ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2007Therapie und Prognose des lymphogen metastasierten Harnblasenkarzinoms

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Therapie und Prognose des lymphogen metastasierten Harnblasenkarzinoms

Teil 4 der Serie zum Harnblasenkarzinom

Therapy and Prognosis of Bladder Cancer with Lymph Node Metastases

Dtsch Arztebl 2007; 104(14): A-959 / B-852 / C-813

Stöckle, Michael; Lehmann, Jan; Krege, Susanne; Gschwend, Jürgen E.; Otto, Thomas; Rübben, Herbert

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: In Deutschland treten jährlich knapp 25 000 Neuerkrankungen des Harnblasenkarzinoms auf. Circa ein Viertel sind invasive Formen, die eine radikale Zystektomie erfordern. Etwa jeder fünfte dieser Patienten hat einen Tumorbefall der Beckenlymphknoten. Die intraoperative Diagnose von tumorpositiven Lymphknoten führte bis vor einigen Jahren zum Abbruch der Operation. Aufgrund einer auf 2 % reduzierten perioperativen Mortalitätsrate und einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von bis zu 30 % nach radikaler Zystektomie, ist diese Operation zu einem Routineeingriff geworden. Methoden: Der Artikel beruht auf einer Monografie zum Thema Blasenkarzinom. Zusätzlich wurden von den Autoren Recherchen in der Literaturdatenbank PubMed durchgeführt. Ergebnisse: Während für andere solide Tumorarten bereits operative und therapeutische Standards für die Behandlung lymphknotenpositiver Patienten etabliert werden konnten, diskutiert man weiterhin die Ausdehnung der Lymphadenektomie im Rahmen der Zystektomie sowie die perioperative Chemotherapie. Der Beitrag gibt einen Überblick über die bisherigen Entwicklungen und den aktuellen Stand der Therapie des lymphogen metastasierten Harnblasenkarzinoms. Derzeit laufende Therapiestudien in Deutschland sollen helfen, Antworten auf offene Fragen in der Behandlung dieser Erkrankung zu geben.
Dtsch Arztebl 2007; 104(14): A 959–63.
Schlüsselwörter: Harnblasenkarzinom, Lymphknotenmetastase, Urothelkarzinom, Zystektomie, Lymphadenektomie

Summary
Therapy and Prognosis of metastasized bladder cancer
Introduction: About 25 000 new cases of bladder cancer are currently diagnosed anually in Germany. About one quarter of these patients present with invasive disease, requiring radical cystectomy as standard treatment. One in five patients who undergo radical cystectomy are shown histologically to have tumour-positive regional lymph nodes. These patients have a particularly poor prognosis. Since perioperative mortality from radical cystectomy has decreased to less than 2 % in recent decades, this surgery is routinely performed regardless of regional lymph node status. Recent reports on lymph node-positive bladder cancer have quoted 5-year survival rates of 30 and 40 % after radical cystectomy. Methods: This article is based on a monograph on the subject of bladder carcinoma, in conjunction with a review of PubMed. Results: Treatment for lymph node positive bladder cancer is still under debate, particularly issues such as the extent of lymphadenectomy, and the use of perioperative systemic chemotherapy. This review summarizes current thinking and trends in treatment. Dtsch Arztebl 2007; 104(14): A 959–63.
Key words: bladder cancer, lymph node metastasis, urothelial cancer, cystectomy, lymphadenectomy


