Genetik des Rhesus-Blutgruppensystems

Zusammenfassung
Einleitung: Rhesus-Blutgruppenantigene sind auf dem RhD- und dem RhCE-Protein lokalisiert. Rhesus ist das klinisch wichtigste proteinbasierte Blutgruppensystem. Unter allen 29 bisher beschriebenen Blutgruppensystemen weist Rhesus die meisten Antigene und die komplexeste Genetik auf. Die molekulare Genetik wurde in den letzten 15 Jahren sehr detailliert erarbeitet. Viele serologische Besonderheiten konnten dadurch bestätigt werden, andere wurden erst mithilfe molekularer Techniken erkannt. Methoden: Auswertung selektiv ausgewählter Literatur. Ergebnisse: Das RHD- und das RHCE-Gen sind sich sehr ähnlich. Die beiden Gene liegen nahe beieinander an der chromosomalen Position 1p36.11. Ein Teil der Komplexität ist bedingt durch die ungewöhnliche Orientierung beider Gene in entgegengesetzter Richtung auf diesem Chromosom. Bei Rhesus kann der molekulare Polymorphismus direkt mit den Antigenen verglichen werden, die genau untersucht sind. Diskussion: Rhesus veranschaulicht an einem plastischen Beispiel wie Genotyp und Phänotyp zusammenhängen und erleichtert das Verständnis vieler zugrunde liegender genereller genetischer Mechanismen. Unter klinisch-praktischen Gesichtspunkten erlaubt die genetische Diagnostik von Blutgruppenantigenen eine kosteneffiziente Weiterentwicklung der Transfusionsmedizin.
Dtsch Arztebl 2007; 104(10): A 651–7.
Schlüsselwörter: Rhesus, Blutgruppe, molekulare Diagnostik, Transfusion, Schwangerschaft

Summary
The genetics of the Rhesus Blood group system
Introduction: Rhesus blood group antigens are expressed by the RhD and the RhCE proteins. Rhesus is the most important protein based blood group system, clinically. It comprises the largest number of antigens and the most complex genetics of all 29 known blood group systems. The molecular genetic basis has been elaborated in detail over the last 15 years. Some serological characteristics have been confirmed during this period, where others have been recognized for the first time, using molecular genetic techniques. Methods: Selective literature review. Results: The RHD and the RHCE gene are strongly homologous and located adjacent to one another at chromosome position 1p36.11. Part of the genetic complexity is explained by the unusual orientation of both genes on chromosome 1 with their tail ends facing each other. In the case of Rhesus, molecular polymorphisms can be compared with antigens which have been precisely characterized.
Discussion: Rhesus exemplifies the correlation of genotype and phenotype, facilitating the understanding of underlying genetic mechanisms. For clinical purposes, genetic diagnostics of blood group antigens will improve the cost effective development of transfusion medicine.
Dtsch Arztebl 2007; 104:(10) A 651-7.
Key words: rhesus, blood group, molecular diagnostic, transfusion, pregnancy


