ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2007Das Masquerade-Syndrom

MEDIZIN: Übersicht

Das Masquerade-Syndrom

Masquerade Syndrome

Dtsch Arztebl 2007; 104(8): A-490 / B-430 / C-416

Korfel, Agnieszka; Thiel, Eckhard; Bechrakis, Nikolaos E.; Krause, Lothar

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Unter dem okulären Masquerade-Syndrom werden einige maligne Erkrankungen zusammengefasst, die sich als unklare peri- oder intraokuläre Entzündungen (Iritis/Vitritis/Uveitis) manifestieren. Aus der Fehldiagnose kann eine letale Bedrohung für den Patienten resultieren. Methoden: Diskussion einer selektiven Literaturauswahl. Ergebnisse: Bei einer unklaren, rezidivierenden oder therapierefraktären okulären Entzündung sollte insbesondere bei Patienten im mittleren Lebensalter an ein primäres intraokuläres Lymphom (PIOL) als häufigste Ursache des Masquerade-Syndroms gedacht werden. Eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sind notwendig, um adäquate Zusatzuntersuchungen ohne Zeitverzug zu veranlassen. Zur Diagnostik gehören MRT und Liquorpunktion. In den letzten Jahren wurden neue diagnostische Verfahren entwickelt. Eine standardisierte Therapie des PIOL konnte bisher aufgrund mangelnder Studien nicht etabliert werden. Es gibt eine hohe Zahl zerebraler Rezidive nach lokaler Therapie. Deshalb sollte nach Möglichkeit systemisch behandelt werden.
Dtsch Arztebl 2007; 104(8): A 490–5.
Schlüsselwörter: Masquerade-Syndrom, Diagnosestellung, histologische Untersuchung, ZNS-Lymphom, PIOL, Pharmakokinetik


Summary
Masquerade syndrome
Introduction: The term masquerade syndrome is used for malignant diseases manifesting as peri- or intraocular inflammations of unknown origin (iritis, vitritis, uveitis). A lethal risk may arise from a false diagnosis. Methods: Selective literature review. Results: In persistent or refractory ocular inflammation, especially in middle aged patients, primary intraocular lymphoma (PIOL) which is the commonest manifestation of mascerade syndrome, should be considered. A detailed history, thorough examination, and appropriate investigations are required to make a swift and accurate diagnosis. Novel diagnostic strategies developed in recent years may also be useful. Since only few data are available, a standardized treatment for PIOL has not yet been established. Relapse in the brain is common following local treatment. Thus, treatment should ideally include systemic chemotherapy.
Dtsch Arztebl 2007; 104(8): A 490–5.
Key words: masquerade syndrome, diagnosis, histological examination, CNS-lymphoma, PIOL, pharmacokinetics


Unter dem Masquerade-Syndrom versteht man eine Gruppe von malignen Erkrankungen, die das Bild einer okulären Entzündung vortäuschen (1). Differenzialdiagnostisch kommen infrage
- intraokular: Lymphom, Aderhautmelanom, intraokuläre Metastasen, Retinoblastom, paraneoplastische Retinopathie
- im Bereich der Bindehaut und der Lider: Bindehautmelanom, Plattenepithelkarzinom, Lymphom der Bindehaut, Basaliom, Talgdrüsenkarzinom des Lides, Hagelkorn (Chalazion).
Diagnostische Methoden und Befunde
Anamnese
Der Patient sieht zunehmend verschwommen, entweder aufgrund einer Entzündung im vorderen Augenabschnitt (Iritis), häufiger aber wegen einer Infiltration im Glaskörperraum (Vitritis/Uveitis), der Netzhaut und der Aderhaut. Die Wahrnehmung von sogenannten „fliegenden Mücken“ („mouches volantes“) und eine Visusminderung bis hin zur Amaurose sind möglich. In seltenen Fällen ist das Auge gerötet und schmerzhaft.
Die Veränderungen können auf ein Auge beschränkt sein, das primäre intraokuläre Lymphom (PIOL) dagegen ist in 80 Prozent der Fälle bilateral. Hier sind bei einer zerebralen Mitbeteiligung zusätzlich Persönlichkeitsveränderungen und eine kognitive Schwäche die häufigsten Symptome. Eine weitere Verzögerung in der Diagnostik kommt dadurch zustande, dass das Masquerade-Syndrom häufig initial auf Corticosteroide anspricht, wodurch die Symptomatik verschleiert wird.