Die Ausräumung der pelvinen Lymphknoten wurde von Leadbetter und Cooper 1950 in das Behandlungskonzept des invasiven Blasenkarzinoms eingeführt (1). Kombiniert man diese pelvine Lymphadenektomie mit der operativen Entfernung der Harnblase (totale Zystektomie), spricht man von der radikalen Zystektomie. Sie ist heute zusammen mit einer Harnableitungstechnik, zum Beispiel Ileum-Conduit oder kontinente Ersatzblase, die Standardbehandlung des invasiven Blasenkarzinoms.
Der Artikel beruht auf einer im Jahr 2005 erschienenen Monographie zum Thema Blasenkarzinom (2). Die Aktualität wurde zusätzlich durch umfangreiche Recherchen in der Literaturdatenbank „PubMed“ (www.ncbi.nlm.nih.gov) gewährleistet.
Bis in die 1980er-Jahre galt, dass die Lymphknotenausräumung lediglich ein diagnostischer Eingriff ist, weil die Prognose der Patienten mit tumorbefallenen Lymphknoten als infaust angesehen wurde. Dagegen berichteten Smith und Whitmore 1981 über 135 radikal zystektomierte Patienten mit Lymphknotenbefall, von denen immerhin 9 (6,7 %) geheilt werden konnten (3). Trotzdem war damals die Heilungswahrscheinlichkeit für diese Patienten niedriger als die perioperative Mortalität, die auch in spezialisierten Zentren noch nicht in den einstelligen Prozentbereich abgesunken war. Konsequenterweise diente die pelvine Lymphadenektomie nur zur Eingrenzung der OP-Indikation: Waren bei einer radikalen Zystektomie die pelvinen Lymphknoten in der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik tumorbefallen, wurde die Operation abgebrochen, weil das Risiko des Eingriffs für den Patienten höher war als der potenzielle Nutzen. Bereits ein Jahr nach der Veröffentlichung von Smith und Whitmore publizierte Skinner jedoch eine Serie von 36 radikal zystektomierten Patienten mit tumorbefallenen Lymphknoten, von denen 13 (35 %) über 5 Jahre hinaus überlebt hatten (4). Diese Publikation markiert den Beginn einer Kontroverse zum Thema Lymphknotenmetastasen, die bis in die heutige Zeit anhält. Skinner interpretierte seine bemerkenswerte Heilungsrate als das Ergebnis einer besonders sorgfältigen und ausgedehnten Lymphknotenausräumung. Die meisten Kliniken hielten die Arbeit von Skinner im Jahre 1982 aber für nicht reproduzierbar und vertraten weiterhin das Konzept des Operationsabbruchs beim Nachweis von Lymphknotenmetastasen – außerhalb Deutschlands und den USA teilweise bis zum heutigen Tag.
Ob zu Skinners Erfolg frühe und experimentelle Formen einer adjuvanten Chemotherapie beigetragen haben, ist im Detail nicht mehr nachvollziehbar. Allerdings ist die Grenze dessen, was operativ bei Patienten mit tumorbefallenen Lymphknoten zu erreichen ist, aus einer aktuelleren Arbeit der Skinnerschen Arbeitsgruppe ablesbar (5): 105 Patienten mit Lymphknotenbefall, die operiert, aber nicht adjuvant chemotherapiert waren, hatten eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 29 % nach 10 Jahren. Eine adjuvante Cisplatin-gestützte Chemotherapie erhöhte die Wahrscheinlichkeit bei 139 Patienten um weitere 10 % auf 39 %. Dass diese Zahlen als Obergrenzen des derzeit Erreichbaren angesehen werden müssen, ergibt sich aus dem Umstand, dass diese Arbeitsgruppe als erste und für lange Zeit auch einzige eine sehr sorgfältige erweiterte Lymphknotenausräumung bis in Höhe der Aortenbifurkation durchgeführt und propagiert hat. Daher erscheint es unwahrscheinlich, dass man durch weitere Verbesserungen der Operationstechnik ohne zusätzliche Chemotherapie die Heilungsrate der Patienten mit Lymphknotenbefall wesentlich steigern kann.
Die meisten Zentren brechen die Operation bei pelvinem Lymphknotenbefall nicht mehr ab. Dafür gibt es 3 wesentliche Gründe:
- Die perioperative Mortalität bei der radikalen Zystektomie sollte heute in erfahrenen Zentren unterhalb von 5 % liegen. Gleichzeitig werden von solchen Zentren Heilungsraten beschrieben, die zumindest über 15 % liegen, auch wenn die von Skinner veranschlagten Zahlen nach wie vor nicht durchgängig erreicht werden. Damit hat sich das Schaden-Nutzen-Verhältnis der radikalen Zystektomie bei Lymphknotenbefall gewendet.
- Die Zystektomie hat für die Patienten, die am Tumor versterben werden, einen palliativen Nutzen: Sie erspart den Betroffenen die teilweise sehr quälenden Komplikationen des lokal fortschreitenden Tumors, beispielsweise den nekrotischen Tumorzerfall oder die rezidivierenden und schmerzhaften Blasentamponaden durch intermittierende Blutungen.
- Die erstmalige Beschreibung der Cisplatin-gestützten Chemotherapie, die bei metastasierten Tumoren gelegentlich auch Komplettremissionen herbeiführt, lässt hoffen, dass die bis dato sehr schlechte Ausgangsprognose der Patienten mit operativ entfernten Lymphknotenmetastasen verbessert werden kann.
Die frühen 1990er-Jahre waren dann allerdings durch Ernüchterung bezüglich einer perioperativen systemischen Chemotherapie geprägt. Insbesondere die Ergebnisse der neoadjuvanten Chemotherapie, also der systemischen Behandlung vor der Zystektomie, wurden als enttäuschend empfunden: Die überwiegende Mehrheit der Studien zeigte keine signifikante Prognoseverbesserung durch die zytostatische Vorbehandlung, obwohl mittlerweile eine aktuelle Metaanalyse mit über 3 000 Patienten aus 11 randomisierten Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie einen Überlebensvorteil von 5 % nach 5 Jahren als signifikant beschreibt (6).
Aufgrund der unzureichenden Effektivität der neoadjuvanten Therapiekonzepte ging man nach 1996 wieder der Frage nach, ob von einer Verbesserung des operativen Standards möglicherweise ein größerer therapeutischer Nutzen als von der Chemotherapie zu erwarten ist. Diese Überlegungen waren auch motiviert durch Erfahrungen mit anderen Tumoren, für die in Einzelfällen präzisere Leitlinien und Standards über Technik, Ausdehnung und Stellenwert der Lymphknotenausräumung existieren als beim Urothelkarzinom der Harnblase.
Einige Arbeitsgruppen haben daher versucht, das kurative Potenzial der radikalen Zystektomie durch eine ausgedehnte Lymphknotenausräumung zu verbessern. Alle diese Daten sind retrospektiv. Die statistische Auswertung der Studien weist teilweise erhebliche Mängel auf. Signifikante Unterschiede werden häufig nur in Subgruppen gezeigt, die durch ein bestimmtes Ausmaß an Lymphknotenbefall charakterisiert sind. Ihre Zusammensetzung wird aber gleichzeitig durch die unterschiedliche Ausdehnung der Lymphknotenausräumung verzerrt (79). Es besteht somit keine zuverlässige Vergleichsbasis in solchen Subgruppen (10). Auch wenn wahrscheinlich eine ausgedehntere und sorgfältigere Ausräumung von potenziell tumortragendem Gewebe die Heilungswahrscheinlichkeit der betroffenen Patienten verbessert, ist ein solcher Effekt bisher weder bewiesen noch quantifiziert (Grafik). Die vorhandenen Daten wie die von Stein et al. (5) zeigen, dass man einerseits einen Quantensprung für die Heilungswahrscheinlichkeit nicht erwarten darf, andererseits den Nutzen der verbesserten Lymphknotenausräumung im Gesamttherapiekonzept prüfen muss. Um einen besseren Operationsstandard zu erreichen, wurde deshalb 2005 von der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft ein prospektives Studienprotokoll („LEA“, AB 25-02) zur Ausdehnung der Lymphknotenausräumung aktiviert, in das Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom vor einer Zystektomie randomisiert werden können (www.auo-online.de).