R hesus ist das klinisch wichtigste proteinbasierte Blutgruppensystem. Bisher sind 49 Antigene beschrieben. Damit ist es das umfangreichste aller 29 Blutgruppensysteme. Die komplexe genetische Grundlage von Rhesus hat zur Entstehung dieser ungewöhnlich großen Zahl von Antigenen beigetragen. Die Antigene befinden sich auf 2 Rhesus-Proteinen, RhD und RhCE, und werden durch die Unterschiede in deren Proteinsequenzen verursacht. Die CD-Nomenklatur bezeichnet sie als CD240D und CD240CE. Die Rhesus-Proteine sind – im Unterschied zu den Proteinen manch anderer Blutgruppen – nur in den Membranen von Erythrozyten und deren unmittelbaren Vorläuferzellen ausgeprägt (1).
Rhesus wird in seiner klinischen Bedeutung nur vom AB0-Blutgruppensystem übertroffen. Seit Einführung der postpartalen Anti-D-Prophylaxe in den späten 1960er-Jahren und der kombinierten prä- und postpartalen Anti-D-Prophylaxe ab Anfang der 1990er-Jahre konnte die Inzidenz von hämolytischen Erkrankungen des Neugeborenen aufgrund von Alloimmunisierungen um mehr als 90 % reduziert werden. Bis zu 1% der Schwangeren weisen klinisch relevante antierythrozytäre Antikörper auf (2, e1). Anti-D bleibt die häufigste Ursache für eine Phototherapie oder Austauschtransfusion bei Neugeborenen (2, e2). D-negative Schwangere sind deshalb überdurchschnittlich häufig betroffen.
Die 5 wichtigsten Rhesus-Antigene verursachen die meisten Alloimmunisierungen nach Bluttransfusionen. Entsprechend den „Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten“ (Hämotherapie-Richtlinien) (3) erhalten D-negative Transfusionsempfänger immer D-negative Erythrozytenpräparate. Seit 2000 werden Frauen im gebärfähigen Alter und Mädchen kompatibel transfundiert für weitere Rhesus-Antigene wie Antigen C, c, E und e neben dem Antigen K der Kell-Blutgruppe (3). Dieses Vorgehen gilt auch für alle Patienten mit regelmäßigen Transfusionen oder immunhämatologischen Problemen wie anti-erythrozytäre Allo- und Autoantikörper. Im Fall von Autoantikörpern wird auf eine Klärung deren genauen Spezifität meist verzichtet. Zwar sind etwa ein Drittel solcher Autoantikörper gegen die Rhesus-Proteine gerichtet, aber es lassen sich bisher kaum therapeutische Konsequenzen ableiten (1).
Das Antigen D wurde im Jahr 1939 als erstes Rhesus-Antigen beschrieben. Im klinischen Jargon bezeichnete man früher „Antigen D positiv“ als „Rhesusfaktor positiv“. Bereits im Jahr 1946 wurde eine als „Du“ benannte quantitative Variante mit schwach ausgeprägtem Antigen D entdeckt, die eine klinisch-diagnostische Bedeutung hat und heute „weak D“ genannt wird. Seit 1953 ist bekannt, dass es qualitative Varianten des Antigens D gibt. Obwohl Patienten mit diesen partial-D-Varianten Antigen-D-positiv sind, können sie ein Anti-D bilden.
Genetische Grundlagen
Zur Aufklärung der erblichen Ursachen von Krankheiten muss man die individuellen Unterschiede in der Erbinformation, also der genetischen Variabilität, kennen sowie die Häufigkeit der Varianten und ihre Verteilung in der Bevölkerung (4). Oft besteht eine enge Korrelation zwischen dem Genotyp und dem daraus resultierenden Phänotyp. So kann aus einer Veränderung im RHD-Gen auf die Ausprägung des RhD-Proteins in der Erythrozytenmembran geschlossen werden. Aus einem veränderten RhD-Protein kann eine transfusionsrelevante Änderung der Antigenität folgen, wie sie bei vielen D-Varianten vorliegt.
Molekulare Basis der Rhesus-Allele
1990 gelang der Nachweis des ersten Rhesus-Gens, das dem RHCE-Gen entspricht. Zwei Jahre später wurde das RHD-Gen gefunden und ein kompletter Verlust dieses Gens als Ursache des europäischen D-negativen Phänotyps belegt. Seitdem wurden mehr als 170 Allele allein beim RHD-Gen nachgewiesen. Noch 15 Jahre nach der Klonierung des ersten RH-Gens ist das Gebiet nicht vollständig erschlossen. DNB, das häufigste aller bisher bekannten partial D in Europa, wurde beispielsweise erst 2002 beschrieben (e3).
Ebenfalls im Jahr 2002 erlaubte der Abgleich zwischen Human- und Säuger-Genom-Projekten die Entstehung der beiden RH-Gene auf dem Chromosom 1 nachzuvollziehen (Grafik 1) (e4). Die meisten Säuger besitzen nur ein RH-Gen, und dessen Position entspricht dem RHCE-Gen beim Menschen. Das RHD-Gen entstand durch eine Verdoppelung des ursprünglichen RH-Gens während der Säugerentwicklung. Im Laufe der Hominiden-Evolution trat eine RHD-Deletion auf (5), sodass heute bei vielen Menschen das RHD-Gen vollständig fehlt. Dieser Haplotyp (Glossar) ist weltweit die häufigste Ursache von D-negativ.
Die Rhesus-Allele können nach ihrer molekularen Basis gruppiert werden. Diese Gruppen zeichnen sich meist durch Punktmutationen (SNP, „single nucleotide polymorphisms“) aus, die Missense-Mutationen, Nonsene-Mutationen, Frame-shift-Mutationen oder Spleiß-Stellen-Mutationen verursachen (Glossar). RHD-CE-D Hybridallele sind oft durch Genkonversion entstanden. Die molekularen Veränderungen und ihre Effekte auf das Antigen D werden anhand einiger repräsentativer Beispiele gegenübergestellt (Tabelle). Man kann erkennen, wie der Antigen-D-Phänotyp mit der Art der molekularen Basis korreliert.
Molekulare Basis der Rhesus-Phänotypen
Die beiden Rhesus-Proteine RhD und RhCE sind sehr ähnlich und unterscheiden sich lediglich an 36 ihrer insgesamt 417 Aminosäurepositionen. Beide Proteine weisen jeweils 12 Segmente auf, die sich durch die Erythrozytenmembran winden, und besitzen 6 extrazelluläre Proteinschlaufen (Grafik 2). Der aminoterminale Beginn (NH3) der Aminosäurekette liegt ebenso intrazellulär wie deren carboxyterminales Ende (COOH).