Intraokuläre Erkrankungen
Bei einer intraokulären Entzündung hat sich das in der Grafik 1 dargestellte Vorgehen bewährt. Zunächst erfolgt eine ausführliche Anamnese unter Berücksichtigung ophthalmologischer, neurologischer und rheumatologischer Beschwerden, Voroperationen und Erkrankungen, wie zum Beispiel Gelenkbeschwerden, Haut- und Schleimhautveränderungen, mögliche Infektionswege (zum Beispiel Zeckenbiss), Tumorerkrankungen und Infektionserkrankungen. Nach exakter Bestimmung der Sehschärfe und des Augeninnendrucks wird der vordere Augenabschnitt und der Augenhintergrund nach medikamentöser Mydriasis spaltlampenmikroskopisch untersucht. Bei fehlendem Funduseinblick ist eine Ultraschalluntersuchung des Auges unabdingbar.
Einige Befunde sind krankheitsspezifisch und erlauben eine Diagnose direkt nach der ophthalmologischen Untersuchung (zum Beispiel Heterochromiecyclitis). Ist dies nicht möglich, wird beurteilt, ob die Entzündung eine vordere, intermediäre, hintere Uveitis oder Panophthalmie darstellt, woraus sich weitere differenzialdiagnostische Hinweise ergeben. Für die weitergehende Diagnostik können dann laborchemische oder bildgebende Untersuchungen erforderlich sein.
Kann durch diese Maßnahmen keine Diagnose gestellt werden, sollte sich eine invasive Untersuchung anschließen, um Material für mikrobiologische, virologische und zytologische Untersuchungen zu gewinnen. Gegenüber der Punktion der Augenvorderkammer hat die Vitrektomie den Vorteil einer größeren Materialmenge, der gleichzeitigen Entfernung der visuslimitierenden Glaskörpertrübungen und der gleichzeitigen Keimreduktion bei bakteriellen Infektionen. Nachteilig ist der größere operative Aufwand und das erhöhte Risiko der postoperativen Netzhautablösung (2, 3, 4).