Perioperative Chemotherapie
Je eine Metaanalyse zur neoadjuvanten (präoperativen) als auch adjuvanten (postoperativen) Chemotherapie hat die Bedeutung einer perioperativen Therapie des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms unterstrichen (6, 11).
Die Metaanalyse zur neoadjuvanten Chemotherapie basiert auf den individuellen Patientendaten von knapp 3 000 Patienten aus 11 Studien.
Sie belegt für das 5-Jahres-Gesamtüberleben eine signifikante absolute Risikoreduktion von 5 % , nämlich 50 % Gesamtüberlebensrate für die neoadjuvant vorbehandelte Patientengruppe gegenüber 45 % für die Kontrollgruppe mit alleiniger Zystektomie beziehungsweise Strahlentherapie nach 5 Jahren (6). Für eine Monotherapie mit Cisplatin konnte dieser Überlebensvorteil in einer Subgruppe von 376 Patienten nicht bestätigt werden.
Für die adjuvante Chemotherapie wurden die individuellen Daten von 491 Patienten aus 6 randomisierten Studien einer Meta-Analyse unterzogen (11).
Die Ergebnisse zeigen einen absoluten Überlebensvorteil nach 5 Jahren von knapp 10 %, 60 % in der chemotherapeutisch adjuvant therapierten Gruppe gegenüber 50 % in der Kontrollgruppe mit alleiniger Operation. Auch wenn die zugrunde liegenden Einzelstudien wegen kleiner Fallzahlen und methodischer Probleme Diskussionen auslösen, spricht das Gesamtergebnis dafür, dass bei primär operablem Tumorstadium das Konzept der adjuvanten Therapie Vorteile gegenüber dem neoadjuvanten Ansatz hat. 2 Gründe sind wahrscheinlich:
- Eine bessere Patientenauswahl auf der Grundlage des histopathologischen Tumorstadiums am Zystektomiepräparat: Es scheinen im Wesentlichen die Patienten mit histopathologisch nachgewiesenem Lymphknotenbefall zu sein, die von der perioperativen Chemotherapie profitieren. Hiervon sind es diejenigen mit einer begrenzten oder minimalen Beteiligung der Lymphknoten.
- Die Gefahr, dass sich die Prognose durch eine neo-adjuvante Therapie bei chemoresistenten Tumoren verschlechtert: Therapiestudien bei metastasierten Tumoren zeigen Ansprechraten, die nicht wesentlich über 50 % hinausreichen, wobei es sich in der Regel um partielle und selten um komplette Remissionen handelt. Eine viermonatige Vorbehandlung mit 4 Zyklen einer Kombinationstherapie mit Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin zögert die Zystektomie um etwa 5 Monate hinaus und birgt für Patienten mit operabler Ausgangssituation das Risiko einer Prognoseverschlechterung, wenn der Tumor nicht auf die Chemotherapie anspricht.
Deswegen führen die Autoren eine unter anderem von angloamerikanischen Onkologen empfohlene neoadjuvante Chemotherapie bei primär operablen Tumoren nicht durch. Hingegen hat eine neoadjuvante Chemotherapie bei inoperablen Tumorstadien einen festen Stellenwert, auch um durch ein Tumor-“downsizing“ und -“downstaging“ aus einem inoperablen ein operables Tumorstadium zu machen.
Zeitgleich zu den beiden Metaanalysen wurden Daten der bisher größten Phase-III-Studie zur adjuvanten Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms publiziert (12). Bei 327 Patienten aus 40 deutschen Zentren verglich man nach Zystektomie jeweils 3 Zyklen Cisplatin plus Methotrexat (CM) mit Methotrexat, Vinblastin, Epirubicin und Cisplatin (MVEC). Die progressfreie Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 46 % für CM und 49 % für MVEC. Die beiden Verfahren waren statistisch gesehen gleich effektiv. Die Überlebenswahrscheinlichkeit von 185 Patienten mit Lymphknotenbefall lag bei dieser multizentrischen Studie in beiden Armen ebenfalls fast deckungsgleich bei über 40 %. Sie war somit deutlich besser, als ausgewiesene Zentren es für die alleinige radikale Zystektomie berichten, obwohl der zugrunde liegende Operationsstandard bezüglich der radikalen Zystektomie bei der relativ großen Zahl teilnehmender Kliniken sicherlich nicht einheitlich war. Dieses Ergebnis kann als indirekter, aber deutlicher Hinweis auf die Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie interpretiert werden.