D negativ
Der klinisch sehr wichtige Unterschied zwischen Rh-positiv und Rh-negativ wird durch die Anwesenheit des RhD-Proteins in der Erythrozytenmembran (D positiv) oder durch dessen Abwesenheit (D negativ) bestimmt. Es ist für Proteine von Erythrozyten und anderen Zellen eher ungewöhnlich, dass ein komplettes Protein in der Membran bei vielen Menschen fehlt. Diese genetische Besonderheit trägt zur starken Antigenität des RhD-Proteins bei.
Bei der Verdoppelung des ursprünglichen RH-Gens wurden auch zwei DNA-Segmente gebildet, die „Rhesus box“ genannt werden (Grafik 1) (5). Die RHD-Deletion entstand durch ein ungleiches „Crossing over“ (Grafik 3). Es tritt bei sehr großer Ähnlichkeit (Homologie) zweier DNA-Segmente auf, wie sie bei den Rhesus-box-DNA-Segmenten vorliegt. Der unter Europäern häufigste RHD-negative Haplotyp ist durch eine „hybrid Rhesus box“ charakterisiert. Feine molekulare Unterschiede zwischen den verschiedenen Formen der „Rhesus box“ werden für die genetische Diagnostik genutzt.

Molekulare Basis von Varianten des Antigen D
Neben dem Fehlen des RhD-Proteins als häufigste Ursache des D-negativen Phänotyps gibt es eine Reihe unterschiedlicher Veränderungen im RhD-Protein, die das Antigen D phänotypisch variieren. In Abhängigkeit vom Phänotyp und ihrer molekularen Basis folgend werden diese RHD-Allele in partial D, weak D und DEL eingeteilt.

Partial D
Das RhD-Protein durchspannt die Erythrozytenmembran mehrfach, sodass nur ein Teil des Proteins an der Oberfläche exponiert ist (Grafik 2). Findet ein Aminosäureaustausch im RhD-Protein an der Erythrozytenoberfläche statt, können einzelne Epitope des Antigens D verloren gehen, bisweilen treten neue Antigene auf. DNB ist das häufigste europäische partial D (Tabelle).
D-Kategorien bilden eine Untergruppe von partial D. Die Struktur des Rhesus-Genorts erleichtert die Entstehung von Genkonversionen (Grafik 4) (7). In das eine Rhesus-Gen am RHD-Genort werden einige homologe Exons des Rhesus-Gens vom RHCE-Genort eingefügt. Dabei wird ein Rhesus-Hybridallel gebildet, das ein entsprechendes Hybridprotein exprimiert. So sind die D-Kategorien III bis VI entstanden. Meist handelt es sich um längerstreckige Veränderungen, die immer auch die Erythrozytenoberfläche betreffen.

Weak D
Befindet sich eine veränderte Aminosäure in der Erythrozytenmembran oder intrazellulär, führt dies meist zu einem weak-D-Phänotyp (Grafik 2) (8). Die Integration des RhD-Proteins in die Membran wird behindert. Das Antigen D ist quantitativ abgeschwächt. Meist bleibt es qualitativ unverändert, was eine Anti-D-Immunisierung ausschließt. Der weak-D-Typ-1 ist in Europa am häufigsten (Tabelle).