Extraokuläre Erkrankungen
Maligne Veränderungen der Lider und der Bindehaut lassen sich in der Regel anhand des klinischen Erscheinungsbildes und der Anamnese diagnostizieren. Es gibt aber atypische Fälle, die wie eine chronische Blepharitis oder chronische Konjunktivitis verlaufen. Hierbei kann es sich um Bindehauttumoren wie das Bindehautmelanom, das Plattenepithelkarzinom, das orbitale Lymphom sowie um maligne Lidtumoren wie das Talgdrüsenkarzinom handeln (5, 6).
Die Biopsie mit einer adäquaten histologischen Untersuchung ist das Mittel der Wahl, um ein Malignom auszuschließen. Biopsien oder exzisionale Biopsien der Bindehaut oder der Lider sind relativ einfach und komplikationslos vom Erfahrenen durchzuführen. Bei Verdacht auf eine maligne Erkrankung sollten diese Eingriffe in einer Institution mit der Möglichkeit einer weiterführenden Behandlung (zum Beispiel einer plastischen Rekonstruktion oder Bestrahlung) durchgeführt werden. Es besteht die Gefahr, dass nach einer Biopsie mit einer verfrühten Verschiebeplastik die Tumorgenzen nicht mehr genau erkannt werden können.
Krankheitsbilder
Das primäre intraokuläre Lymphom (PIOL) ist eine Sonderform des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL) (7). Es kann zusammen mit dem zerebralen Befall, aber auch davor oder im Verlauf der Erkrankung (circa 15 Prozent der der PZNSL-Fälle) auftreten. Das PIOL manifestiert sich in der Retina und/oder dem Nervus opticus und breitet sich von dort in den Glaskörper aus. Das PZNSL/PIOL macht circa fünf Prozent aller primären ZNS-Malignome und ein bis zwei Prozent aller malignen Lymphome aus. Histologisch handelt es sich ganz überwiegend um ein diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom.
Das intraokuläre Lymphom darf nicht mit dem wesentlich häufigeren (acht bis zehn Prozent aller extranodaler Lymphome) orbitalen Lymphom verwechselt werden, das sich primär nicht intraokular befindet, sondern den okulären Adnexen entstammt. Histologisch handelt es sich beim orbitalen Lymphom in den meisten Fällen um ein Mukosa-assoziiertes Lymphom (MALT). Da dieses Lymphom nicht durch die Blut-Retina-Schranke geschützt wird, kann es nach den allgemein für Lymphome gültigen Regeln behandelt werden.
Das PIOL/PZNSL ist häufig mit einer Immunsuppression und insbesondere der HIV-Infektion assoziiert (8). Bei 95 Prozent der PIOL/PZNSL-Patienten mit AIDS kann das Ebstein-Barr-Virus(EBV)-Genom nachgewiesen werden (8), dagegen bei nur bis zu 20 Prozent der immunkompetenten Patienten (9).
Diagnose
Die empfohlene Vorgehensweise zur Diagnosestellung wird in Grafik 2 dargestellt. Werden bei der augenärztlichen Untersuchung PIOL-verdächtige Befunde erhoben (Abbildung 1), sollten zum Ausschluss eines eventuell gleichzeitig vorliegenden zerebralen Lymphoms eine Liquorpunktion und eine Magnetresonanztomographie-Untersuchung des Schädels erfolgen. Beim zytologischen/immunzytologischen Nachweis von Lymphomzellen im Liquor kann die Diagnose eines PZNSL/PIOL gestellt werden. Bei PZNSL-verdächtigen Befunden im MRT – typischerweise ventrikelnahe, stark und homogen kontrastmittelaufnehmende Läsionen – muss entschieden werden, ob eine histologische Diagnosesicherung aus diesen Läsionen erfolgen sollte.
Ist die Aderhaut beteiligt, werden in der Fluoreszenzangiographie frühe Hypofluoreszenzen durch eine Blockade im Niveau des retinalen Pigmentepithels und späte Hyperfluoreszenzen beobachtet. Bei retinalem Befall entwickeln sich Leckagen aus retinalen Gefäßen im Sinne einer Vaskulitis (10). Bei der Ultraschalluntersuchung werden am häufigsten Verdichtungen des Glaskörpers, chorioretinale Infiltrationen bis hin zu prominenten Tumoren, eine Verdickung des Nervus opticus und in fortgeschrittenen Fällen eine Begleitablatio der Retina beobachtet (10, 11).
Zur zytologischen Diagnosesicherung am Auge wird am häufigsten die Vitrektomie eingesetzt (12, 13). Weil das Erkennen von malignen Lymphozyten im Glaskörper durch ihre Fragilität und durch die erhebliche Beimengung reaktiv-entzündlicher Zellen erschwert sein kann, sollte bei negativem Ergebnis die chorioretinale Biopsie erfolgen. Typischerweise findet man hierbei Lymphominfiltrate zwischen dem retinalen Pigmentepithel und der Bruchschen Membran, in manchen Fällen auch perivaskuläre Tumorinfiltrate in der Retina, eine hämorrhagische Retinanekrose, eine Depigmentation und Atrophie der Retina sowie eine reaktive lymphozytäre Infiltration der Chorioidea (13).
Die Immunhistologie, Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie, Zytokinuntersuchung und molekulargenetische Analysen unterstützen die Diagnosestellung aus dem Biopsiematerial. Diese Nachweismethoden basieren darauf, dass das PIOL in den meisten Fällen aus monoklonalen B-Lymphozyten besteht (14).
Therapie
Die Prognose des PIOL ist ungünstig mit einer 2-Jahres-Überlebensrate von 39 Prozent (15). Die Patienten sterben meistens an einem zerebralen Rezidiv. Die optimale Therapie konnte bisher nicht etabliert werden. Die bisher publizierten Therapiestudien sind ausschließlich klein, nichtrandomisiert und häufig retrospektiv.
Eine binokulare Bestrahlung mit 30 Gy führt zu hohen Ansprechraten, ermöglicht aber nur eine zeitlich begrenzte Krankheitskontrolle mit einer medianen Überlebenszeit von zwölf bis 20 Monaten und dem Risiko erheblicher Nebenwirkungen, wie Retinopathie, Optikusneuropathie, Katarakt und Benetzungsstörungen der Augenoberfläche (10).
Die hohe Rate zerebraler Rezidive nach lokaler Therapie des PIOL (wie Bestrahlung oder intravitreale Chemotherapie) unterstreicht, dass es sich um eine generalisierte Erkrankung des ZNS handelt, die nach Möglichkeit systemisch behandelt werden sollte. Die Chemotherapie des PIOL unterscheidet sich von der systemischer Lymphome. Klassische Chemotherapieschemata, die bei systemischen Lymphomen effektiv sind, sind hier längerfristig unwirksam. Dies liegt daran, dass die Blut-Retina-Schranke den Tumor vor zytotoxischen Medikamenten aus dem systemischen Kreislauf schützt. Die Blut-Retina-Schranke besteht aus dem Endothel der Retinakapillaren und dem retinalen Pigmentepithel und ist der funktionelle Gegenpart der Blut-Hirn-Schranke (Grafik 3). Die Penetration eines Medikamentes durch diese Barrieren ist abhängig von seinen physikalischen Eigenschaften, insbesondere seiner Lipidlöslichkeit. Für die systemische Chemotherapie des primären intraokulären Lymphoms sind daher Kenntnisse der okulären Pharmakokinetik notwendig, die noch sehr begrenzt sind. Zytotoxisch wirksame Spiegel von Methotrexat und Cytarabin wurden intraokular in Einzellfällen gemessen (16, 17).
Die okulären und zerebralen Manifestationen sprechen auf isolierte hochdosierte Cytarabingabe oder Kombinationen mit hochdosiertem Methotrexat an (18, 19). Zeitlich begrenzte Nebenwirkungen dieser Therapien sind: periorbitales Ödem, Blepharitis, konjunktivale Hyperämie und Photophobie bei bis zu 25 Prozent der Patienten. Ifosfamid und Trofosfamid wurden kürzlich aufgrund ihrer Lipidlöslichkeit, kleiner Molekulargröße und minimaler Plasmaproteinbindung in einer prospektiven Studie mit zehn Patienten eingesetzt. Die Ansprechrate betrug 100 Prozent und die progressionsfreie Zeit mindestens sechs bis zu 18 Monate bei relativ guter Toleranz. Bei allen sechs Patienten, bei denen die Messung durchgeführt wurde, wurden wirksame Ifosfamidmetabolite in der vorderen Augenkammer nachgewiesen (20).
Die intravitreale Chemotherapie ermöglicht hydrophilen Medikamenten wie Methotrexat eine Umgehung der okulären Schranken. In der bisher größten Studie mit 16 Patienten betrug die Ansprechrate 100 Prozent, allerdings verstarben sechs Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von 18,5 Monaten an einem zerebralen Rezidiv. Die Therapie war häufig mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden wie Katarakt, Epitheliopathie der Kornea und Makulopathie (21).

