ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2007Muskelinvasives Harnblasenkarzinom

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Muskelinvasives Harnblasenkarzinom

Teil 3 der Serie zum Harnblasenkarzinom

Bladder Cancer with Muscle Invasion

Dtsch Arztebl 2007; 104(13): A-868 / B-767 / C-738

Frohneberg, Detlef

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Unter Berücksichtigung der verfügbaren operativen Technik, die einen orthotopen Blasenersatz ermöglicht, ist die radikale Zystektomie ein effektives und sicheres Verfahren zur lokalen Kontrolle muskelinvasiver, nicht-metastasierter Harnblasenkarzinome. Methoden: Auswertung von interdisziplinärem Expertenwissen und selektiv recherchierter Literatur. Ergebnisse und Diskussion: Regionale Lymphknotenmetastasen findet man in bis zu 15 % der Fälle bei T1-Tumoren und in 35 bis 75 % bei T3/T4-Läsionen, abhängig vom Ausmaß der Lymphadenektomie. Daher gewinnt die Ausdehnung der Lymphadenektomie als integraler Bestandteil der chirurgischen Therapie an Bedeutung. Bei Patienten, die aufgrund von Multimorbidität nicht zystektomiert werden können, kommt alternativ eine kombinierte Strahlen-/Chemotherapie infrage. Dieser sollte eine zumindest makroskopisch vollständige transurethrale Resektion des Tumors vorausgehen. Zur neoadjuvanten Chemotherapie vor und adjuvanten Chemotherapie nach Zystektomie liegen inzwischen Metaanalysen vor, die einen, wenn auch geringen Vorteil für beide Verfahren zeigen. Allerdings sind die Patientenzahlen in beiden Auswertungen gering, sodass daraus kein Standard abgeleitet werden kann. Die Wertigkeit dieser Therapie ist derzeit nicht endgültig beurteilbar.
Dtsch Arztebl 2007; 104(13): A 868–72.
Schlüsselwörter: Blasenkarzinom, Zystektomie,
Chemotherapie, adjuvant, neoadjuvant, kombinierte Radio-/ Chemotherapie
Summary
Bladder cancer with muscle invasion
Introduction: With the increasing availability of modern surgical approaches to urinary diversion such as orthotopic bladder substitution, cystectomy represents an effective and save procedure for local control of bladder cancer with muscle invasion, without metastatic spread. Methods: Selective literature review and summary of interdisciplinary expertise. Results and discussion: Regional lymph node metastases are found in up to 15 % of T1 disease and are present in 35 to 75 % of T3/4 lesions depending on the extent of lymphadenectomy. Extended lymphadenectomy is gaining in importance as an integral part of surgical treatment. For patients ineligible for radical cystectomy due to co-morbidity, combined chemo-radiotherapy may present an alternative, but should be preceeded by a macroscopically complete transurethral resection. The role of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy have now been evaluated in meta-analyses, which suggest benefit for both approaches. Since the benefit is smaller than expected, and in the case of adjuvant therapy, the data are based on an insufficient patient numbers, its recommendation as a standard of care is currently unjustified, and its role remains uncertain.
Dtsch Arztebl 2007; 104(13): A 868–72.
Key words: bladder cancer, cystectomy, chemotherapy, adjuvant, neoadjuvant, combined radiochemotherapy