DEL
Ein besonders schwach ausgeprägtes Antigen D wird als DEL bezeichnet, früher Del, weil es nur durch Elutionstechniken nachweisbar war. Bei der Elution werden gebundene Antikörper vom Erythrozyten abgesprengt, um sie „im Eluat“ nachzuweisen. Die zugrunde liegenden molekularen Veränderungen sind schwerwiegender als bei weak D, was die Membranintegration stark beeinträchtigt aber nicht ganz verhindert. Alle DEL-Allele sind in Europa selten, aber bis zu 30 % aller anscheinend D-negativen Personen in Ostasien tragen das DEL-Allel RHD(K409K) (7, 9).

Antigene C/c und E/e
Die klinisch wichtigen Rhesus-Antigene C, c, E und e sind durch Unterschiede im RhCE-Protein an lediglich 5 Aminosäurepositionen bedingt (Grafik 2). Antigene werden als „antithetisch“ bezeichnet, wenn ein Protein nur eines der antithetischen Antigene aufweisen kann. Ursache sind Proteinpolymorphismen. Oft liegen 2 Varianten eines Proteins vor, die sich lediglich an einer Aminosäureposition unterscheiden. Ein Beispiel sind die Rhesus-Antigene E und e: Alle RHCE-Allele, die an Position 226 die Aminosäure Prolin aufweisen, exprimieren Antigen E, solche RHCE-Allele mit Alanin an dieser Position exprimieren Antigen e (Tabelle) (1). Ähnliche Unterschiede zwischen 2 RHCE-Allelen bedingen die antithetischen Antigene C und c. Die Antigen-Paare C/c und E/e sind jedoch nicht antithetisch zueinander, weil sie unterschiedliche Aminosäurepositionen betreffen. Alle 4 möglichen Kombinationen treten mit unterschiedlichen Häufigkeiten auf (bei Europäern: Ce > ce > cE > CE) und werden als Haplotypen vererbt.
Klinische Anwendung
Wie auch sonst in der Medizin muss vor der Durchführung der genetischen Diagnostik klar sein, welchem Ziel sie dienen soll (10). In der transfusionsmedizinischen Patientenversorgung lassen sich die genetischen Kenntnisse bereits heute bei etlichen klinisch wichtigen Fragestellungen kosteneffizient anwenden. Als Techniken werden Polymerasekettenreaktion-(PCR)basierte Methoden mit Nachweis der Amplifikationsprodukte im Gel, durch Nukleotidsequenzierung oder durch Hybridisierung auf Biochips angewendet (11).

Anti-D bei Patienten
Klinische Probleme sind durch einige wenige RHD-Allele bedingt. Meist handelt es sich um Personen mit partial-D- oder einigen wenigen seltenen weak-D-Typen, die durch normales Antigen D immunisiert werden. Die D-Kategorie VI (DVI) ist darunter die wichtigste. Deshalb werden monoklonale Anti-D-Antikörper für die Typisierung empfohlen, die nicht mit DVI reagieren (12, 13). Dieses Vorgehen ist seit 1996 unverändert in den deutschen Hämotherapie-Richtlinien implementiert. Die Träger von DVI werden daher bewusst „falschnegativ“ typisiert, um eine Transfusion von D-positivem Blut mit der wahrscheinlichen Folge einer Anti-D-Immunisierung zu verhindern (14). Nach der Einführung in Deutschland wurden in die Richtlinien anderer europäischer Länder vergleichbare Vorschriften übernommen.
Im Gegensatz zu partial D wurde bisher keine Allo-Anti-D-Immunisierung bei weak-D-Typ 1, -Typ 2 oder -Typ 3 beobachtet (e5). Es ist aus klinischer Sicht überaus vorteilhaft, dass es sich um die häufigsten weak-D-Allele handelt, die zusammen annähernd 90 % aller weak-D-Typen in Deutschland ausmachen (e6). Diese Patienten können mit D-positivem Blut transfundiert werden. Damit wird der unnötige Einsatz von D-negativen Erythrozytenpräparaten bei diesen Patienten vermieden. Mit diesem Vorgehen können bis zu 5 % aller D-negativen Erythrozytenpräparate eingespart und völlig problemlos durch D-positive ersetzt werden (8), um Engpässe in der Versorgung mit D-negativen Blutpräparaten zu mindern (15).

