MEDIZIN: Übersichtsarbeit
Aktuelle Konzepte der Myokardperfusionsszintigraphie
Myocardial Perfusion SPECT: Current Concepts
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Einleitung: Die Myokardperfusionsszintigraphie ist in den vergangenen Jahren hinsichtlich methodischer Aspekte und klinischer Anwendungen bedeutsam weiterentwickelt worden. Methoden: Diskussion ausgewählter Literatur. Ergebnisse: Bei Verdacht auf eine koronare Herzerkrankung (KHK) oder bei bekannter KHK liefert das Verfahren zur klinischen Prognoseeinschätzung und zur Therapieentscheidung wertvolle Beiträge. Ausdehnung und Schweregrad einer szintigraphisch nachgewiesenen Perfusionsstörung sind eng mit der Häufigkeit der Ereignisse Herztod und nichttödlicher Herzinfarkt verbunden. Im Rahmen der Stufendiagnostik der KHK kann eine individuelle Risiko- und Prognoseabschätzung erfolgen und das Ergebnis der Szintigraphie in therapeutische Entscheidungsprozesse hinsichtlich Risikofaktorbehandlung, medikamentöser Therapie und Revaskularisation einfließen. Diskussion: Die Myokardperfusionsszintigraphie ermöglicht vom Verdacht auf eine KHK bis zur fortgeschrittenen KHK eine zuverlässige Identifikation von Hoch- und Niedrigrisikopatienten. Ein normaler Befund ohne Perfusionsstörungen weist auf eine niedrige kardiale Ereignisrate hin.
Dtsch Arztebl 2007; 104(14): A 952–8.
Schlüsselwörter: Myokardperfusionsszintigraphie, koronare Herzkrankheit, Kardiodiagnostik, SPECT, Revaskularisation
Summary
Myocardial perfusion SPECT imaging: Current concepts
Introduction: Myocardial perfusion SPECT has made considerable progress in recent years, both in terms of methodology and of clinical applications. Methods: Selective literature review. Results: In patients with suspected or known CAD prognostic studies support the use of myocardial perfusion imaging in stratifying patients by prognosis and management plan. The number and severity of perfusion disturbances on scintigraphy relate closely to the frequency of cardiac death and nonfatal myocardial infarction. The use of a stepwise diagnostic algorithm for CAD allows individualized stratification by risk and prognosis. In addition, the scintigraphic result can be integrated into decision making around risk factor management, medical therapy and revascularization. Discussion: In patients with suspected to advanced coronary heart disease myocardial perfusion SPECT allows reliable identification of low and high risk patients. Normal perfusion scans with no perfusion disturbances are in general associated with a low cardiac event rate. Dtsch Arztebl 2007; 104(14): A 952–8.
Key words: myocardial perfusion szintigraphy, coronary artery disease, cardiological diagnosis, SPECT, revascularization
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern. Die rechtzeitige Erkennung der koronaren Herzkrankheit (KHK) bestimmt Erkrankungsverlauf und Prognose entscheidend. Deshalb ist es wichtig, diejenigen Patienten zu identifizieren, die an einer KHK erkrankt sind und basierend auf prognostischen Entscheidungsprozessen eine effektive Therapie (Risikofaktormodifikation, medikamentöse Therapie, interventionelle oder operative Myokardrevaskularisation) einzuleiten. Im diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine KHK steht das Belastungs-EKG an erster Stelle (1, 2). Abhängig vom EKG-Ergebnis werden nachgeschaltet bildgebende Verfahren eingesetzt. Von diesen wird die Myokardperfusionsszintigraphie (MPS) am häufigsten genutzt (im Jahr 2003 im Rahmen der kassenärztlichen Versorgung 194 084-mal MPS und 173 031-mal Stressechokardiographien) (3).
Dieser Artikel zeigt den diagnostischen und prognostischen Stellenwert der MPS auf und erläutert, wie das Untersuchungsergebnis in therapeutische Entscheidungen integriert werden kann.
