ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2007Diagnostik und Therapie des nichtinvasiven Harnblasenkarzinoms

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Diagnostik und Therapie des nichtinvasiven Harnblasenkarzinoms

Teil 2 der Serie zum Harnblasenkarzinom

Diagnosis and Treatment of Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinomas

Dtsch Arztebl 2007; 104(12): A-797 / B-702 / C-676

Dorp, Frank vom; Kausch, Ingo; Jocham, Dieter

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: 95 % aller Tumoren der Harnblase sind Urothelkarzinome. 80 % dieser Karzinome sind bei Erstdiagnose nichtinvasiv, 10 bis 15 % dieser Tumoren entwickeln im weiteren Verlauf ein muskelinvasives Wachstum. Nach der neuen WHO-Klassifikation wird das nicht muskelinvasive Urothelkarzinom anhand des histologischen Bildes und immunhistochemischer Analysen in einen „low grade“- beziehungsweise „high grade“-Tumor unterteilt. Dabei werden papilläre hochdifferenzierte Tumoren ohne Schichtungsstörung von den papillären Karzinomen als papilläre urotheliale Neoplasie von niedrig malignem Potenzial (PUNLMP) abgegrenzt. Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturauswahl. Ergebnisse und Diskussion: Die Therapie des nichtinvasiven Urothelkarzinoms besteht in der transurethralen Resektion, wobei bei pT1-Tumoren und bei „high grade“-Tumoren die Indikation zur Nachresektion gegeben ist. Bei Diagnose eines Carcinoma in situ wird üblicherweise zunächst eine intravesikale Immuntherapie durchgeführt, bei Therapieversagen nach 3 Monaten kann eine wiederholte Instillationstherapie oder die radikale Zystektomie erfolgen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(12): A 797–802.
Schlüsselwörter: Urothelkarzinom, low grade, high grade, Carcinoma in situ

Summary
diagnosis and treatment of non invasive urothelial carcinomas
Introduction: 95 % of all bladder tumours are urothelial carcinomas, histologically. 80 % of all bladder tumours initially show non invasive or stromally invasive exophytic papillary growth (pTa, pT1). In 10 to 15 % of these patients, tumours show progression to muscle invasion, on follow-up. According to the new WHO classification urothelial carcinomas without muscle invasion are subdivided into low grade and high grade lesions. Papillary bladder tumours with histologically normal urothelium are so-called papillary urothelial neoplasms with low malignant potential (PUNLMP). Methods: Overview of current thinking on the diagnosis and treatment of non invasive bladder cancer based on a selective review of recent literature. Results/discussion: The treatment for invasive carcinomas with no muscle invasion is transurethral resection; in the case of pT1 or high grade tumours, re-TUR is indicated. Patients with carcinoma in situ receive intravesical chemo- or BCG therapy for at least 3 months. Persistent carcinoma in situ is treated by repeated instillation therapy or radical cystectomy.
Dtsch Arztebl 2007; 104(12): A 797–802.
Key words: urothelial carcinoma, low grade, high grade, carcinoma in situ


