Messung von exhaliertem Stickstoffmonoxid

Klinischer Einsatz bei Atemwegserkrankungen

Zusammenfassung
Einleitung: Stickstoffmonoxid (NO) ist in zahlreiche biologische Prozesse involviert, unter anderem in die Regulation des peripheren Blutflusses, Thrombozytenfunktion, Neurotransmission und Immunreaktionen. Seine physiologische Wirkung beruht überwiegend auf der Aktivierung der zytosolischen Guanylatzyklase, die GTP in cGMP umwandelt. Methoden: Selektive Literaturauswahl. Ergebnisse: Auf der Basis umfangreicher Untersuchungen zur physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung von NO entwickelt sich die Messung der exhalierten NO-Fraktion (FeNO) derzeit zu einem nicht nur in klinischen Spezialeinrichtungen, sondern auch in der ärztlichen Praxis einsetzbaren Routineverfahren. Der Nachweis ist einfach, beliebig wiederholbar, belastet den Patienten praktisch nicht und liefert innerhalb von Sekunden ein Ergebnis. Es werden neue tragbare und preisgünstigere Geräte entwickelt. Indikationen stellen zurzeit das Monitoring von schwer behandelbarem Asthma (Vorhersage von Exazerbationen, Überprüfung des Therapieeffektes, der erforderlichen Steroiddosis und der Patientencompliance) und das Screening hinsichtlich einer primären ziliären Dyskinesie dar.
Dtsch Arztebl 2007; 104(12): A 790–96.
Schlüsselwörter: Atemwegserkrankung, Asthma bronchiale, Dyskinesie, Stickstoffmonoxid, FeNO-Messung

Summary
Determination of exhaled Nitric oxide in respiratory diseases
Introduction: Nitric oxide (NO) is involved in various biological processes e. g. in the regulation of the peripheral blood flow, platelet function, neurotransmission, and immunological reactions. The physiological action is mainly mediated by the cytosolic guanylatcyclase which catalyzes cGMP from GTP. Methods: Selective literature review. Results: Numerous experiments on the physiological and pathophysiological role of NO have been perfomed. On this basis the determination of exhaled NO (FeNO) is used routinely not only in specialized clinics but also in the ambulatory setting. The detection is easy, can be repeated as often as required, does virtually not strain the patient, and produces results within seconds. New devices are less expensive and are in some cases portable. It is indicated for the monitoring of asthma which is difficult to treat, e. g. for the prediction of exacerbations, verification of the therapeutic efficiency, determination of the appropriate dose of steroids as well as the compliance. In addition it can be used for the screening of primary ciliary dyskinesia.
Dtsch Arztebl 2007; 104(12): A 790–96.
Key words: respiratory disease, asthma bronchiale, dyskinesia, nitric oxide, determination of FeNO