Etwa 95 % aller Blasentumoren gehen vom Urothel aus. Dabei unterscheidet man generell zwischen einem papillären und einem soliden Tumorwachstum.
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zeigen 70 bis 80 % aller Tumoren ein nicht invasives, papilläres Wachstum (pTa-1). 10 bis 15 % dieser Tumoren entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf eine Progression mit muskelinvasivem Tumorwachstum. Dem stehen Tumoren gegenüber, die bei Erstdiagnose bereits muskelinfiltrierend sind und eine schlechtere Prognose aufweisen (pT2, > pT2). Hinsichtlich der Tumorbiologie und der Progressionsrate stellen pT1-Tumore und Carcinomata in situ (CIS) Läsionen dar, deren Zuordnung in eine der beiden vorgenannten Gruppen nicht immer sicher gelingt (Grafik).
Methoden
Die Erstellung des Artikels erfolgte interdisziplinär von mit der Therapie des Harnblasenkarzinoms vertrauten Kollegen aus der Uro-Onkologie und Strahlentherapie. Fragestellungen zur Zystektomie und organerhaltenden Therapieoptionen, wie der Blasenteilresektion oder transurethralen Resektion plus kombinierter Radiochemotherapie, sowie Lokalrezidivrate und Harnröhrenrezidiven wurden anhand retrospektiver Studien bearbeitet. Zur neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms liegen prospektiv randomisierte Studien vor. Die entsprechenden Arbeiten sind im Literaturverzeichnis aufgeführt.
Radikale Zystektomie
10 bis 20 % der Harnblasenkarzinome wachsen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose muskelinvasiv, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen. Behandlung der Wahl ist die radikale Zystektomie mit bilateraler pelviner Lymphadenektomie.
Beim Mann umfasst dies die Entfernung von Harnblase, Prostata, Samenblasen, proximalen Samenleitern und distalen Harnleitern sowie der Harnröhre bei Tumorbefall. Bei der Frau werden außer der Harnblase die distalen Harnleiter und bei Tumorbefall, beziehungsweise wenn kein orthotoper Blasenersatz geplant ist, die Harnröhre mitentfernt. Wegen möglicher Tumorinfiltration ist auch die Mitnahme des Uterus und des ventralen proximalen Scheidendrittels zu empfehlen. Die gleichzeitige Ovarektomie ist heute nicht mehr Standard.
Grundsätzlich orientiert sich die Höhe der Harnleiterresektion am histologischen Untersuchungsergebnis im Schnellschnitt. Der Absetzungsrand sollte tumorfrei und frei von Carcinoma in situ sein.
Kann die Harnröhre erhalten bleiben, empfiehlt sich die Präparationstechnik wie bei der radikalen Prostatektomie, um nicht nur die Möglichkeit einer kontinenten Harnableitung unter Nutzung der Harnröhre (Neoblase) anzustreben, sondern auch um die Voraussetzung für einen Potenzerhalt zu schaffen. Gleiches gilt für den Erhalt der neurovaskulären Bündel bei der Frau.
Beim Mann ist die Prostata- und Samenblasenentfernung bei Tumorbefall obligat; er erscheint aber auch bei tumorfreien Biopsien sinnvoll, um das Urothel in diesem Bereich vollständig zu entfernen, lokalen Rezidiven und der Entwicklung eines Prostatakarzinoms vorzubeugen. Einige Autoren raten zu einer Adenomenukleation oder -resektion oder zum Belassen der dorsalen Prostatakapsel, vor allem, um dem Erektionsverlust entgegenzuwirken (1). Da es heute technisch möglich ist, nervprotektiv vorzugehen, ist wegen Nachteilen – wie etwa der Entwicklung eines Prostatakarzinoms oder eines Rezidivs bei Urothelkarzinom in der proximalen Urethra – dieses Verfahren infrage zu stellen.
Bei der Frau orientiert sich die Entfernung der ventralen proximalen Scheide an Infiltrationstiefe und Lokalisation des Tumors; die Entfernung eines gesunden Uterus erfolgt in Absprache mit der Patientin; bei prämenopausalen Patientinnen sollte zumindest ein Ovar belassen werden.
Die Schonung der Harnröhre bei der Frau erfolgt bei Wunsch nach einer orthotopen Ersatzblase nach den gleichen Grundsätzen wie beim Mann.
Als Harnableitung ist der orthotope Blasenersatz bei Frau wie Mann wünschenswert. Allerdings können Multimorbidität und altersbedingte Abnahme der mentalen Kapazität gegen diese Form der Harnableitung sprechen. Alternativ steht als einfaches inkontinentes Verfahren ein Conduit mit Beutelversorgung zur Verfügung. Kommt der orthotope Blasenersatz aufgrund der Tumorlokalisation oder gleichzeitigem Befall der Harnröhre nicht infrage, bieten der katheterisierbare Pouch oder die Harnleiter-Darm-Implantation Alternativen. Letztere setzt einen kontinenten Schließmuskel des Afters voraus.