Die Anamnese eines nichtinvasiven Harnblasenkarzinoms beinhaltet die Frage nach Änderungen des Miktionsverhaltens wie Hämaturie, Dysurie, Strang- oder Pollakisurie. Risikofaktoren werden abgeklärt, zum Beispiel ein Nikotinabusus und eine beruflich bedingte Kanzerogenexposition (Grafik 1).
Zystoskopie und fraktionierte Gewebeentnahme
Standard in der Diagnostik und Nachsorge von Blasentumorpatienten ist die Zystoskopie, die mit einer Sensitivität von > 90 % Harnblasentumoren detektiert (1). Die Diagnostik des Carcinoma in situ ist in der Weißlichtendoskopie allerdings nur unzureichend. Zaak et al. zeigten, dass circa 50 % dieser flachen Urothelläsionen in der Weißlichtendoskopie übersehen wurden (2). Durch die gleichzeitige Anwendung der photodynamischen Diagnostik von intravesikal applizierten und tumorselektiv angereicherten Farbstoffen kann diese Tumorentität wesentlich effizienter diagnostiziert werden (3, e1, e2). Mittels fraktionierter Gewebeentnahme sichert man die Diagnose histopathologisch.
Etwa 95 % aller Blasentumoren gehen vom Urothel aus, wobei man generell zwischen einem papillären und einem soliden Tumorwachstum unterscheidet. Das Urothelkarzinom der Harnblase tritt hinsichtlich Tumorbiologie und Progressionsrate in 2 Formen auf. Bei der Erstdiagnose zeigen 80 % aller Tumoren ein nichtinvasives, papilläres Wachstum. 10 bis 15 % dieser Tumoren entwickeln eine Progression mit muskelinvasivem Tumorwachstum (Grafik 2).
Mit dem Begriff oberflächliches Urothelkarzinom wurden bisher alle urothelialen Tumoren bezeichnet, die kein muskelinvasives Wachstum zeigen, entsprechend nichtinvasiven papillären Tumoren und stromainvasiven Tumoren des Urothels. Aufgrund der Problematik, einen per Definition invasiven Tumor als oberflächlich zu bezeichnen und wegen der genetischen Heterogenität der stromainvasiven Tumoren, sollte von nichtinvasiven (Ta, Cis) oder invasiven (T1) Tumoren gesprochen werden und die genauere Charakterisierung über das Wachstumsmuster (papillär) und die Invasionstiefe erfolgen.
Histopathologisches Grading
Die neue WHO-Klassifikation verdeutlicht, dass es innerhalb der verschiedenen Stadien des Urothelkarzinoms Untergruppen mit höherer Malignität und größerer Progressionswahrscheinlichkeit gibt, die zunehmend genetisch charakterisiert werden. Genetisch stabile Tumoren werden als „low grade“ maligne und genetisch instabile Tumoren als „high grade“ maligne bezeichnet.
Papilläre hochdifferenzierte Tumoren sind nicht mehr als maligne einzustufen. Sie erhalten den Namen „papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potenzial“, sogenannte PUNLMPs (Grafik 3). Ein urothelialer Tumor mit leichter Schichtungsstörung und damit verbundenem ungeordnetem Erscheinungsbild wird als nichtinvasives Urothelkarzinom, „low grade“, also niedrig maligne befundet.
Eine Zell- und Kernpolymorphie und eine damit verbundene Schichtungsstörung eines papillären Tumors, die größer ist und der des invasiven Tumors entspricht, bezeichnet man als nichtinvasives papilläres Karzinom „high grade“, also hoch maligne. Aneuploidie ist die Ursache der Polymorphie, und über das histologische Bild hinaus bestärken genetische Analysen im Sinne von Expressions- und Mutationsanalysen (zum Beispiel p53 und pRB [Retinoblastom-Protein]) und begleitende immunhistochemische Untersuchungen (Ki 67 und CK 20) diese Unterscheidung.
Eine besondere Herausforderung stellen Patienten mit einem pT1-Urothelkarzinom dar, die etwa 10 bis 20 % aller Urothelkarzinome ausmachen und üblicherweise konservativ mittels transurethraler Resektion behandelt werden. 20 bis 30 % dieser Patienten haben im weiteren Verlauf eine lokale Progression zu einem muskelinvasiven Tumor, sodass bei pT1-Tumoren nach circa 4 bis 6 Wochen eine Nachresektion indiziert ist. Die genetischen Befunde bestätigen die verwendeten histopathologischen Entitäten als prognostisch bedeutsame Subgruppen. Es ist mit der histologischen Diagnostik jedoch zwingend eine ausreichende Aufarbeitung des Tumormaterials in zahlreichen Schnitten verbunden. Diese ist eine Voraussetzung, um die Diagnose nichtinvasiv gegen invasiv sicher abgrenzen zu können und um bei einem als PUNLMP und damit gutartig diagnostizierten Tumor nicht eine geringer differenzierte Tumorkomponente zu übersehen.
Das Carcinoma in situ ist eine flache, nichtpapilläre intraepitheliale Läsion. Es gibt Hinweise, dass es eine Vorläuferläsion des invasiven Urothelkarzinoms ist (Abbildung). Tyrkus et al. zeigten, dass Carcinomata in situ chromosomale Aberrationen aufweisen, die denen invasiver Karzinome ähnlich sind (4). Entsprechend der neuen WHO-Klassifikation gibt es das Carcinoma in situ als „high grade“-Läsion und die Dysplasie als „low grade“-Läsion. Ein kleiner Herd hochgradig abnormer Zellen umgeben von normalem Urothel muss Carcinoma in situ genannt werden, weil unabhängig von der Menge der Zellen ein hohes Malignitätspotenzial besteht.
Prognostische Faktoren