Ein wichtiger endogener regulatorischer Mediator im gesamten Organismus ist NO. Seine Bestimmung in der exhalierten Luft (FeNO) eignet sich für die Verlaufskontrolle bei Asthma bronchiale sowie zur Diagnostik angeborener ziliärer Dyskinesien. Für die sich abzeichnende therapeutischer Anwendung der NO-Applikation bei pulmonalen und kardiovaskulären Erkrankungen können noch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden.
Physiologische und pathophysiologische
Bedeutung von NO
In den 1980er-Jahren entdeckte man in Experimenten die vasodilatatorische Wirkung des zunächst lediglich funktionell bezeichneten „endothelium-derived relaxing factor“ (EDRF). Anfang der 1990er-Jahre stellte sich heraus, dass es sich hierbei um Stickstoffmonoxid (NO) handelt. Im Folgenden wurden Entstehungsmechanismus, Metabolismus und weitere Wirkungen entschlüsselt. Das endogene NO wird von dem in 3 Isoformen vorkommenden Enzym NO-Synthase (NOS) aus L-Arginin gebildet (Grafik 1).
NO ist ein gasförmiges Molekül, das ein unpaares Elektron besitzt. Es ist äußerst lipophil und kann leicht diffundieren. Das unpaare Elektron bedingt im Wesentlichen den Radikalcharakter und somit die hohe Reaktivität und die biologischen Effekte von NO. Es reagiert mit Hämproteinen und Eisen-Schwefel-Zentren. Dadurch kommt es zu Aktivitätsmodulationen wichtiger intrazellulärer Enzyme. NO diffundiert von den vaskulären Endothelzellen zu den benachbarten glatten Gefäßmuskelzellen, wo es mit dem Eisenmolekül in der Hämgruppe der löslichen zytosolischen Guanylatzyklase reagiert und diese durch Konformationsänderungen aktiviert. Die aktivierte Guanylatzyklase produziert zyklisches Guanosin-3´5´-Monophosphat (cGMP). Letzteres bewirkt eine Muskelrelaxation. NO reagiert auch mit proteingebundenen Eisenmolekülen der mitochondrialen respiratorischen Kette und nukleäre DNA synthetisierenden Enzymen von Mikroorganismen, wodurch deren Aktivität gehemmt wird und Mikroorganismen abgetötet werden können. Dieser Mechanismus erscheint vor allem für die Keimfreiheit der Nasennebenhöhlen bedeutsam.
In der menschlichen Lunge kommen NOS-Isoformen in Gefäßen vor, in den Atemwegen und im Parenchym. NOS wird in folgenden Zelltypen exprimiert: arterielle und venöse Endothelzellen, Epithelzellen, Makrophagen, Mastzellen, Neutrophilen, Eosinophilen, Neuronen, die weder adrenerg noch cholinerg sind, Fibroblasten, glatte Muskelzellen und Thrombozyten. Die vor allem bei allergischen Asthmaerkrankungen feststellbare FeNO-Erhöhung geht auf eine vermehrte Produktion in den bronchialen Epithelzellen zurück. Sie spielt eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung und Aktivierung der eosinophilen Granulozyten, ohne dass allerdings die pathophysiologische Bedeutung von NO im Detail bisher geklärt ist (1).
Physiologisch vermittelt NO die Hemmung der Thrombozytenaktivierung und -aggregation, Leukozytenadhäsion und Abwehr von spezifischen Mikroorganismen, Modulation des Tonus der Bronchialmuskulatur und Vasodilatation. NO ist nur ein schwacher Bronchodilatator, jedoch ein potenter Vasodilatator. Eine exzessive NO-Produktion, zum Beispiel beim septischen Schock, trägt zu Hypotension und dysregulierten vaskulären Reaktionen bei. Inhalativ appliziertes NO verhindert die durch die Hypoxämie induzierte pulmonale Vasokonstriktion. Andererseits führt die Applikation von NOS-Inhibitoren zu einer pulmonalen Vasokonstriktion.
Inzwischen gibt es viele Untersuchungen zum klinischen Einsatz der FeNO-Messung, die im Folgenden zusammengefasst werden. Die American Thoracic Society und die European Respiratory Society veröffentlichten kürzlich eine aktualisierte Richtlinie zur standardisierten Messung, zu den einzuhaltenden technischen Anforderungen sowie Referenzwerte (2).
Herkunft des exhalierten NO
1991 entdeckten Gustafsson und Mitarbeiter NO in der exhalierten Atemluft. Das meiste exhalierte NO stammt von der NOS der Epithelzellen der paranasalen Sinus und des Bronchialsystems. Die Nasennebenhöhlen weisen mit 1 000 bis 30 000 ppb die höchsten Konzentrationen auf. In den Bronchien des Gesunden liegt die NO-Konzentration bei Standardmessung um 10 ppb, im Alveolarbereich, in dem im Wesentlichen eine Diffusion aus dem umgebenden Lungengewebe und vor allem in das Blut stattfindet, bei 3 bis 5 ppb. Die exhalierte NO-Konzentration wird von hohen
NO-Konzentrationen der Einatemluft beeinflusst. Aus diesem Grund wird dem Probanden im Rahmen der Messungen NO-freie Luft appliziert.
FeNO-Messverfahren
Exhaliertes NO wird üblicherweise mittels Chemilumineszenzanalyse bestimmt, die auf der Reaktion von NO mit Ozon beruht. Das Ozon wird im Gerät aus Sauerstoff der Umgebungsluft erzeugt. Das dabei gebildete Stickstoffdioxid emittiert Lichtquanten, die folgendermaßen quantifiziert werden:
3NO + O3 -> 3NO2*
NO2* -> NO2 + hn
*angeregter Zustand
Die Chemilumineszenzanalyse ist sehr sensitiv, weil das entstandene Licht photometrisch gemessen werden kann und streng proportional zu der gesuchten NO-Luftkonzentration ist. Es sind inzwischen mehrere, auch portable Geräte auf dem Markt.
Die Messung der aus dem bronchoalveolären Raum stammenden NO-Fraktion erfolgt während einer langsamen Ausatmung über ein Mundstück bei geschlossenem Velum, sodass keine Kontamination aus dem oberen Atemtrakt stattfindet. Den Verschluss des Velums erreicht man durch Ausatmen gegen einen Druck von circa 10 cm H2O. Der aktuelle Druck wird auf einem Display angezeigt und der Patient aufgefordert, diesen gegebenenfalls durch Variationen des Atemflusses im angezeigten Bereich um 10 cm H2O möglichst genau einzuhalten (Grafik 2). Zunächst erfolgt über ein Mundstück die Einatmung von NO-freier Luft bis zur Totalkapazität. Anschließend wird sofort bis nahe dem Residualvolumen mit gleichmäßigem Fluss (Sollwert für die Routinemessung: 50 mL/s) über das Mundstück ausgeatmet. Dabei erreicht die exhalierte NO-Konzentration nach einer initialen Auswaschphase rasch ein Plateau (Grafik 2). Das Manöver wird zweimal wiederholt (Empfehlungen der American Thoracic Society, ATS, und der European Respiratory Society, ERS [2]). Höhere oder niedrigere Flussraten sind zur Ermittlung weiterer Parameter und Aussagen nützlich. Die Messung lässt sich bereits bei Kindern ab dem 4. bis 5.
Lebensjahr durchführen. Es ist wichtig, den Ausatemfluss konstant und normiert zu halten, weil das exhalierte NO-Plateau im Wesentlichen einem konstanten Transport aus den Bronchien entspricht; es stellt somit kein „alveoläres Plateau“ dar. Je rascher man ausatmet, desto weniger Zeit verbleibt die Luft in den Bronchien und desto niedriger ist die Konzentration des ausgeatmeten NO. Daneben besteht die Möglichkeit, NO auch mittelbar nach der Gewinnung zu bestimmen, wobei die exhalierte Luft in einem Mylar-Beutel gesammelt wird (2). Zu beachten ist, dass auch hierzu NO-freie Luft zur Einatmung benötigt wird, ferner die Lagermöglichkeiten begrenzt sind und Kontaminationen sogar durch von außen eindringendes NO möglich sind.
FeNO zeigt keine Tagesrhythmik und auch keine wesentliche Abhängigkeit vom Geschlecht. Der Normwertbereich liegt bei Erwachsenen zwischen 5 und 20 ppb, bei Kindern zwischen 4 und 10 ppb. Raucher haben mit 2 bis 6 ppb in Abhängigkeit vom Zigarettenkonsum signifikant niedrigere Werte.
FeNO-Veränderungen bei respiratorischen Erkrankungen