Okuläre Beteiligung eines systemischen Lymphoms
Das sekundäre intraokuläre Lymphom ist üblicherweise in der Chorioidea entsprechend dem hämatogenen Metastasierungsweg über die chorioidalen Gefäße lokalisiert. Das Lymphom tritt meistens bei älteren Patienten mit einer bereits bekannten systemischen Lymphomerkrankung auf und ist häufig bilateral. Oft handelt es sich um B-Zell-Lymphome.Von einem intraokulären Befall wird bei bis zu einem Drittel der Patienten mit einer akuten Leukämie berichtet (22). Die Therapie ist hier nicht etabliert.

Aderhautmelanom
Circa fünf Prozent der uvealen Melanome können sich mit einer okulären Entzündungsreaktion manifestieren. Uveale Melanome bieten ein typisches ophthalmoskopisches Bild mit einer meist heterogenen Pigmentierung, Ansammlung von Lipofuszin an ihrer Oberfläche und häufig mit einer Begleitablatio (Abbildung 2) Sie können somit in circa 98 Prozent aller Fälle rein klinisch ohne invasive Methoden diagnostiziert werden. Weiterführend ist dabei die Ultraschalldiagnostik. Dennoch bereiten einzelne Fälle diagnostische Schwierigkeiten im Sinne eines Masquerade-Syndroms. Die intraokulare Biopsie kann hier zur diagnostischen Sicherung herangezogen werden.
Die Therapie des uvealen Melanoms erfolgt in der Regel durch eine Bestrahlung als Brachytherapie (Ruthenium-, Jod-Applikatoren) oder Teletherapie (Protonen, Gamma-Knife). Auch kombinierte chirurgische und strahlentherapeutische Verfahren werden in letzter Zeit zunehmend angewendet (23, 24).