Prinzip der Myokardperfusionsszintigraphie
Die MPS stellt die Auswirkung von Stenosen auf die Durchblutung des Myokards dar und weist so auf hämodynamisch relevante Koronarstenosen hin. Verwendet werden Radiopharmaka, die abhängig von der Durchblutungssituation von den Myozyten aufgenommen werden. Im Fall einer Koronarstenose findet sich daher in der Belastungsuntersuchung in der vom stenosierten Gefäß versorgten Myokardwand eine geringere Anreicherung des Radiopharmakons als in normal perfundierten Mykokardabschnitten. Die Ruheuntersuchung weist hingegen keine regionalen Unterschiede in der Traceranreicherung auf, weil die Stenose die Perfusion in Ruhe nicht beeinträchtigt. Die bildliche Darstellung erfolgt – wie bei der CT oder MRT – tomographisch und wird als Myokard-SPECT (SPECT, „single photon emission computer tomography“) bezeichnet.
Die MPS erfolgt entweder mit 201Tl (Thallium) oder mit 99mTc-Tracern (Sestamibi oder Tetrofosmin). Grundsätzliche Unterschiede in der klinischen Wertigkeit bestehen zwischen den verschiedenen Substanzen nicht (4, 5). Die Strahlenexposition bei einer MPS mit 99mTc-Blutflusstracern im 1-Tages-Protokoll beträgt 8,5 mSv (Patient 70 kg, applizierte Aktivität: 250 MBq für die Belastungs-, 750 MBq für die Ruheaufnahme) und reduziert sich auf 4,3 mSv bei einem 2-Tages-Protokoll (Patient 70 kg, applizierte Aktivität: 250 MBq für die Belastungs-, 250 MBq für die Ruheaufnahme) (6, 7). Zum Vergleich: Die jährliche natürliche Strahlenexposition in Deutschland beläuft sich auf 2 bis 4 mSv, die effektive Dosis einer Thorax-CT auf 6 bis 10 mSv (8).
Belastungsverfahren
Die Belastungsuntersuchung zur myokardialen Durchblutungssteigerung kann ergometrisch oder medikamentös erfolgen. Bei der Ergometrie wird der Sauerstoffverbrauch des Myokards erhöht und dadurch eine Perfusionssteigerung erzielt, die bei Koronarstenosen über 50 bis 75 % vermindert ausfällt (eingeschränkte Koronarreserve). Um hämodynamisch relevante Stenosen sicher nachzuweisen, sollte zumindest eine submaximale Ausbelastung mit einer Herzfrequenz von 0,85 3 (220-Alter) erzielt werden. Ist das nicht möglich, kann die myokardiale Perfusionssteigerung auch direkt, von der Mitarbeit des Patienten unabhängig, mit dem koronaren Vasodilatator Adenosin erreicht werden. Adenosin bewirkt infolge der Vasodilatation einen reflektorischen Anstieg der Herzfrequenz um etwa 10 % und einen leichtgradigen Abfall des Blutdrucks. Bei einer Plasmahalbwertszeit von < 2 sec ist die Wirkdauer kurz und das Medikament gut steuerbar. Alternativ kann mit dem b1-Sympathomimetikum Dobutamin ebenfalls eine Perfusionssteigerung erzielt werden. Da es sich um ein Katecholaminderivat handelt, sind tachykarde supraventrikuläre und ventrikuläre Rhythmusstörungen möglich. Belastungsuntersuchungen mit Dobutamin werden bei nicht ergometrisch belastbaren Patienten mit Kontraindikationen für Adenosin (zum Beispiel manifeste obstruktive Lungenerkrankung, Theophyllin-Einnahme, AV-Block II) eingesetzt (4). Ernste Nebenwirkungen wie höhergradige Herzrhythmusstörungen, Infarkt oder Tod sind bei ergometrischen und medikamentösen Belastungen selten und liegen etwa bei 1 : 10 000 (9).
Mit den unterschiedlichen Belastungsverfahren ist in nahezu jedem Fall eine ausreichende Perfusionssteigerung im Myokard erreichbar. Daher können Patienten mit Trainingsmangel, Adipositas, Mobilitätsproblemen durch orthopädische, neurologische oder sonstige Begleiterkrankungen myokardszintigraphisch adäquat diagnostiziert werden, auch wenn sie körperlich nicht oder nicht ausreichend belastbar sind.