Unter Berücksichtigung der verfügbaren operativen Technik mit der Möglichkeit eines orthotopen Blasenersatzes ist die radikale Zystektomie ein effektives und sicheres Verfahren zur lokalen Kontrolle muskelinvasiver, nichtmetastasierter Harnblasenkarzinome.
Einfluss der Zystektomie auf die Überlebensrate
Da die Wahrscheinlichkeit der Metastasierung mit der Infiltrationstiefe korreliert, werden die Therapieergebnisse in Abhängigkeit von der intraoperativen Tumorausdehnung dargestellt. Die korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom pT2 beträgt im Rahmen neuerer Studien über 89 %, bei Patienten mit einem pT3a nahezu 79 %. Bei die Blasenwand überschreitenden Tumoren (> pT3a) ist die Langzeitüberlebensrate erheblich eingeschränkt. Ebenso ergeben sich deutliche Unterschiede im Langzeitüberleben abhängig vom intraoperativen Lymphknotenstatus (Tabelle 1). 75 bis 94 % der Patienten mit T4-Tumoren sterben innerhalb von 5 Jahren an den Folgen des Urothelkarzinoms.
Im Fall fortgeschrittener Blasentumorstadien kann die Zystektomie unter palliativer Zielsetzung durchgeführt werden, mit dem Ziel der Verbesserung des Allgemeinzustandes, der lokalen Tumorkontrolle und der Beseitigung beziehungsweise Verhinderung tumorbedingter Komplikationen.
Harnröhrenrezidiv
Ist der Absetzungsrand zur Harnröhre nicht tumorfrei, ist die Indikation zur primären Urethraektomie gegeben. Die Einbeziehung der Harnröhre in die Tumornachsorge ist obligat, auch wenn das Risiko eines Harnröhrenrezidivs nach Zystektomie unterschiedlich beurteilt wird und neben der Invasionstiefe in die Prostata auch von der Form der Harnableitung abhängig ist. Patienten mit Tumorbefall der prostatischen Harnröhre entwickelten in 11 % der Fälle ein Urethrarezidiv, Patienten ohne Befall wiesen in 1 bis 4 % der Fälle ein Urethrarezidiv auf (3, 4).
Lokales Rezidiv
Ein lokales Rezidiv ist definiert als erneutes Tumorwachstum im kleinen Becken, das von Lymphknotenmetastasen oberhalb der Bifurkation der Iliakalgefäße und in den Leistenlymphknoten abgegrenzt wird. Risikofaktoren sind neben pathologisch gesichertem Tumorstadium, mikroskopischem oder makroskopischem Residualtumor und dem Differenzierungsgrad auch das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen zum Zeitpunkt der Zystektomie. Durch frühe Diagnosestellung, frühe Zystektomie, verbesserte Selektion von Patienten mit erhöhtem Progressionsrisiko und verbesserte neoadjuvante oder adjuvante Behandlungskonzepte ist die Lokalrezidivrate in den letzten Jahren zurückgegangen. Die lokale Rezidivwahrscheinlichkeit beträgt 7 bis 11 % (5).
Verbleibende tumorbefallene Lymphknoten können Ausgangspunkt eines lokalen Rezidivs sein. Deshalb wird eine ausgedehnte Lymphadenektomie von einigen Autoren empfohlen. Hierzu liegen eine Reihe retrospektiver Studien vor (68). Zurzeit wird der Stellenwert der Ausdehnung der Lymphadenektomie in einem prospektiv randomisierten Protokoll der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft geprüft (Studienübersicht unter www.auo-online.de).
Insgesamt ist die Prognose für Patienten, die ein Lokalrezidiv entwickelt haben, mit einer mittleren Überlebenszeit zwischen 4 und 12 Monaten als schlecht anzusehen.
Blasenerhalt bei muskelinvasiven Tumoren
Transurethrale Resektion plus kombinierte Radiochemotherapie
Der Versuch einer blasenerhaltenden Therapie ist gerechtfertigt, wenn mit hoher Wahrscheinlichkeit die Möglichkeit einer lokalen Heilung bei funktionell nicht eingeschränkter Harnblase besteht, und die Überlebensraten im Vergleich zur primären Zystektomie nicht verschlechtert werden. Weder die alleinige transurethrale Resektion (TUR), noch die ausschließliche Radiotherapie oder Chemotherapie erzielen ausreichende lokale Kontrollraten, um eine echte Alternative zur Zystektomie darzustellen. Die Resultate lassen sich jedoch deutlich verbessern, wenn alle Behandlungsbausteine optimal aufeinander abgestimmt werden (9).