Insgesamt sind Daten zu Nebenwirkungsraten und Toxizität sowohl für die neoadjuvante wie auch adjuvante Chemotherapie nur spärlich in der Literatur vorhanden. Lediglich aus der großen deutschen adjuvanten Therapiestudie liegen präzisere Ergebnisse vor (12). Wesentlich umfangreicher und valider hingegen sind die Toxizitätsdaten aus Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen metastasierten Urothelkarzinoms, aus denen sich die neoadjuvanten und adjuvanten Therapieprotokolle abgeleitet haben (13, 14). So konnte für die klassische MVAC-Therapie eine Leukopenie < 1 000/µl bei über 80 % und neutropenisches Fieber bei bis zu 15 % der Patienten festgestellt werden. Eine Thrombopenie < 50 000/µl trat bei jedem fünften Patienten auf. Außerdem wurde bei 20 % eine klinisch relevante Mukositis festgestellt (14). Für die Kombination Gemcitabin/Cisplatin, die sich mittlerweile etabliert hat, wurden 70 % Leukopenie < 1 000 /µl mit neutropenischem Fieber bei lediglich 2 %, sowie Thrombopenie < 50 000/µl bei mehr als der Hälfte der Patienten festgestellt. Eine relevante Mukositis wurde unter Gemcitabin/Cisplatin nur bei 1 % der Patienten beobachtet. Klinisch relevante Übelkeit/Erbrechen trat zu der Zeit in der vergleichenden Studie bei etwas mehr als 20 % der Fälle in beiden Therapiearmen auf (14).
Auch wenn das Thema perioperative Chemotherapie nach wie vor kontrovers diskutiert wird, wurde in Deutschland inzwischen ein interdisziplinärer Konsens erreicht. Dieser zeigt sich in einer Modifikation der AWMF-Leitlinie.
Demnach sollte Patienten mit einem Harnblasenkarzinom nach der Zystektomie bei Befall der Lymphknoten eine Cisplatin-gestützte adjuvante Kombinationschemotherapie empfohlen werden, sofern ihr Allgemeinzustand und die Nierenfunktion dies zulassen.
Salvage-Lymphadenektomie bei lymphogenem Tumorprogress
Sowohl die Leistungsbreite und erreichbaren Ergebnisse der Operation als auch der inzwischen unbestreitbare Nutzen der Chemotherapie berechtigen zu der Annahme, dass auch bei Patienten mit lymphogenem Tumorprogress nach radikaler Zystektomie mit oder ohne adjuvante Chemotherapie erfolgreich therapiert werden kann. Hier könnte das Prinzip der Salvage-Lymphadenektomie, operative Entfernung nach vorangehender Chemotherapie, nützlich sein. Patienten mit makroskopisch vergrößerten Lymphknotenmetastasen können durch eine alleinige Cisplatin-gestützte Chemotherapie in aller Regel nicht geheilt werden. Ein besserer Effekt konnte bislang im Wesentlichen für die Patienten erzielt werden, bei denen man zum Zeitpunkt der Therapie mit Mikrometastasen gerechnet hat, ohne dass gleichzeitig eine messbare Läsion vorlag. Es scheint, dass die Chemotherapie die soliden Tumoranteile zwar häufig verkleinern, im Regelfall aber nicht vollständig sterilisieren kann. Bei Mikrometastasen und/oder zirkulierenden Tumorzellen scheint dies hingegen bei einem Teil der Fälle zu gelingen. Dies eröffnet umgekehrt die Perspektive, Tumorstadien, die man bislang als inoperabel oder inkurabel eingestuft hat, durch die Kombination aus primärer Chemotherapie und sekundärer Operation zu therapieren. Erste veröffentlichte Serien lassen erkennen, dass auch solche Patienten im Sinne einer definitiven Heilung von solchen sekundären Operationen profitieren können, bei