Die wesentlichen prognostischen Faktoren für das Urothelkarzinom sind Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad. Zwischen beiden besteht ein enger Zusammenhang: Nichtinvasive Urothelkarzinome sind im Gegensatz zu muskelinvasiven Karzinomen in mehr als 60 % der Fälle hochdifferenziert (Tabelle). Patienten mit nichtinvasiven Tumoren (pTa) entwickeln unabhängig vom Differenzierungsgrad in 0,7 % der Fälle Metastasen. Bei Infiltration der Lamina propria ist mit einer Metastasierung in 14 bis 23 % der Fälle zu rechnen. Das Rezidivrisiko steigt, wenn multiple Tumoren existieren, der Tumordurchmesser > 3 cm ist, bei zunehmender Entdifferenzierung, bei begleitendem Carcinoma in situ und bei Vorliegen eines pT1-Stadiums.
Bei der Mehrzahl der Patienten mit „low risk“-Tumoren (pTa G1–2) entwickelt sich eine Metastasierung nicht primär, sondern als Folge einer lokalen Tumorprogression. Sie verschlechtert die Prognose vor allem der Patienten mit pT1-G3-Tumoren. Das Tumorrezidiv hat einen gesicherten Einfluss auf das Überleben der Patienten mit pT1-G3-Urothelkarzinomen. Wie die Daten des Essener Harnwegstumorregisters zeigen, scheint sich die Tumorbiologie von Patienten mit nichtinvasivem pTa-G1-2-Urothelkarzinom deutlich von der von Patienten mit einem pT1-G3-Karzinom zu unterscheiden. Dies wird in einer niedrigeren Metastasierungsrate und in einer verminderten Progressionsrate des lokalen Rezidivs deutlich (5).
Urinzytologie und uringebundene Markersysteme
Ziel der urinzytologischen Diagnostik ist in erster Linie die Detektion von „high risk“-Urothelkarzinomen. Die Sensitivität für dieses Tumorspektrum beträgt 75 bis 95 % für ehemalige G2- und G3-Karzinome (6, e3, e4). Insbesondere für die Diagnostik des Carcinoma in situ zeigt die Urinzytologie eine exzellente Treffsicherheit von 95 %. Die Untersuchung zeichnet sich durch eine hohe Spezifität aus (17, e5). Uringebundene Markersysteme sollen die Detektionsrate steigern.
Beachtung fand die Detektion des „bladder tumor antigen“ (BTA), das bei Patienten im Urin im Schnelltest nachweisbar war. Der BTA-stat-Test erreichte bei einer Spezifität von 95 % eine Sensitivität von 57 % für G1-Tumoren, 56 % für G2-Tumoren und 95 % für G3-Tumoren. In der Kontrollgruppe mit Harnwegsinfekten, Urolithiasis oder einer benignen Prostatahyperplasie bestand eine Spezifität von 33 % (e5, e6).
Der NMP-22-Test basiert auf dem Nachweis des „nuclear matrix protein“ als Bestandteil des Mitoseapparats. Die Arbeitsgruppe um Poulakis et al. erreichte eine Sensitivität von 82 % für G1-, 89 % für G2- und 94 % für G3-Tumoren. Die Spezifität betrug 68 % (8). Ein neue Möglichkeit zur Detektion von Urothelkarzinomen im Urin ist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und die Mikrosatelliten-Analyse (9, e7). Hierzu werden fluoreszierende zentromerische und lokusspezifische DNA-Proben eingesetzt, um Urothelzellen mit chromosomalen Anomalien zu erkennen. Halling et al. erzielten Sensitivitäten von 36 % für G1-, 76 % für G2- und 96 % für G3-Tumoren. Die Spezifität betrug 96 % (10). Ein weiteres Markerprotein ist das Anti-Apoptose-Protein Survivin (e8). Die bislang durchgeführten Studien hatten nur geringe Fallzahlen. Es wurde eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 100 beziehungsweise 87 % erreicht (11, e9).
Zytokeratine sind die dominierenden Zytoskelett-Proteine epithelialer Zellen; die Expression der Zytokeratine 8, 18, 19, 20 wurde in Urothelkarzinomen in zahlreichen Studien untersucht. Mit dem UBC-Test und dem Cyfra 21–1 sind Urintestverfahren verfügbar, die Zytokeratin 8, 18 und ein Fragment von Zytokeratin 19 im Urin darstellen. Die Detektion von Zytokeratin 20 bleibt der Immunhistochemie beziehungsweise der RT-PCR vorbehalten. In bislang publizierten Studien wird über eine Sensitivität, stratifiziert über die Differenzierungsgrade, von 13 bis 60 % für G1-, 42 bis 79 % für G2- und 35 bis 75 % für G3-Tumoren berichtet (12, e10). Derzeit kann kein uringebundenes Markersystem die Zystoskopie in der Diagnostik des nichtinvasiven Urothelkarzinoms ersetzen. Ein Einsatz als Primärdiagnostik ist derzeit insbesondere bei einer noch hohen Rate falschpositiver Befunde nur bedingt zu unterstützen.
Ausscheidungsurogramm und Sonographie
Zur Diagnostik von Blasentumoren gehört das Ausscheidungsurogramm und die Sonographie zur Detektion exophytischer Blasentumoren sowie gegebenenfalls einer Lymphknotenvergrößerung (ab 2,5 cm) oder einer hepatischen Filiarisierung. Die Notwendigkeit des initialen Ausscheidungsurogramms wird allerdings wegen der seltenen metachronen Inzidenz von Tumoren des oberen Harntrakts kontrovers diskutiert.
Therapie des nichtinvasiven Blasenkarzinoms
Patienten mit nichtinvasiven Blasentumoren sind kein einheitliches Kollektiv: Die korrigierten Überlebensraten der Patienten mit nichtinvasiven Tumoren (Ta G1–3, T1 G1–2) liegen 5 Jahre nach der transurethralen Resektion (TUR) zwischen 81 und 96 %. Eine ungünstigere Prognose zeigen Patienten mit T1G3-Karzinomen. Nichtinvasive Tumoren (pTa) führen in weniger als 1 % der Fälle zur Metastasierung, 99,3 % dieser Patienten überlebten metastasenfrei 5 Jahre.