Initiale transurethrale Resektion
Ist aufgrund der Infiltrationstiefe eine komplette Tumorresektion gegebenenfalls auch durch Nachresektion möglich, sollte diese vor einer Radiochemotherapie immer angestrebt werden. Darüber hinaus sind folgende Parameter mit einem günstigen Ansprechen und weiteren Krankheitsverlauf assoziiert:
- frühes Tumorstadium (T2)
- unifokales Tumorwachstum
- Tumorgröße unter 5 cm
- Fehlen einer lymphatischen oder vaskulären Infiltration (L0, V0)
- Fehlen einer ureteralen Obstruktion
- Fehlen eines begleitenden Carcinoma in situ

Radiotherapie
Die Strahlentherapie beginnt 2 bis 4 Wochen nach TUR. Die Gesamtdosis auf das Zielvolumen 2. Ordnung (Primärtumor plus pelvines Lymphabflussgebiet) beträgt 45 bis 50 Gy. Anschließend erfolgt eine kleinvolumige Aufsättigung der Primärtumorregion bis 55,80 Gy nach R0-Resektion sowie bis 59,40 Gy nach R1/2-Resektion.

Chemotherapie
Die Chemotherapie hat 2 Rationale: Zum einen soll durch die radiosensibilisierende Wirkung von Substanzen wie Cisplatin und 5-Fluorouracil eine lokal höhere Remissions- und Kontrollrate erreicht werden. Zum anderen erhofft man sich, die zum Diagnosezeitpunkt in bis zu 50 % der Fälle vorhandene okkulte Tumorzellstreuung bei muskelinvasiven Tumoren möglichst effektiv behandeln zu können.
Der bislang einzige randomisierte Vergleich ergab eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle, wenn die Radiotherapie mit einer cisplatinhaltigen Chemotherapie kombiniert wurde (10, 11). Einschränkend muss diskutiert werden, ob Patienten, deren Tumor initial nicht auf eine Chemotherapie anspricht, eine Zystektomie empfohlen werden muss. Die European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) hat hierzu ein Studienprotokoll entwickelt, das ein Vorgehen zum Blasenerhalt der radikalen Zystektomie gegenüberstellt (EORTC Protocol 30971).