denen im Operationspräparat noch vitale Tumorreste gefunden werden (15). Mit diesen Ergebnissen wird die Frage relevant, ob die Ausräumung tumorbefallener retroperitonealer Lymphknoten oder zahlenmäßig begrenzter Fernmetastasen in Kombination mit der Chemotherapie oder nach dem Ansprechen auf eine Chemotherapie als zusätzliches neues kuratives Therapieprinzip etabliert werden kann. Eine US-amerikanische Serie von 11 Patienten mit retroperitonealem Lymphknotenbefall (16) zeigte hingegen nur für 4 Patienten eine langfristige Heilung. Bei ihnen gab es histo-pathologisch entweder gar keine Tumorreste (n = 2) oder nur minimale Resttumoren in maximal 2 befallenen Lymphknoten mit vitalem Tumornachweis (n = 2). Mit einem etwas anderen chemotherapeutischen Grundkonzept operierte man in der Klinik für Urologie der Universität des Saarlands innerhalb relativ kurzer Zeit inzwischen 8 Patienten sekundär. Es deutet sich
an, dass mit dieser Konzeption auch Patienten mit deutlich mehr als 2 tumorbefallenen Lymphknoten längerfristig überleben können. Wesentliche Voraussetzung für den Erfolg eines solchen aufwendigen Eingriffs scheint zu sein, dass der Tumor auf eine vorausgehende Chemotherapie anspricht (17). Die Patienten, deren Tumoren sich unter einer induktiven Chemotherapie progredient verhalten, werden in der Regel von sekundären Eingriffen nicht profitieren. Sollte es mittelfristig gelingen, das Konzept einer solchen Salvage-Therapie zumindest für definierte Subgruppen von Patienten zu etabliren, würde das unter Umständen auch die Diskussion über das sinnvolle Ausmaß der Lymphknotenausräumung im Rahmen der Primärtumoroperation beeinflussen.
Fazit
Die Konsequenz aus den vorliegenden Daten ist eine Überprüfung des Effekts der Lymphadenektomie im Rahmen der Zystektomie in einer prospektiv randomisierten Studie, die derzeit multizentrisch durch die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie durchgeführt wird (AUO Protokoll AB 25/02). Das Ziel ist, eine ausgedehnte mit einer eingeschränkten Form der Lymphadenektomie bei klinisch organbegrenzten muskelinvasiven Blasenkarzinomen zu vergleichen und eine Definition eines Standards zu finden. Für Zystektomiepatienten mit histologisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen wird eine adjuvante, Cisplatin-basierte Chemotherapie empfohlen, sofern ihr Allgemeinzustand und die Nierenfunktion dies zulassen. Für Patienten, die für eine solche Platin-gestützte adjuvante Kombinationstherapie ungeeignet erscheinen, vergleicht das AUO-Protokoll AB 22/00 derzeit die adjuvante Gemcitabin-Monotherapie mit einer abwartenden Haltung mit Gemcitabin-Behandlung bei Nachweis einer Tumorprogression (www.auo-online.de).
Schließlich werden im Rahmen einer Registerstudie der AUO (AB 30/05) in Deutschland Fälle von Patienten gesammelt, bei denen eine komplette Resektion von lymphogenen sowie auch viszeralen Fernmetastasen vor oder nach systemischer Chemotherapie in kurativer Absicht erfolgt ist.

Interessenkonflikt
PD Dr. Jan Lehmann erhielt Honorare für Vorträge und Studienunterstützungen von der Firma Lilly. Prof. Dr. Stöckle erhielt Reisekostenunterstützung und Vortragshonorare von der Firma Lilly. Für die anderen Autoren besteht kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 3. 2006, revidierte Fassung angenommen: 12. 10. 2006


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Michael Stöckle
Klinik für Urologie und Kinderurologie
Universitätsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
E-Mail: michael.stoeckle@uniklinikum-saarland.de


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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