In den letzten Jahre wurden Veränderungen von FeNO bei einigen Erkrankungen des Respirationstraktes sowie bei systemischen Störungen festgestellt (Tabelle). Besonders fällt die starke, konsistent in allen Studien bestätigte Erhöhung beim akuten allergischen Asthma auf. Für schwer verlaufende Asthmaerkrankungen konnte gezeigt werden, dass das FeNO-Monitoring sich zur Vorhersage von Exazerbationen und Rückfällen signifikant besser eignet als die Lungenfunktionsverlaufskontrolle (3, 4). Einige Zentren setzen das Verfahren bereits zum Asthma-Screening ein (4, 5, 6).
Die Wertigkeit der FeNO-Messung beim nichtallergischen Asthma bronchiale ist allerdings noch unklar und umstritten. Einen festen Platz hat die NO-Messung in der Pädiatrie für das Screening bezüglich primärer ziliärer Dyskinesien erlangt. Hier fehlt NO weitgehend in den Atemwegen (7, 8). Die zahlreichen weiteren, in der Tabelle aufgeführten Krankheitsbilder weisen überwiegend keine so ausgeprägten Abweichungen von FeNO auf. Hier sind – gruppenbezogen – die Überlappungen auch mit den Referenzwerten relativ groß. Es zeichnet sich ab, dass dabei diagnostische und prognostische Aussagen eher im intraindividuellen Verlauf möglich sind.
Hervorzuheben ist die leichtgradige FeNO-Erhöhung bei gesunden Atopikern, die eine Typ-I-Sensibilisierung auf Umweltallergene aufweisen (9). Patienten mit allergischem Asthma bronchiale und allergischer Rhinitis haben deutlich höhere basale FeNO-Werte und reagieren auf Allergenbelastungen mit einem signifikanten FeNO-Anstieg (10, 11) (Grafik 3). Rauchen führt zu einer Abnahme von FeNO, womöglich infolge des hohen NO-Gehaltes im Tabakrauch. Ferner nimmt man an, dass endogen gebildete und exogen zugeführte Oxidanzien mit dem endogenen NO reagieren und dass somit FeNO abnimmt. Rauchende Allergiker zeigen – ebenso wie nicht rauchende Allergiker – einen signifikanten FeNO-Anstieg nach Allergenbelastung (10).
FeNO eignet sich zur Erkennung von Rückfällen nach Reduktion oder Absetzen einer Corticosteroidtherapie (3, 4, 13). Eine randomisierte, placebokontrollierte Multicenterstudie mit 144 asthmakranken Kindern ergab, dass der Abfall von FeNO signifikant mit der klinischen und der lungenfunktionsanalytisch objektivierten Besserung (maximale Atemstoßstärke [PEF], forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität [FEV1]/forcierte Vitalkapazität [FVC]) sowie dem Ansprechen auf einen Bronchodilatator korreliert (13).
Kürzlich überprüften Smith et al. (4) in einer Einfach-Blindstudie an 97 mit Steroiden behandelten erwachsenen Asthmatikern den Nutzen eines FeNO-Monitorings. Nach einer initialen Dosisfindungsphase erfolgte die Corticosteroiddosierung in einer Untergruppe nach der GINA-Richtlinie entsprechend klinischer Parameter, in der anderen nach dem aktuellen FeNO-Wert. In dem einjährigen Follow-up zeigte die FeNO-Gruppe einen signifikanten, um 45 % niedrigeren Steroidverbrauch als die Kontrollgruppe bei mindestens gleich guter Asthmakontrolle bezogen auf die einzelnen Endpunkte.
Pijnenborg et al. (14, 15) untersuchten Kinder mit allergischem Asthma über ein Jahr, wobei die Steroiddosis unter Berücksichtigung des FeNO-Wertes oder von Krankheitssymptomen adaptiert wurde. Dabei war zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied in der kumulativen Steroiddosis festzustellen. Jedoch wies die FeNO-Gruppe eine signifikante Abnahme der bronchialen Hyperreagibilität, tendenziell auch schwerer Exazerbationen, sowie eine Besserung der FEV1 auf. Ebenso war FeNO in dieser Gruppe am Ende der Studie signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse belegen den durch die FeNO-Überwachung erzielbaren Nachweis von Entzündungsparametern und daraus folgend eine Therapieoptimierung mit Reduktion der Atemwegsinflammation.
Diskussion und Ausblick
FeNO bei Atemwegsinflammation
Durch Abkühlung der exhalierten Luft lässt sich Atemkondensat (EBC) gewinnen, das Dutzende verschiedener Komponenten der Atemwege enthält. Als relativ verlässlich erwies sich bisher die pH-Bestimmung. Der pH-Wert ist bei Entzündungen, Asthma, COPD und zystischer Fibrose erniedrigt. Andere interessante Parameter sind unter anderem H2O2, Stickoxide, Adenosin, Leukotriene, Arachidonsäuremetabolite und 8-Isoprostan. Größtenteils steht eine Validierung dieser Parameter und ein Vergleich mit FeNO allerdings noch aus (16). Es gibt zahlreiche Belege, dass die Sputuminduktion durch Inhalation hypertoner NaCl-Lösung, insbesondere beim Asthma bronchiale, nützlich ist. Die Methode ist aber wesentlich arbeitsaufwendiger und zeitintensiver als die FeNO-Messung. Kürzlich beschrieben Lemiere et al. (17) im Sputum von Patienten mit Isocyanat-Asthma nach entsprechender inhalativer Exposition eine verstärkte Expression der Leukotrien-Rezeptoren CysL LT 1 und BLT 1 auf Neutrophilen, ferner einen Anstieg von Leukotrien LTB 4 und IL-8. Die Untersuchungen bedürfen noch einer Bestätigung, insbesondere auch bei anderen Atemwegserkrankungen.
In einer prospektiven Multicenterstudie untersuchten Girard et al. (18) 49 Patienten mit einem Verdacht auf Berufsasthma. 23 Probanden hatten einen positiven Allergen-Provokationstest, nach einer zweiwöchigen Arbeitsphase (Allergenbelastung) und einer zweiwöchigen Arbeitspause. Die Autoren unternahmen ein Monitoring mit der PEF-Messung und quantifizierten die Eosinophilen im induzierten Sputum. Die Sputumuntersuchung erhöhte die Spezifität des PEF-Monitorings um 18 % (bei Anstieg der Eosinophilen um 2 %).
In einer großen epidemiologischen Studie untersuchten Hendriksen et al. (19) FeNO allein und in Kombination mit der bronchialen Hyperreagibilität (FEV1-Abfall von 20 % nach Inhalation von < 2 mg Methacholin) als relevanten Test für Asthmasymptome. FeNO (Grenzwert: 8 ppb; Fluss 250 mL/s) zeigte eine Sensitivität von 52 % aber eine hohe Spezifität von 80 %. Die Hyperreagibilitätsbestimmung wies eine Sensitivität von 74 % und eine Spezifität von 75 % auf. Die Kombination beider Verfahren führte zu einer Spezifität von 82 % und einem hohen negativen Vorhersagewert von 92,5 %.
Smith et al. (5) zeigten, dass erhöhte FeNO-Werte (Grenzwert: 20 ppb) hinsichtlich der Diagnose Asthma bronchiale eine wesentlich höhere Sensitivität (88 %) und einen höheren negativen Vorhersagewert (92 %) haben als erniedrige FEV1- oder FEV1/FVC-Werte (Sensitivität 29 % und 35 %; negative Vorhersagewerte 71 % und 73 %). Nur die Eosinophilenzahl in Sputum (Grenzwert: 3 %) hatte eine ähnliche diagnostische Aussagekraft (Sensitivität 86 %; negativer Vorhersagewert 92 %). Ein derartig hoher negativer Vorhersagewert, also die verlässliche Bestimmung, dass eine Person gesund ist, ist zum Screening von Asthmaerkrankungen und für prospektive Studien sehr hilfreich. So können aufwendige und unnötige Untersuchungen häufig vermeiden werden. Nach Barreto et al. (9) korreliert FeNO signifikant mit Soforttyp-Sensibilisierung (positive Hauttest) verbunden mit Blut-Eosinophilie, aber auch mit respiratorischen Symptomen, insbesondere pfeifendem Atemgeräusch.
Insgesamt lässt sich feststellen, dass FeNO als diagnostische Methode eine vergleichbare, zum Teil höhere Sensitivität und Spezifität besitzt als die viel aufwendigeren Sputumanalysen und Lungenfunktionsverlaufsuntersuchungen beziehungsweise die Bestimmungen der bronchialen Hyperreagibilität.