Re-Staging mit bioptischer Sicherung des Therapieergebnisses und gegebenenfalls Salvage-Operation
Die Sicherung des Therapieergebnisses durch eine Re-Staging-TUR hat zentrale Bedeutung für die weitere Behandlungsplanung. Non-Responder können durch dieses Vorgehen frühzeitig erkannt und einer radikalen Operation zugeführt werden. Diese „Salvage“-Zystektomie ist integraler Bestandteil des Gesamtkonzeptes und darf bei operationsfähigen und -willigen Patienten nicht verzögert werden. Die Salvage-Zystektomie hat bei Patienten mit muskelinvasivem Rezidivtumor kurativen Charakter, die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei 50 % und damit in der Größenordung der Überlebensraten nach primärer Zystektomie (12).
Nebenwirkungen, Spätkomplikationen und Nachsorge
Akute Nebenwirkungen betreffen vor allem die radiogene Zystitis, die Proktitis und die Diarrhö, schwere akute Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4) sind jedoch selten (< 5 bis 10 %). Schwere radiogene Spätfolgen, insbesondere Schrumpfblasen oder operationspflichtige Darmstenosen, wurden in 2 beziehungsweise 1,5 % der Fälle beobachtet (11). Wegen des Risikos von Rezidiven im erhaltenen Organ (30 %) und der guten Prognose dieser Rezidive bei konsequenter Therapie ist eine regelmäßige zystoskopische Kontrolle erforderlich.
Die Überlebensraten sind im nichtrandomisierten Vergleich denen der primären Zystektomie durchaus ebenbürtig (Tabelle 2). Ideale Kandidaten für den Organerhalt sind Patienten mit frühen Tumorstadien und unifokalen Tumoren, die auch motiviert sind, regelmäßige – unter Umständen lebenslange – Nachsorgeuntersuchungen wahrzunehmen. Dennoch sollte auch dieser Patientengruppe die Zystektomie nahegelegt werden. Lediglich bei Kontraindikationen für eine Zystektomie stellt das organerhaltende Vorgehen eine echte Alternative dar.

Blasenteilresektion bei muskelinvasiven Tumoren
Ziel einer Blasenteilresektion ist neben dem Erhalt der Blasenfunktion, der Kontinenz und des neurovaskulären Bündels auch die lokale Tumorkontrolle. Die 5-Jahres-Überlebensraten sind hierbei vergleichbar mit denen der Zystektomie, wenn stringente Selektionskriterien angewandt werden (16) – wie auch der Vergleich historischer Serien zeigt (1718). Dennoch sollte dieses Vorgehen einer Gruppe hoch selektionierter Patienten vorbehalten bleiben. Da Patienten mit einem begleitenden Carcinoma in situ oder Lymphknotenbefall ein erhöhtes Progressionsrisiko haben, sollte diesen Patienten eine Blasenteilresektion nicht empfohlen werden.