Metastasen
Metastasen sind die häufigsten intraokularen Malignome. Bei uvealen Metastasen ist meistens das posteriore Segment der Uvea betroffen. Die Läsionen sind häufig bilateral und multifokal. Metastasen der Netzhaut und des Glaskörpers sind extrem selten. Bei der ophthalmologischen Untersuchung zeigt sich typischerweise ein leopardenfellähnliches Aussehen ohne Lipofuszin (Abbildung 3). Ist diese nicht richtungweisend, können bildgebende Verfahren wie Ultraschall (typisch sind unterschiedliche Reflektivitätsmuster), CT oder NMR herangezogen werden. Meist ist die zugrunde liegende maligne Erkrankung (am häufigsten Mamma- und Bronchialkarzinom) bekannt. In wenigen Fällen kann eine Aderhautmetastase die erste Manifestation eines entfernten Primarius sein. Falls klinisch nicht zwischen Aderhautmelanom und Aderhautmetastase unterschieden werden kann, sollte eine Primärtumorsuche erfolgen. Bleibt die Diagnose weiter unklar, sollte eine Biopsie durchgeführt werden. Bei Kindern ist diese allerdings bei dem Verdacht auf ein Retinoblastom kontraindiziert.
Die Therapie von intraokulären Metastasen erfolgt meist nach Behandlung des Primarius durch eine perkutane fraktionierte Bestrahlung der Aderhaut mithilfe eines Linearbeschleunigers.

Retinoblastom
Bei Kindern besteht die Gefahr des maskierten Vorliegens eines Retinoblastoms. Da dieser Tumor durch eine Biopsie leicht verschleppt werden kann und somit die Prognose drastisch verschlechtert wird, ist eine intraokulare Biopsie bei unklaren pädiatrischen Befunden in aller Regel kontraindiziert und nur in Ausnahmesituationen äußerst zurückhaltend zu erwägen.
Die Diagnostik und Behandlung pädiatrischer ophthalmologischer Fälle sollte in den dafür spezialisierten Zentren durchgeführt werden (25).

Paraneoplastische Syndrome
Eine bilaterale Retinopathie mit Visusverlust kann bei Patienten mit nichtokulären malignen Erkrankungen vorkommen; häufig handelt es sich um ein kutanes Melanom, es kann aber die Primärmanifestation eines Bronchialkarzinoms sein (Melanom- oder Karzinomassoziierte Retinopathie [MAR/CAR]). Als Ursache konnten Antikörper gegen ein retinales Protein, das Recoverin, beschrieben werden.
Die Behandlung der tumorassoziierten Retinopathie ist leider sehr unbefriedigend.
Fazit für die Praxis
Bei einer unklaren, rezidivierenden oder therapierefraktären okulären Entzündung sollte immer an ein Masquerade-Syndrom gedacht werden. Weil es sich hierbei meistens um maligne Erkrankungen handelt, hat dies eine vitale Bedeutung für den Patienten. Insbesondere sollte bei Patienten im mittleren Lebensalter das primäre intraokuläre Lymphom als häufigste Ursache des Masquerade-Syndroms differenzialdiagnostisch bedacht werden.
Zur Abgrenzung gegen andere Ursachen des Masquerade-Syndroms sind eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung und gegebenenfalls Ultraschalluntersuchung, Fluoreszenzangiographie, zerebrale Bildgebung, Liquorzytologie und schließlich eine Vitrektomie beziehungsweise chorioretinale Biopsie mit immunzytologischer/immunhistologischer Untersuchung notwendig. Zur Therapie des PIOL wird im Allgemeinen eine systemische auf Hochdosis Methotrexat (>1,5 g/m2) basierende Chemotherapie empfohlen. Alternativ kann, insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten, mit Ifosfamid oder mit Trofosfamid oral therapiert werden. In Anbetracht der lokalen Nebenwirkungen und der Rezidivraten sollten die intravitreale Therapie mit Methotrexat und die perkutane Bestrahlung als Reserveoptionen angesehen werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien der International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 5. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 15. 5. 2006


Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Agnieszka Korfel
Medizinische Klinik III
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
E-Mail: agnieszka.korfel@charite.de


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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