Indikation zur Nachresektion
Die Indikation zur erneuten TUR besteht bei pT1-Tumoren und bei pTa-Tumoren, bei denen eine komplette Tumorresektion zunächst nicht möglich war (13). Ferner sollte eine Nachresektion erfolgen, wenn im pathologischen Präparat keine Muskulatur nachgewiesen wurde. Hat man bei der Erstresektion ein Ta/T1-„high grade“-Karzinom detektiert, sollte auch dieser Befund nachreseziert werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Ta/T1-G3-Urothelkarzinom mit einer Muskelinvasion einhergeht, liegt bei 10 % (13). Deswegen ist auch hier eine Nachresektion angezeigt.

Radikale Zystektomie
Eine hohe Tumorprogressionsrate haben Patienten mit einem pT1G3-Tumor; 36 % der Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren an dieser Krebserkrankung (5, 14). Stöckle et al. und Herr et al. korrelierten Überlebensraten nach Zystektomie und Erstnachweis eines Harnblasenkarzinoms pT1 mit den Resultaten einer verzögerten Zystektomie, die nach dem Rezidiv eines pT1-Tumors erfolgte. Die korrigierten 5-Jahres-Überlebensraten betrugen 89 beziehungsweise 92 %; früher – nach verzögerter Zystektomie bei Auftreten eines Rezidivs – nur 60 % beziehungsweise 56 % (15, 16). Allerdings ist auch die BCG-Therapie eine sinnvolle Option beim T1G3-Blasenkarzinom. Sie ergibt 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 88 %, sodass derzeit nicht klar festgelegt werden kann, welcher Patient mit einem T1G3-Tumor früh zystektomiert werden muss.
Indikationen zur Blasenteilresektion werden allenfalls beim gut zugänglichen solitären Tumor (zum Beispiel am Blasendach), beim Divertikelkarzinom oder beim solitären T1G3-Karzinom ohne begleitendes Carcinoma in situ gesehen.

Strahlentherapie
Im randomisierten Vergleich ist die definitive Strahlentherapie der Radiochemotherapie unterlegen. Die Radiochemotherapie ist ein multimodales, auf Organ- und Funktionserhalt zielendes Konzept, das im nicht randomisierten Vergleich zur Zystektomie quod ad vitam um 10 bis 15 % schlechter bewertet wird. Größere Serien zeigen 5-Jahres-Überlebensraten von 48 bis 63 % (17). Häufigste Nebenwirkungen sind die radiogene Zystitis und das kurzfristige Auftreten einer Proktitis. Spätkomplikationen sind im Wesentlichen Fistelbildungen und die radiogene Schrumpfblase.

Adjuvante Therapie
Die adjuvante Behandlung nach TUR sollte das Tumorrezidiv und wenn möglich auch die Progression verhindern. Adjuvante Therapiemaßnahmen können Chemo- oder Immuntherapie sein.