Adjuvante Chemotherapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms
Die adjuvante Chemotherapie hat zum Ziel, den Erfolg vorangegangener lokaler Maßnahmen zu konsolidieren und vorhandene nicht sichtbare Tumorresiduen zu erfassen.
In der Arbeit von Skinner et al., in der die alleinige Zystektomie versus Zystektomie plus 4 3 Cyclophosphamid, Adriamycin und Cisplatin bei 91 Patienten verglichen wurde, ergab sich nach 5 Jahren ein krankheitsfreies Überleben von 34 versus 51 % und ein Gesamtüberleben von 39 versus 44 % zugunsten der adjuvanten Chemotherapie. Nach 7 Jahren kreuzten sich die Kurven des krankheitsfreien Überlebens allerdings unerwartet. Die Studie zeigte, dass besonders Patienten mit nur einem tumorbefallenen Lymphknoten hinsichtlich der 3-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe profitieren (19).
Stöckle und Mitarbeiter untersuchten den Einfluss der adjuvanten Chemotherapie nach dem MVAC- oder MVEC-Schema auf die Tumorprogressionsrate nach radikaler Zystektomie und pelviner Lymphadenektomie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom (pT3b, pT4a) und/oder pelvinen Lymphknotenmetastasen (20) (MVAC: Methotrexat, Vinblastin, Adriblastin, Cisplatin; MVEC: Methotrexat, Vinblastin, Epirubicin, Cisplatin). Im Rahmen dieser Studie fand man bei einer Nachbeobachtung von 3 Jahren einen signifkanten Unterschied im progressionsfreien Überleben zugunsten der adjuvanten Chemotherapie (13 versus 63 %). Aufgrund der kleinen Fallzahl lässt sich ein Vorteil der adjuvanten Chemotherapie aus dieser Studie allerdings schwer ableiten.
In einer späteren Auswertung mit 166 Patienten, in die auch die initialen 49 Patienten eingingen, ergab sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für die adjuvante Chemotherapie mit einem krankheitsfreien Überleben von 26 versus 50 % nach 5 Jahren. Auch hier bestätigte sich, dass Patienten mit nur einem befallenen Lymphknoten am ehesten profitieren (21).
Freiha et al. verglichen die alleinige Zystektomie versus Zystektomie plus 4 3 CMV bei 50 Patienten (CMV: Cisplatin, Methotrexat, Vinblastin). Patienten ohne adjuvante Chemotherapie erhielten diese bei Progress. Es ergab sich ein signifkanter Unterschied hinsichtlich der medianen Zeit bis zum Progress (12 versus 37 Monate) zugunsten der adjuvanten Chemotherapie. Auch diese Studie wurde vorzeitig beendet (22).
Hinsichtlich der Zusammensetzung der adjuvanten Chemotherapie konnten Lehmann et al. in einer aktuellen Studie mit 327 Patienten zeigen, dass die Kombination von Cisplatin und Methotrexat (CM) nicht signifikant schlechter als MVEC ist, aber eine deutlich geringere Rate an Grad-3- und -4-Toxizitäten zeigt (23).
Fasst man die Daten zur adjuvanten Chemotherapie zusammen – wie in der aktuellen Metaanalyse einer vom Medical Research Council (MRC) gebildeten Arbeitsgruppe (Advanced Bladder Cancer Trialist Group) geschehen – so ergibt sich ein Überlebensvorteil von 9 % (1 bis 16 %) nach 3 Jahren. Allerdings gingen in diese Auswertung nur 491 Patienten ein;
einige Studien wurden vorzeitig gestoppt, sodass die Studien zum großen Teil nicht ausreichend aussagekräftig sind. Daher sollte die adjuvante Chemotherapie zurzeit noch nicht als Standard angesehen werden (24).

Neoadjuvante Chemotherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms
Bislang liegen 11 randomisierte Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie mit einer Gesamtzahl von mehr als 3 000 Patienten vor, ohne dass der Stellenwert dieser Behandlungsform eindeutig klar ist. Im Rahmen einer Metaanalyse der MRC-Gruppe sind die Ergebnisse von 2 688 Patienten aus randomisierten Studien erfasst worden (25). Im Vergleich zur Kontrollgruppe besteht ein 5-Jahres-Überlebensvorteil von 5 % zugunsten der chemotherapierten Patienten. Der Tod infolge des Tumors wird durch eine Chemotherapie um 13 % verringert. Die Polychemotherapie ist der Monochemotherapie überlegen (p = 0,044).
Aufgrund der grenzwertigen Unterschiede wird eine routinemäßige Anwendung nicht empfohlen.

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 16. 1. 2007

Der Autor dankt im Zusammenhang mit der Erstellung des Manuskriptes: Prof. Dr. J.W. Thüroff und Dr. Ch. Wiesner, Urologische Klinik, Johannes-Gutenberg-Universität, Mainz; Prof. Dr. K. Miller, Urologische Klinik, Charité, Campus Benjamin Franklin, Berlin; Prof. Dr. M. Stuschke, Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Essen; Prof. Dr. R. Sauer u. PD Dr. C. Rödel, Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Erlangen; Prof. Dr. Dr. h.c. H. Rübben und Dr. P.J. Goebell, Urologische Klinik, Universitätsklinikum Essen


Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Detlef Frohneberg
Urologische Klinik
Städtisches Klinikum Karlsruhe gGmbH
Moltkestraße 90
76133 Karlsruhe

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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