ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2007Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz

Eine unterschätzte Nebenwirkung von Bluttransfusionen

Transfusion-Related Acute Lung Injury – a Neglected Adverse Transfusion Event

Dtsch Arztebl 2007; 104(15): A-1018 / B-904 / C-860

Reil, Angelika; Bux, Jürgen

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Melderegister für Nebenwirkungen von Bluttransfusionen zeigen, dass die transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) zwar eine seltene, aber oft lebensbedrohlich verlaufende Transfusionskomplikation darstellt. In den USA und Großbritannien ist sie die am häufigsten tödlich verlaufende Transfusionsnebenwirkung. Sie zählt auch in Deutschland zu den meldepflichtigen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen von Bluttransfusionen. Methoden: Übersichtsartikel zur transfusionsassoziierten akuten Lungeninsuffizienz auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung durch die Autoren. Ergebnisse und Diskussion: Sichere Aussagen zur Inzidenz kann das Paul-Ehrlich-Institut derzeit wegen des geringen Bekanntheitsgrades und der bisher uneinheitlichen Charakterisierung von TRALI nicht machen. In den letzten Jahren verständigte man sich international auf Kriterien für die klinische Diagnose. TRALI tritt typischerweise innerhalb von 6 Stunden nach Transfusion auf und äußert sich in akuter Atemnot beziehungsweise Hypoxämie sowie neu auftretenden bilateralen Infiltraten in der Thoraxröntgenaufnahme. Mithilfe dieser Kriterien wird es künftig möglich sein, TRALI-Reaktionen zu erkennen und frühzeitig zu therapieren. Da Auslöser meist leukozytäre Antikörper im Plasma des Blutspenders (immunogene TRALI) sind, kann durch die Meldung dieser Fälle weiteren TRALI-Reaktionen vorgebeugt werden.
Dtsch Arztebl 2007; 104(15): A 1018–23.
Schlüsselwörter: TRALI, Transfusion, Lungeninsuffizienz, Granulozyten, Leukozyten
Summary
Transfusion-related acute lung injury – a neglected adverse transfusion event
Introduction: Haemovigilance surveys reveal that transfusion-related acute lung injury (TRALI) is a rare, but often
life-threatening and fatal complication of blood transfusion. TRALI is the leading cause of transfusion-associated death in the USA and Great Britain. Therefore, reporting of TRALI to the responsible authorities in German is compulsory.
Methods: Review of the literature on transfusion-related acute lung injury. Results and discussion: Since TRALI is barely known among clinicians and no unitary definition of TRALI has been existing, there are no valid data referring to incidence of TRALI in Germany. However, in 2004 an internationally agreed TRALI definition was established. TRALI typically occurs within 6 hours after transfusion with acute respiratory distress, hypoxemia and new bilateral pulmonary infiltration on chest X-ray. This characterization based on clinical criteria will facilitate the diagnosis of TRALI so that patients will get appropriate therapy at an early stage. Since granulocyte-reactive antibodies of donor origin are frequently associated with the syndrome (immune TRALI), reporting of TRALI to blood services is important to avoid further transfusion reactions caused by blood products of implicated immunized donors.
Dtsch Arztebl 2007; 104(15): A 1018–23.
Key words: TRALI, transfusion, lung injury, neutrophil,
leukocyte