Intravesikale Chemotherapie
Die Wirksamkeit für intravesikal angewandte Chemotherapeutika hinsichtlich der Rezidivrate konnte durch die topische Anwendung von Thiotepa, Mitomycin, Doxorubicin und Epodyl bei nicht komplett resezierten, nicht muskelinvasiven Harnblasentumoren belegt werden. Eine Metaanalyse der European Organisation for Research and Treatment of Cancer und des Medical Research Council, Großbritannien, zeigte im Vergleich zur alleinigen TUR keinen Einfluss der topischen Therapie auf Tumorprogression, Fernmetastasen, Überleben und Tod. Empfohlen wird eine unmittelbar postoperative Zytostatikaapplikation (Frühinstillation) (18, e11), zunächst wöchentlich oder alle 2 Wochen, danach monatlich. Die Gesamtbehandlungsdauer sollte bei erfolgter Frühinstillation 6 Monate nicht überschreiten. Ohne Frühinstillation scheint die Erhaltungstherapie über 12 Monate sinnvoll zu sein.

Immuntherapie
Vergleichbar zur intravesikalen Chemotherapie sind die Immuntherapeutika Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und a-Interferon. Interferon wirkt immunmodulierend und antiproliferativ. Die prinzipielle Wirksamkeit dieser Substanzen nach Instillation bei noch vorhandenem Tumor wurde geprüft. Kontrollierte Studien zur intravesikalen Therapie mit BCG zeigen eine Senkung der Rezidivrate im Vergleich zur alleinigen TUR. Die Rezidivhäufigkeit kann durch die Anwendung von BCG um bis zu 56 % gesenkt werden (19). Die Immuntherapie mit BCG ist durch die Erhaltungstherapie verbessert worden. Eine prospektiv randomisierte Untersuchung der Southwestern Oncology Group durch Lamm hat signifikante Vorteile im Hinblick auf die Rezidivrate für die Erhaltungstherapie mit BCG gezeigt, ein signifikanter Vorteil bezüglich Progressionsrate und tumorbedingter Todesrate wurde nicht beschrieben. Zudem weist die Erhaltungsbehandlung schwerwiegende Nebenwirkungen bei 26 % der Patienten auf (20).
Eine Metaanalyse der EORTC bewertet den Einfluss von BCG auf die Tumorprogression (21). 260 von 2 658 mit BCG therapierten Patienten wurden progredient (9,8 %) im Vergleich zu 304 von 2 205 Kontrollpatienten (13,8 %). Der Unterschied war signifikant, beschränkte sich aber auf Patienten mit einer BCG-Erhaltungstherapie.
Therapie des Carcinoma in situ
Das derzeitige Therapiekonzept beim Tis sieht zunächst eine intravesikale Behandlung mit BCG vor. Ist innerhalb von 3 Monaten eine komplette Remission nicht zu erreichen, sollte eine wiederholte Instillation oder eine Zystektomie angeschlossen werden.
Bei der intravesikalen Immuntherapie des „high grade“-Karzinoms beziehungsweise des Tis zeigt die derzeitige Datenlage, dass die BCG-Therapie die Progression verzögern kann. Dabei werden verschiedene Stämme von BCG genutzt. Die Applikation erfolgt über 6 Wochen einmal wöchentlich gefolgt von einer Erhaltungsbehandlung über maximal 36 Monate (22). Der hohe Anteil späterer muskelinvasiver Karzinome lässt die frühzeitige radikale Zystektomie in der Behandlung des therapierefraktären Carcinoma in situ sinnvoll erscheinen (23). Allerdings ist heute aufgrund fehlender Marker und fehlender prospektiver vergleichender Studien unklar, welche Patienten einer frühen Zystektomie zugeführt werden sollten.

Interessenkonflikt
Dr. vom Dorp und PD Dr. Kausch erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Prof. Jocham hatte eine Vertragstätigkeit in Verbindung mit Hexvix, Fa. GE Health Care.

Manuskriptdaten
eingereicht 17. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 23. 2. 2007

Danksagung
Die Autoren bedanken sich für die konstruktive Mitarbeit bei Prof. Dr. med. Dr. h.c. H. Rübben, Prof. Dr. med. R. Knüchel-Clarke, Prof. Dr. med. K. Schmid, Prof. Dr. med. C. Stief und PD Dr. med. D. Zaak.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Frank vom Dorp
Klinik und Poliklinik für Urologie
Kinderurologie und Urologische Onkologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen
E-Mail: frankvomDorp@web.de

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1207
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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