Schwangere und Anti-D-Prophylaxe
Auch Schwangere mit den häufigen weak-D-Typen 1 bis 3 können D-positiv transfundiert werden und benötigen dementsprechend keine Anti-D-Prophylaxe. Mit einer einmalig durchgeführten genetischen Diagnostik können so mehrere Anti-D-Gaben bei circa 3 500 Schwangeren pro Jahr allein in Deutschland vermieden werden, das entspricht bis zu 5 % aller D-negativen Schwangerschaften. Dadurch wird jede mögliche Nebenwirkung dieser – für solche Schwangere unnötigen – Prophylaxe ausgeschlossen. Bis zu 5 % aller Anti-D-Injektionen könnten eingespart werden. Die erforderliche einmalige genetische Diagnostik ist kostengünstiger als mehrere Anti-D-Gaben. Zur Umsetzung dieses Konzepts müssten auch die Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die ärztliche Betreuung während der Schwangerschaft und nach der Entbindung („Mutterschafts-Richtlinien“) (16) angepasst werden. Dabei würden alle Schwangeren mit seltenen weak-D-Typen die erforderliche Prophylaxe erhalten, was beim aktuellen Stand der Hämotherapie (3) und Mutterschafts-Richtlinien (16) nicht unbedingt gewährleistet ist.
Durch fetale DNA im Plasma des mütterlichen peripheren Blutes kann ein D-positiver Fetus nachgewiesen werden (17). Bei D negativen Feten ist natürlich keine Anti-D-Prophylaxe erforderlich. Dies könnte circa 40 % der Anti-D-Gaben einsparen, die bisher während der Schwangerschaft gegeben werden. Diese Technik wurde in europäischen Nachbarländern entwickelt, in denen intensive Bestrebungen zur Implementierung dieser genetischen Diagnostik bestehen (18).
Pränatal-Diagnostik
Falls man das Antigen D beim Fetus bestimmen muss, ist die genetische Diagnostik aus Amnionflüssigkeit oder den Trophoblastenzellen die Methode der ersten Wahl (11). Eine Punktion der Nabelschnur ausschließlich zur blutgruppenserologischen Testung ist heute kontraindiziert. Wie erwähnt könnte künftig sogar das Plasma der Mutter als Untersuchungsmaterial ausreichen.

Kinderwunsch bei Anti-D-Antikörpern
Wenn beim Vater Heterozygotie für die RHD-Deletion nachgewiesen worden ist, beträgt die Chance für einen Antigen-D-negativen Fetus – und deshalb eine immunhämatologisch praktisch risikofreie Schwangerschaft – 50 %. Ist der Vater homozygot für das RHD-Gen, wird der Fetus auf jeden Fall das Antigen D erben, was die Entscheidungsfindung des Paares beeinflussen kann.
Über Jahrzehnte war die Unterscheidung von RHD-heterozygot und RHD-homozygot unmöglich, weil serologische Methoden ungeeignet sind. Erst die genetische Diagnostik der „hybrid Rhesus box“ hat die Möglichkeiten grundsätzlich erweitert (5). Dazu muss der D-positive Vater lediglich mit geeigneter genetischer Diagnostik auf die RHD-Deletion untersucht werden.

Indikationen bei bestimmten Krankheiten
Die genetische Diagnostik gilt als gesichert indiziert zur verlässlichen Blutgruppenbestimmung bei Patienten nach Transfusion und mit auto- oder alloimmunhämatologischen Anämien, wenn die serologischen Standardmethoden versagen. Zwar können transfundierte Leukozyten unter Umständen jahrelang persistieren; die übliche genetische Diagnostik wird dadurch nicht beeinträchtigt.