Bei den Risiken, die mit einer Bluttransfusion verbunden sein können, ist die Möglichkeit einer Infektionsübertragung fest im Bewusstsein von Patienten und Ärzten verankert. Aufgrund der in Deutschland ergriffenen diagnostischen Maßnahmen kommt es heute jedoch sehr selten zur Übertragung von Virusinfektionen wie HIV und HCV durch eine Bluttransfusion (1). Ebenfalls bekannt sind unerwünschte Wirkungen, die auf irreguläre Antikörper im Blut des Patienten zurückzuführen sind wie zum Beispiel der hämolytische Transfusionszwischenfall. Die häufig auf irreguläre leukozytäre Antikörper im Spenderblut zurückgehende transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz („transfusion-related acute lung injury“, TRALI) ist hingegen auch bei Ärzten bisher wenig bekannt, obwohl sie in den USA und Großbritannien die führende transfusionsassoziierte Todesursache darstellt und auch hierzulande Todesfälle infolge TRALI gemeldet wurden (2).
Nach einem Bericht der britischen Melde- und Auswertungsstelle für Nebenwirkungen von Bluttransfusionen, dem SHOT („serious hazards of transfusion“) Report, ist TRALI in Großbritannien inzwischen die häufigste Ursache für eine gravierende Transfusionsreaktion (3). Von 1996 bis 2004 wurden dort 2 628 schwerwiegende Transfusionsreaktionen gemeldet, darunter 162 Fälle von TRALI, von denen 36 zum Tode des Patienten führten. Verbindliche Zahlen zur Inzidenz und Letalität von TRALI können für Deutschland derzeit nicht angegeben werden. Berechnungen – basierend auf den in Großbritannien erhobenen Daten unter der Annahme ihrer Übertragbarkeit auf die Situation in Deutschland – lassen eine Inzidenz von einem Fall pro 55 000 transfundierter Blutprodukte und eine Letalität von 10 % erwarten (3, 4). Diese Werte liegen in einem Bereich, der auch in anderen Ländern diskutiert wird.
Da in Deutschland pro Jahr etwa dreimal so viele Blutprodukte und sogar viermal so viele plasmahaltige Blutprodukte verbraucht werden wie in Großbritannien (5), dürften sich hierzulande vermutlich etwa 90 TRALI-Reaktionen pro Jahr ereignen. Von 1995 bis 2002 wurden dem Paul-Ehrlich-Institut insgesamt aber nur 101 Fälle von TRALI gemeldet – wenn auch zuletzt mit ansteigender Tendenz (6). Dies lässt vermuten, dass TRALI bisher in Deutschland wenig bekannt war und folglich auch selten gemeldet wurde. Andererseits sind gemäß § 16 Transfusionsgesetz schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von Blutprodukten dem Blutspendedienst, dem Paul-Ehrlich-Institut (6) und der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft beziehungsweise der Bundes­ärzte­kammer zu melden. Ein Grund für die geringe Beachtung dürfte darin liegen, dass bis 2004 unklar war, was als typische TRALI-Reaktion anzusehen ist. Eine Dyspnoe infolge eines transfusionsassoziierten Lungenödems, wie es auch bei TRALI vorliegt, wurde deshalb oft als kardial bedingt angesehen – selbst wenn kein Hinweis auf eine Übertransfusion oder Herzinsuffizienz beim Patienten vorlag.
Diese Übersicht basiert auf einer systematischen Analyse der Literatur von 1951 bis 2006, unter besonderer Berücksichtigung der internationalen Hämovigilanzberichte.
Weiterhin gingen die persönlichen Erfahrungen der Autoren in die Bewertung mit ein.
TRALI – Definition
Das Europäische Hämovigilanz-Netzwerk (EHN) definierte TRALI als die klinische Entität bestehend aus akuter Atemnot während oder innerhalb von 6 Stunden nach Bluttransfusion, verbunden mit neu aufgetretenen
bilateralen Lungeninfiltrationen (Lungenödem) in der Thoraxröntgenaufnahme und ohne Anhalt für eine Herzinsuffizienz infolge Volumenüberladung (7). Da der TRALI-Reaktion aus pathologischer Sicht ein Lungenödem zugrunde liegt, sprach man vor der Einführung der Bezeichnung „TRALI“ im Jahre 1983 oft auch von „transfusionsassoziiertem nichtkardiogenem Lungenödem“. Das nordamerikanische TRALI-Konsensus-Konferenz-Komitee hat den Nachweis der Hypoxämie sowie den Ausschluss weiterer Risikofaktoren für die Auslösung eines akuten Lungenversagens („acute lung injury“, ALI) wie Sepsis, Schock, Aspiration et cetera als zusätzliche Definitionskriterien vorgeschlagen (Kasten 1). Bei Vorliegen mehrerer ALI-Risikofaktoren soll von einer „möglichen“ TRALI-Reaktion gesprochen werden (8). Da gerade Patienten mit weiteren Risikofaktoren für ein Lungenversagen besonders TRALI-gefährdet sind, müssen auch mögliche TRALI-Reaktionen gemeldet werden.