Funktionsanalyse – „gated SPECT“
Eine Erweiterung der Myokard-SPECT bietet die „gated SPECT“. Vergleichbar mit einem Daumenkino wird der Herzschlag EKG-gesteuert in 8 Intervalle aufgeteilt. Jedes einzelne Intervall wird bildlich dargestellt und analysiert, sodass mit „gated SPECT“ zusätzlich zur Perfusion linksventrikuläre Funktionsparameter wie enddiastolisches, endsystolisches Volumen und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei der MPS bestimmt werden können. Dies erfolgt im Rahmen der Ruheaufnahme und der Aufnahme nach der Belastungsuntersuchung. Zwischen der LVEF in Ruhe und nach der Belastungsuntersuchung (Post-Stress-LVEF) besteht im Normalfall kein Unterschied, weil die Aufnahme unter der Gamma-Kamera jeweils im Ruhezustand erfolgt. Bei Ischämien kann die Post-Stress-LVEF allerdings niedriger als die LVEF der Ruheuntersuchung sein. Dieses Phänomen ist Ausdruck eines „myocardial stunning“. Es besagt, dass sich das Myokard von der erlittenen Ischämie durch die Belastungsuntersuchung zum Zeitpunkt der Akquisition nicht vollständig erholt hat und noch eine ischämiebedingte Störung der Ventrikelfunktion besteht. Eine Differenz zwischen Post-Stress-LVEF und Ruhe-LVEF > 5 % ist daher ein zusätzlicher Ischämieindikator (10).
Diagnostische Genauigkeit der Myokardszintigraphie
Zur Charakterisierung bildgebender Verfahren für die KHK-Diagnostik wird üblicherweise die Koronarangiographie als Referenzverfahren herangezogen, also Funktion und Morphologie miteinander verglichen. Den etablierten Verfahren wie Stressechokardiographie und Myokardperfusionsszintigraphie, die hinsichtlich ihrer Sensitivität und Spezifität bei der KHK-Diagnostik als gleichwertig einzustufen sind (Tabelle), stehen neuere wie die Dobutamin-Stress-Magnetresonanztomographie und die Myokard-Perfusions-MRT mit Adenosin oder Dipyridamol gegenüber. Sensitivität und Spezifität der zurzeit verfügbaren nichtinvasiven Verfahren in Relation zur invasiven Koronarangiographie sind in der Tabelle aufgelistet. Studien, in denen die Verfahren direkt miteinander verglichen werden, gibt es bisher nicht.
Sensitivität und Spezifität sind als qualitative und beschreibende Merkmale eines diagnostischen Tests nur bedingt geeignet. Aufgrund des Rekrutierungsfehlers („referral bias“) wird die Sensitivität überschätzt und die Spezifität unterschätzt. Daher wurde mit der „normalcy rate“ ein Parameter eingeführt, der die Zuverlässigkeit der MPS in einem Normalkollektiv charakterisiert und sie damit nicht mehr in einen direkten Zusammenhang mit der Koronarangiographie stellt (11). Die „normalcy rate“, also der Anteil an Patienten mit geringer KHK-Wahrscheinlichkeit (< 5 bis 10 %) und einem normalen MPS, beträgt 91 % (12).
Indikationen für MPS und für andere Verfahren
Die nationale Versorgungsleitlinie (NVL) zur chronischen KHK empfiehlt den Einsatz einer bildgebenden ergometrischen oder pharmakologischen Belastungsuntersuchung (MPS, Stress-Echokardiographie, kardiale MRT) in folgenden Fällen (1, 2):
- Bei Verdacht auf eine chronische KHK und mittlerer Vortestwahrscheinlichkeit
– wenn die ST-Strecken aufgrund linksventrikulärer Hypertrophie, Wolff-Parkinson-White-Symdrom, Digitalis-Medikation, Linksschenkelblock oder Schrittmacher-EKG im Ruhe-EKG nur eingeschränkt beurteilt werden können
– bei Patienten, die nicht oder nicht soweit belastungsfähig sind (85 % der altersentsprechenden Herzfrequenz), dass sich im Belastungs-EKG ein relevanter Befund ergeben würde,
– bei nicht aussagekräftiger Ergometrie.
