und erhöhtem Malignomrisiko mit häufiger akuter myeloischer Leukämie. Durch Knochenmarktransplantation werden die hämatologischen Symptome geheilt, die genomische Instabilität der übrigen Zellen mit Überempfindlichkeit gegenüber DNA-vernetzenden Agenzien und erhöhtem Risiko für solide Tumoren, insbesondere spinozellulären Hautkarzinomen, besteht weiter (Abbildung 4). Die Fanconi-Anämie tritt mit einer Häufigkeit von 1 : 300 000 auf und wird autosomal rezessiv oder X-chromosomal vererbt. Es wurden zwölf Komplementationsgruppen auf Autosomen und dem X-Chromosom beschrieben. Diese Proteine bilden den FA-Proteinkomplex, der wesentlich an DNA-Schadenserkennung und Reparatur beteiligt ist. Die molekularen Funktionen der Proteine des FA-Komplexes sind im Detail nicht geklärt. Fanconi-Proteine wirken wahrscheinlich an der DNA-Reparatur von Doppelstrangbrüchen und Strangvernetzungen durch Cisplatin und andere Zellzyklus-modulierende Agentien mit (18).
Grundlagen der genomischen Instabilität
Genomische Stabilität der DNA ist Voraussetzung für die Funktion der Organe und des gesamten Organismus. Evolutionär haben sich zur Reparatur verschiedene Wege für unterschiedliche DNA-Schäden entwickelt. Auch bei physiologischen Alterungsprozessen kommt es zur Anhäufung von DNA-Schäden und Aktivierung von noch nicht im Detail verstandenen alterungsrelevanten Signalwegen. Mithilfe der Progeroid-Syndrome konnte die zentrale Rolle der intakten DNA-Reparatur für die genomische Stabilität auch bei physiologischen Alterungsprozessen verdeutlicht werden. Durch die Progeroid-Syndrome wurden Zusammenhänge zwischen erhöhten Konzentrationen an toxischen reaktiven Sauerstoffspezies mit Überlastung des DNA-Reparatursystems sowie verkürzten Telomeren und replikativer Seneszenz mit nicht teilungsfähigen Zellen offensichtlich.
Es gibt zahlreiche Hinweise, dass ein solcher Zusammenhang auch bei physiologischen Alterungsvorgängen und alterungsassoziierten Erkrankungen wie Osteoporose, Arthrose, Arteriosklerose und neurodegenerativen Erkrankungen besteht. Im Folgenden werden die molekularen Zusammenhänge kurz dargestellt.
Störungen der Nukleotidexzisionsreparatur
Genetische Defekte der Nukleotidexzisionsreparatur führen zu Xeroderma pigmentosum, Cockayne-Syndrom oder Trichothiodystrophie. Die zum Teil überlappende Symptomatik bei diesen Syndromen lässt sich – zumindest teilweise – auf die gleichen funktionsdefekten Proteine zurückführen, die am Multiproteinkomplex der Nukleotidexzisionsreparatur beteiligt sind. Dennoch können die Progeroid-Erkrankungen klinisch voneinander abgegrenzt werden (Tabelle). Um ihre molekularen Grundlagen zu verstehen, werden nachfolgend Prinzipien der Nukleotidexzisionsreparatur besprochen.
Die Replikation und Transkription von DNA kann durch ultraviolette Strahlung und andere genotoxische Agentien gestört werden. Bereits einzelne DNA-Läsionen im aktiv transkribierten DNA-Strang eines Gens können die Transkription blockieren und im Extremfall zur Apoptose der Zelle führen. DNA-Schäden außerhalb eines aktiv transkribierten Gens stellen selten eine akute Bedrohung für die Zelle dar, können aber langfristig zur malignen Entartung von Zellen beitragen. Das wichtigste Reparatursystem für DNA-Schäden, die durch ultraviolette Strahlung oder oxidativen Stress ausgelöst werden, ist die Nukleotidexzisionsreparatur. Durch die beiden Subtypen des Nukleotidexzisionsreparatursystems werden DNA-Schäden repariert, die zu einer Helixverwindung führen. Die transkriptionsgekoppelte Reparatur behebt DNA-Schäden ausschließlich in aktiv transkribierten Genen. Die am Schaden anhaltende RNA-Polymerase II, die die DNA in RNA umschreibt, rekrutiert einen Reparaturkomplex mit zahlreichen Proteinen an den Ort der Läsion. Schäden in den nicht aktiv transkribierten Bereichen des Genoms werden durch das globale genomische Reparatursystem korrigiert. Hier erkennt der XPC-Proteinkomplex den Schaden. Die weiteren Schritte der Reparatur sind bei beiden Subtypen der Nukleotidexzisionsreparatur identisch (Grafik 1).
Der Ablauf der transkriptionsgekoppelten Reparatur und der globalen genomischen Reparatur wird vereinfachend in vier Abschnitte untergliedert:
- Nachweis des Schadens und Anlagerung des Reparaturkomplexes
- Entwindung der DNA
- Ausschneiden des Schadens über eine Länge von etwa 30 Molekülen durch Endonukleasen
- Auffüllreaktion durch die DNA-Polymerasen delta und epsilon und Verknüpfung der DNA.
Den Ablauf der Nukleotidexzision zeigt schematisch Grafik 1.
Aktivierung verschiedener Signalwege
Nicht reparierte oder fehlerhaft reparierte DNA-Doppelstrangbrüche sind beispielsweise Ursache der Ataxia teleangiectatica.
Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und fehlgeleiteten Signalwege sind in einer Übersicht zusammengefasst (19). Die Auswirkungen nicht reparierter DNA-Schädigungen sind in Grafik 2 dargestellt.
Ausblick
Die Aufklärung der Grundlagen der Progeroid-Syndrome und die Charakterisierung der molekularen Signalwege tragen zum Verständnis der Krankheitsbilder und physiologischer Alterungsprozesse bei. Erkenntnisse der zugrunde liegenden Mechanismen konnten bereits in experimentelle Behandlungsmethoden einfließen. Die körpereigene DNA-Reparatur nach UV-Exposition wurde durch liposomal verkapselte DNA-Reparaturenzyme aus Bakteriophagen oder Zyanobakterien in topischer Applikation unterstützt. Diese Enzyme reparierten den DNA-Schaden unabhängig von der Nukleotidexzisionsreparatur. In einer Multicenterstudie mit Xeroderma-pigmentosum-Patienten verminderte die Applikation dieser Enzyme das Auftreten von spinozellulären Karzinomen. Für das Hutchinson-Gilford-Syndrom konnte der Spleiß-Defekt des Lamingens, zumindest in der Zellkultur, korrigiert werden. Diese Ansätze belegen, dass eine Behandlung prinzipiell möglich ist, und könnten langfristig neue Wege zur therapeutischen Intervention der Progeroid-Syndrome eröffnen.

Danksagung
Wir danken den Herren Kollegen Dr. rer. nat. Matthias Kohn, Dr. med. Nicolai Treiber und Dr. rer. nat. Meinhard Wlaschek für die Hinweise und Diskussionen bei der Erstellung dieser Arbeit.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien der International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 7. 9. 2004, revidierte Fassung angenommen: 24. 8. 2006


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Karin Scharffetter-Kochanek
Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie
Universitätsklinikum Ulm
Maienweg 12, 89081 Ulm
E-Mail: karin.scharffetter-kochanek@uniklinik-ulm.de


The english version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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