Neue Entwicklungen der FeNO-Analyse
FeNO ist ein integrativer Parameter. Es ist bisher noch weitgehend unklar, welchen Einfluss die einzelnen Abschnitte des Respirationstrakts haben und ob dort zwischen den verschiedenen Atemwegs- und Lungenkrankheiten Abweichungen bestehen.
Um die Beziehungen zwischen der NO-Produktion in der Lunge und dem expiratorischen NO zu verstehen, entwickelten Silkoff et al. (20) ein konzeptionelles Modell, das die negative Korrelation zwischen der Atemflussrate und FeNO beschreibt. Auf dieser Basis entwickelten die Autoren ein mathematisches Modell mit den 3, von der Flussrate unabhängigen Parametern bronchiale NO-Wandkonzentration, alveolare NO-Konzentration und NO-Diffusionskoeffizient (21). Diese Berechnungen werden in letzter Zeit zunehmend zur Differenzialdiagnose genutzt (21, 22). Dies könnte insbesondere für interstitielle Lungenerkrankungen bedeutsam sein.

Nasales NO
Die Messung von nasalem NO hat aufgrund seiner Störanfälligkeit und der noch nicht erfolgten Standardisierung bisher nur vereinzelt Eingang in die Klinik gefunden. Die Konzentration liegt circa 100-fach höher als FeNO. Hier zeichnen sich folgende Indikationen ab: allergische Rhinitis, Diagnostik primärer ziliärer Dyskinesien, zystische Fibrose und Entzündungen der Nasennebenhöhlen.