- Bei bekannter KHK (zusätzlich zu den zuvor genannten Indikationen):
– bei Veränderungen der Symptome und Befunde von Patienten, die nicht soweit belastungsfähig sind, dass sich im Belastungs-EKG ein relevanter Befund ergeben würde
– als Alternative zum Belastungs-EKG bei Patienten, die trotz Therapie nach symptomfreiem Intervall erneut symptomatisch werden und bei denen die Ischämielokalisation, die funktionelle Relevanz einer Stenose und/oder Vitalität von Bedeutung ist.
Eine alleinige Indikation für die MPS erwähnt die NVL bei mittlerer Vortestwahrscheinlichkeit (10 bis 90 %) und Schrittmacher-EKG oder Linksschenkelblock. Bei allen anderen genannten Indikationen wird keinem der bildgebenden Verfahren der Vorzug gegeben (1, 2).
Befundbeurteilung und Prognose
Liegt die Vortestwahrscheinlichkeit für eine KHK im mittleren Bereich (10 bis 90 %), erhärtet sich bei einem pathologischen Ergebnis der bildgebenden Diagnostik der Verdacht auf eine KHK, wohingegen ein normaler Befund eine funktionell relevante KHK weitgehend ausschließt. Darüber hinaus liefern nuklearmedizinische Verfahren wichtige Informationen über die Prognose. Daten über die Wertigkeit von Stress-Echokardiographie und MRT hierzu sind limitiert (1).
Bei einem pathologischen Ergebnis der nichtinvasiven Bildgebung empfehlen die nationale Versorgungsleitlinie und amerikanische Leitlinien die Durchführung einer diagnostischen Koronarangiographie (1, 2, 13). Der Übergang von normal zu pathologisch ist allerdings – wie in der Medizin üblich – auch in der bildgebenden Diagnostik fließend. Für die Myokardperfusionsszintigraphie wurden die diagnostischen Felder „normal“, „grenzwertig pathologisch“ und „pathologisch“ in den vergangenen Jahren anhand umfangreicher Studien definiert. Als konzeptionelle Grundlage diente das kardiale Risiko. Dieses wird bei einer kardialen Mortalitätsrate < 1 % pro Jahr als niedrig (Bereich der allgemeinen Bevölkerung) und bei einer kardialen Mortalitätsrate > 3 % pro Jahr als hoch eingestuft (12, 13).
Die Risiko- und Prognosebeurteilung mit der Myokardperfusionsszintigraphie kann anschaulich mithilfe quantitativer Perfusions-Scores erfolgen. Dazu wird das linksventrikuläre Myokard auf einer Scheibe (Polartomogramm) abgebildet (Grafik 1). Vergleichbar ist dieser Vorgang mit dem Auseinanderfalten der Blätter einer Tulpe. Die Myokardspitze befindet sich im Zentrum des Polartomogramms, am Rand liegen die basalen Wandabschnitte. Das obere Viertel des Polartomogramms wird von der Vorderwand gebildet, das rechte von der Lateralwand, das untere von der Hinterwand und das linke vom Septum. Zur Ermittlung des Score wird das Myokard in 20 Segmente unterteilt, die Traceranreicherung in jedem Segment mit 0 (normal) bis 4 (deutlich vermindert) kategorisiert und über alle Segmente addiert (Grafik 1). Der während der Belastungsuntersuchung ermittelte Wert wird als summierter Stress-Score (SSS) und bei der Ruheuntersuchung als summierter Ruhe-Score (SRS) bezeichnet. Der SRS ist ein Maß für Infarzierungen im Myokard, wohingegen der SSS sowohl das Ausmaß reversibler (ischämischer) als auch irreversibler (auf Infarkten beruhender) Perfusionsstörungen widerspiegelt. Die Differenz aus SSS und SRS, der summierte Differenz-Score (SDS) ist ein Maß für die reversiblen (ischämischen) Perfusionsstörungen.
Grafik 2 zeigt die Häufigkeiten der kardialen Ereignisse (Herztod und nichttödlicher Infarkt) in Abhängigkeit vom SSS der MPS beziehungsweise der hierauf basierenden Risikoeinstufung bei 5 183 Patienten mit Verdacht auf KHK oder bekannter KHK über einen Beobachtungszeitraum von etwa 2 Jahren (14). Es ergibt sich hieraus:
- ein normaler Befund (SSS < 4) in der Belastungs-MPS ist mit einer geringen kardialen Ereignisrate verbunden, die nicht über der der normalen Bevölkerung liegt
- mit zunehmendem SSS steigt die Häufigkeit kardialer Ereignisse
- bei geringen Perfusionsstörungen (grenzwertiger Befund mit 4 < SSS < 9) in der Belastungs-MPS finden sich nichttödliche Infarkte häufiger als tödliche kardiale Ereignisse.