Blutspender
Mit genetischer Diagnostik für das RHD-Gen werden unter vermeintlich D-negativen Spendern etliche Blutspender mit weak-D- oder DEL-Bluten aufgedeckt, um diese Blute nur noch D-positiven Patienten zu transfundieren (e5). Ohne genetische Diagnostik werden immer wieder D-negative Transfusionsempfänger durch das Antigen D solcher Blutspenden immunisiert, wie in aktuellen Veröffentlichungen dokumentiert ist (19–22).
Bisher als D-negativ verkannte Spender, deren Erythrozyten einen D-/D+-Chimärismus aufweisen, können ebenso sicher entdeckt werden. Ein lebenslanger Chimärismus kann bei Zwillingsschwangerschaften mit gemeinsamem Blutkreislauf auftreten. Jede Transfusion solcher Blutspenden kann eine Anti-D-Immunisierung bewirken, weil sie jeweils mehrere Milliliter Erythrozyten mit völlig normalem D-positiven Phänotyp enthalten. Diese Beimengung von D-positivem Blut kann man mit keiner serologischen Routinemethode sondern ausschließlich mit genetischer Diagnostik nachweisen (7, 22). Jede Anti-D-Immunisierung hat zumindest bei Frauen im gebärfähigen Alter und Mädchen eine erhebliche klinische Bedeutung. Ein Morbus hämolyticus neonatorum durch Anti-D wäre im Fall D-positiver Schwangerschaften wahrscheinlich.

Funktion der Rhesus-Proteine
Für die meisten Blutgruppenproteine ist eine Funktion bekannt. Peter Agre fand beim Reinigen menschlicher Rhesus-Proteine das Wassertransporterprotein (23); dafür erhielt der amerikanische Arzt den Nobelpreis für Chemie 2003. Trotz intensiver Bemühungen wurde für die RhD- und RhCE-Proteine bislang keine Funktion nachgewiesen. Das im Erythrozyten vorhandene Rhesus-Homolog „Rhesus-assoziiertes Antigen (RhAG)“ kann Ammonium-Ionen transportieren (24), was sich aber für die Rhesus-Proteine selbst nicht bestätigte. Eine mögliche Funktion für den Gasaustausch von CO2 und sogar O2 wird diskutiert. Viele Kenntnisse zu Rhesus-Allelen werden erst durch die klinische Anwendung der genetischen Diagnostik gewonnen, die so zur Klärung der Funktion beitragen könnte.
Die wissenschaftliche Bearbeitung von Rhesus (e7) und anderen Blutgruppen kann man aus Sicht der Grundlagenforschung, zu der die Transfusionsmedizin wie bisher beitragen wird, nicht als unergiebig oder gar als abgeschlossen einstufen.
Ausblick
Die genetische Diagnostik bei Blutgruppen wird etwa seit dem Jahr 2000 in der klinischen Transfusionsmedizin angewendet (25, e8). Am Beispiel der Schwangerenbetreuung zeigt sich, wie die genetische Blutgruppendiagnostik die Versorgungsqualität erhöht, indem sie potenzielle Nebenwirkungen vermeiden hilft und gleichzeitig Kosten einsparen kann. Mit einer solch vorteilhaften Kombination kann man nicht bei allen Anwendungen rechnen und man muss in einem gewissem Umfang bereit sein, zunächst zusätzliche Kosten für eine Optimierung der Versorgung durch genetische Blutgruppendiagnostik in Kauf zu nehmen.
Neben einer besseren Patientenversorgung kann man so auch Techniken entwickeln (11), die außerhalb des deutschen Gesundheitswesens nachgefragt werden. Europäische transfusionsmedizinische Einrichtungen haben auf dem Gebiet der molekularen Blutgruppendiagnostik und -anwendung eine führende Stellung und werden durch ihre Forschungsarbeit auch künftig zu einer stetigen Verbesserung der Patientenversorgung beitragen.

Interessenkonflikt
Prof. Flegel und der DRK-Blutspendendienst Baden-Württemberg-Hessen gGmbH halten Patente oder Patentanträge zu Nukleotidsequenzen und deren molekulardiagnostische Nutzung für weak D, die Rhesus box, die RHD-Deletion und einige DEL-Allele. Er berät Ortho-Clinical Diagnostics und erhielt EU-Projektförderung (BloodGen-Konsortium).

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 1. 9. 2006


Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Willy A. Flegel
Institut für Transfusionsmedizin
Universitätsklinikum Ulm
Helmholtzstraße 10
89081 Ulm
E-Mail: [e-mail]


Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1007
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english

Literatur

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