Forschungsbedarf
Während der klinische Nutzen der FeNO-Messung zur Verlaufsbeobachtung des schwer behandelbaren Asthma bronchiale sowie zur Diagnostik primärer ziliärer Dyskinesien heute unstrittig ist, besteht wegen der zum Teil erheblichen Überlappungen der weiteren, in der Tabelle aufgeführten Krankheitsbilder und Konstellationen Forschungsbedarf. Aktuell wird versucht, durch Ermittlung der bronchialen NO-Diffusion und Separation von bronchialem und alveolärem Anteil in der FeNO differenzialdiagnostisch verwertbare Informationen zu erhalten. Jedoch sind hierbei wesentliche methodische Fragen noch ungeklärt.
Auch die bisher nur vereinzelt praktizierte therapeutische Anwendung von NO bedarf noch eingehender Untersuchungen bezüglich der Indikationsstellung, Dosierung und Nutzen bei kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen. Inhalativ appliziertes NO in einer Konzentration von 1 bis 100 ppm kann allein oder zusammen mit anderen Interventionen bei intrapulmonalen Shunts, insbesondere beim akuten nichtobstruktiven Lungenversagen (ALI, ARDS), durch ein optimiertes Verhältnis von Perfusion zu Ventilation den Gasaustausch verbessern und bei Langzeitanwendungen die Überlebensrate bei schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) erhöhen (23). Daneben beobachtete man positive Effekte auf die pulmonale Hypertonie, die bronchopulmonale Dysplasie des Neugeborenen und Sichelzellanämiekrisen (23, 24). Neuerdings werden Kunststoff-Gefäßimplatate, die NO freisetzen, Erfolg versprechend erprobt (25).