Eine Auswertung von 39 Studien mit insgesamt 69 655 Patienten ergab, dass bei einer normalen MPS (Niedrigrisiko-MPS, SSS < 4) die kardiale Ereignisrate (Herztod und nichttödlicher Herzinfarkt) bei
0,85 %/Jahr liegt, bei einem pathologischen Befund (Hochrisiko-MPS, SSS > 9) hingegen bei 5,9 %/Jahr. Schlüsselt man die derzeitige Studienlage nach unterschiedlichen Ausprägungsgraden der KHK und damit unterschiedlich hohen Ereignisraten (Grafik 3) auf, zeigt sich, dass
- die MPS über das gesamte Spektrum der KHK genau zwischen Hoch- und Niedrigrisikopatienten differenziert
- die kardialen Ereignisraten bei einer pathologischen (Hochrisiko-)MPS mit zunehmendem Schweregrad der KHK steigen
- die Häufigkeiten kardialer Ereignisse bei einer normalen (Niedrigrisiko-)MPS in allen Stadien der KHK, das heißt auch bei einer 3-Gefäß-Erkrankung nahezu immer unter 2 %/Jahr liegen (11, 12, 15).
Zusammenfassend lassen Anzahl und Ausmaß von Perfusionsstörungen in der MPS eine gute Abschätzung zukünftiger kardialer Ereignisse zu (2).
Werden die Ergebnisse der Funktionsanalyse („gated SPECT“) mit der LVEF als zentralem Parameter hinzugezogen, ergeben sich weitere Differenzierungen. Die LVEF bezieht sich hierbei auf die Post-Stress-Aufnahme, die etwa 60 min nach der ergometrischen oder medikamentösen Belastung erstellt wird. Eine Verlaufsbeobachtung über 1,5 Jahre wies nach, dass bei einer LVEF > 45 %, ungeachtet von Perfusionsstörungen, die jährliche Mortalitätsrate < 1 % lag, diese bei einer LVEF < 45 % jedoch deutlich höher war. Die LVEF erwies sich als bester Prädiktor des Herztods, die Perfusionsstörung als bester Prädiktor des nichttödlichen Myokardinfarkts (16, 17).
Myokardinfarkte gehen überwiegend aus unter 50-%igen und damit hämodynamisch nicht relevanten Plaques infolge einer Plaque-Ruptur hervor (18, 19). Weil die MPS jedoch in erster Linie nur hämodynamisch wirksame Stenosen nachweisen kann, muss hinterfragt werden, warum ein normales MPS mit einer niedrigen kardialen Infarktrate verbunden ist beziehungsweise die Infarktrate bei nachgewiesenen Perfusionsstörungen in der MPS entsprechend höher ist. Hämodynamisch wirksame Stenosen können nicht isoliert betrachtet werden, sondern stellen wie die Spitze eines Eisberges nur einen Teilaspekt einer Erkrankung des Gefäßsystems dar. Insofern sind die Perfusionsstörungen in der MPS Indikatoren für eine Erkrankung der Koronargefäße. Darüber hinaus können, ohne dass angiographisch relevante Koronarstenosen bestehen, belastungsinduzierte Perfusionsstörungen in der MPS auch durch eine Endotheldysfunktion hervorgerufen werden und über diesen Pathomechanismus auf ein erkranktes Koronarsystem hinweisen (20, 21). Als Kernaussage gilt: Die MPS kann gefährdete Patienten sicher erkennen. Die zum Infarkt führende Läsion ist allerdings mit den gängigen nichtinvasiven Verfahren derzeit nicht darstellbar (12).
Befundbeurteilung
Auf Basis des vorgestellten Konzepts kann das Ergebnis der MPS für weitere diagnostische und therapeutische Entscheidungen herangezogen werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Mortalitätsraten bei kardiovaskulären Interventionen wie der perkutanen transluminalen Katheter-Angioplastie oder der Bypass-Operation > 1 % betragen (12, 22, 23). Abhängig vom Ergebnis der Risikoeinstufung (niedrig, mittel, hoch) durch die MPS ergibt sich bei Einsatz der MPS innerhalb des diagnostischen Stufenschemas anhand der derzeitigen Studienlage das folgende Vorgehen (11, 24):
- Bei einer normalen MPS (Niedrigrisiko) findet sich eine kardiale Ereignisrate < 1 % pro Jahr. Sie liegt damit auf dem Niveau der allgemeinen Bevölkerung und unter dem einer Intervention. Bei einem normalen MPS empfiehlt sich daher eine optimale Einstellung des oder der Risikofaktoren. Eine weitere Diagnostik ist nicht erforderlich (13).
- Patienten mit geringen Perfusionsstörungen (MPS mit mittlerem Risiko) weisen ebenfalls ein Herztodrisiko < 1 % auf, aber ein relativ hohes Risiko für einen nichttödlichen Infarkt. Weil auch in dieser Gruppe das interventionelle Mortalitätsrisiko höher als das kardiale Mortalitätsrisiko ist, besteht der therapeutische Ansatz in einer optimierten medikamentösen Behandlung mit grundlegender Risikofaktorminimierung. Diese Strategie empfiehlt sich, basierend auf einer Analyse von 10 627 Patienten, bis zu einem SDS von 8 (Grafik 4). Stehen allerdings pektanginöse Beschwerden im Vordergrund, kann eine Koronarintervention indiziert sein, wobei der prognostische Aspekt in diesem Fall von untergeordneter Bedeutung ist (25, e1).
- Bei mäßig bis deutlich ausgeprägten Perfusionsstörungen (Hochrisiko-MPS) ist das Risiko des Herztods hoch. In diesen Fällen besteht ein eindeutig pathologisches MPS. Wie in der nationalen Leitlinie empfohlen, ist eine diagnostische Koronarangiographie mit dem Ziel der Revaskularisation anzustreben. Der prognostische Nutzen einer Revaskularisation liegt dann über dem einer medikamentösen Therapie (Grafik 4). Gleiches ergibt sich bei einer verminderten LVEF (< 45 %), auch wenn nur geringe Perfusionsstörungen vorliegen (14, 16, 25).
Resümee
Im Hinblick auf die Evidenz der aktuellen Studien- und Datenlage zu Prognose und Therapiemanagement hebt sich die MPS von konkurrierenden nichtinvasiven Verfahren ab (2). Aus diesen Gründen hat sich das Verfahren im angloamerikanischen Sprachraum seit Jahren etabliert. Es wird innerhalb der leitlinienorientierten Stufendiagnostik nach dem Belastungs-EKG oder bei nicht beurteilbarem EKG breit angewendet bei Verdacht auf eine koronare Herzkrankheit oder bei bekannter KHK. Ein weiterer Vorteil ist, dass die medikamentös durchgeführte Myokardperfusionsszintigraphie auch bei Patienten, die in ihrer ergometrischen Belastbarkeit eingeschränkt sind, eine adäquate Diagnostik ermöglicht.
Interessenkonflikt
Dr. Lindner hat Honorare und/oder Reisekostenerstattungen von Bristol-
Myers-Squibb, Phillips und Aventis erhalten. Er war vorübergehend bei GE Healthcare beschäftigt und hat einer Multicenterstudie von GE Healthcare mitgearbeitet. Prof. Burchert hat sich an Multicenterstudien von GE Healthcare beteiligt und von dieser Firma Reisekosten und Vortragshonorare entgegengenommen. Er hat Reisekosten und/oder Honorare von Bristol-Myers-Squibb, Siemens, Phillips und Sanofi-Synthelabo erhalten. Prof. Rusche, Prof. Schäfers und Prof. Schober erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 10. 2005, revidierte Fassung angenommen: 18. 9. 2006
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Oliver Lindner
Institut für Radiologie,
Nuklearmedizin und Molekulare Bildgebung
Herz- und Diabeteszentrum NRW
Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Georgstraße 11
32545 Bad Oeynhausen
E-Mail: olindner@hdz-nrw.de
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
Mit „e“ gekennzeichntete Literatur unter:
www.aerzteblatt.de/1407
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Tabelle
Grafik 1
Grafik 2
Grafik 3
Grafik 4
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