Empfehlungen für die Praxis
Die aktuellen Veröffentlichungen rechtfertigen den Einsatz der FeNO-Messung in der Basisdiagnostik und in der Verlaufskontrolle bei schweren Asthmaerkrankungen, sei es infolge hochgradiger allergischer Reaktionen, schwerer bronchialer Hyperreagibilität oder unzureichender Patientencompliance (6). Mittels eines FeNO-Monitorings kann das Entzündungsausmaß bestimmt und darauf folgend die Steroiddosis angepasst werden. Am bedeutendsten ist die Früherkennung von Exazerbationen.
Die hohe Sensitivität (88 %) und der hohe negative Vorhersagewert (92 %) bedeuten in praxi, dass ein FeNO-Abfall mit einer Genauigkeit von etwa 90 % eine klinische Besserung anzeigt. Wenn andererseits die FeNO-Werte erhöht bleiben, bedeutet dies, dass sich der inflammatorische Prozess nicht gebessert hat, das heißt, die Exazerbation andauert. Ein Fehler liegt bei beiden Konstellationen nur in einem von 10 Fällen vor. Der Vorhersagewert ist höher als jener anderer Parameter, zum Beispiel des Sputumbefunds oder der Lungenfunktionsverlaufskontrolle. Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet ist das nichtinvasive Screening von Kindern bezüglich primärer ziliärer Dyskinesien.
Für andere Atemwegserkrankungen, insbesondere der COPD, ist ein Nutzen bisher nicht eindeutig nachgewiesen. Bei der FeNO-Messung ist zu beachten, dass dieses Verfahren noch nicht als Standard gilt und die Kosten bisher nicht von den Kassen übernommen werden. Der Anschaffungspreis beträgt 20 000 bis 30 000 Euro, die Verbrauchsmaterialien kosten bei den stationären Geräten circa 5 Euro, bei den tragbaren etwa 10 Euro pro Fall.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 12. 2005, revidierte Fassung angenommen: 21. 7. 2006


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Xaver Baur
Ordinariat und Zentralinstitut für Arbeitsmedizin
Seewartenstraße 10
20459 Hamburg
E-Mail: [e-mail]


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english

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