Unter den pulmonalen Transfusionsreaktionen ist differenzialdiagnostisch neben der transfusionsbedingten Herzinsuffizienz infolge Volumenüberladung („transfusion-associated circulatory overload“, TACO) noch der transfusionsassoziierte Asthma-bronchiale-Anfall auszuschließen. Für Fälle von transfusionsbedingter Atemnot, die sich nicht einer TRALI, einer Herzinsuffizienz oder einem Asthmaanfall zuordnen lassen, empfiehlt die EHN die Bezeichnung transfusionsassoziierte Dyspnoe („transfusion-associated dyspnea“, TAD) (Kasten 2).
Klinisches Bild und Diagnostik
Typischerweise äußert sich TRALI als akute Atemnot (oder plötzliche Hypoxämie bei intubierten Patienten) in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Transfusion. Blutdruckabfall und Fieber treten häufig begleitend auf. Etwa 15 Minuten nach Einsetzen der Atemnot/Hypoxämie lässt sich ein Lungenödem radiologisch nachweisen. Die Lungeninfiltrationen in der Thoraxröntgenaufnahme können erheblich sein und stehen nicht selten im Widerspruch zur klinischen Symptomatik. Oft kann man zu diesem Zeitpunkt auch einen dramatischen Abfall der Leukozytenzahlen beobachten – dies kann als Hinweis auf die Immunpathogenese des Lungenödems gelten (9). Klinisch lässt sich TRALI oft nicht von einem nicht-transfusionsbedingten ALI beziehungsweise dessen Maximalvariante, dem „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS ) unterscheiden (10).
Wegweisend für das weitere Vorgehen ist die Abklärung der Ursache des Lungenödems. Bei Patienten ohne kardiale Vorschäden ist die Herzsilhouette im Röntgenbild bei TRALI im Gegensatz zum kardiogenen Lungenödem wenig verändert. Die linksventrikuläre Funktion in der transthorakalen oder transösophagealen Echokardiographie ist ebenfalls normal und, der pulmonalarterielle Verschlussdruck liegt unter 18 mm Hg (11, 12).
Einen Hinweis kann auch die Messung des „brain natriuretic peptide“ (BNP) geben, das beim kardiogenen Lungenödem oder bei Volumenüberlastung erhöht, bei TRALI dagegen kleiner als 100 pg/mL ist (11). Schwieriger stellt sich natürlich die Differenzialdiagnose bei Patienten mit bereits vorgeschädigtem Herz dar. Jedoch sollte bei diesen Patienten bei einer unangemessenen deutlichen Verschlechterung der Atmungssituation im zeitlichen Zusammenhang mit einer Transfusion – insbesondere bei Frischplasmagaben – immer auch an TRALI gedacht werden.
Für die spätere Labordiagnostik ist es wichtig, dass dem Patienten zum Zeitpunkt der Transfusionsreaktion Blut abgenommen wird und dieses zusammen mit den Behältnissen aller involvierten transfundierten Blutprodukte, die nach jeder Transfusion ohnehin für 24 Stunden bei 4 °C ± 2 °C aufbewahrt werden müssen, zur Untersuchung eingesandt werden.
Wie TRALI-Reaktionen ablaufen können, illustrieren 3 Fallbeispiele (Fallvignette).
Pathophysiologie
Für die Mehrzahl der TRALI-Reaktionen stellt man sich den Ablauf einer TRALI-Reaktion wie folgt vor (Grafik): Leukozytäre Antikörper im Blutpräparat – in der Regel Frischplasma oder Thrombozytenkonzentrate – gelangen mit der Transfusion in den Kreislauf des Empfängers. Dort binden sie an dessen neutrophile Granulozyten und aktivieren oder agglutinieren diese. Da die im Vergleich zu Erythrozyten weniger rasch deformierbaren Granulozyten auch unter physiologischen Bedingungen nur langsam durch die engen Lungenkapillaren wandern können, können aktivierte und insbesondere aggregierte Granulozyten oft nicht mehr das Lungenkapillarsystem passieren (13). Die von den adhärenten Granulozyten freigesetzten Sauerstoffradikale und Enzyme schädigen die Endothelzellen. Daraufhin steigt die Kapillarpermeabilität. Sie führt zu einem Ausstrom von Plasma ins Interstitium und in die Alveolen und damit zum Lungenödem. In schweren Fällen treten auch Granulozyten aus. Diese Antikörper-bedingte (immunogene) TRALI konnte im Tiermodell mehrfach reproduziert werden (14, 15).
Die ursächlichen leukozytären Antikörper richten sich gegen Antigene, die auf der Granulozytenmembran ausgebildet werden. Zu diesen gehören die humanen neutrophilen Alloantigene (HNA) und die humanen Leukozytenantigene (HLA) (Tabelle). Unter den HNA-Antikörpern führen diejenigen, die gegen das HNA-3a-Merkmal (alte Bezeichnung: 5b) gerichtet sind, nicht selten zu schweren, oft tödlich endenden TRALI-Reaktionen (16, 17). Unter den bei TRALI häufiger nachweisbaren HLA-Klasse-I-Antikörpern findet man bei lebensbedrohlichen Reaktionen oftmals solche mit Anti-HLA-A2-Spezifität, weil diese Antikörper mit wenigen Ausnahmen starke Granulozytenagglutinine sind (12, 18). Neuerdings werden auch HLA-Klasse-II-Antikörper als Auslöser von TRALI-Reaktionen diskutiert (19). Da HLA-Klasse-II-Moleküle auf ruhenden neutrophilen Granulozyten nicht vorkommen, muss ein wesentlich komplexerer Pathomechanismus angenommen werden. Daher ist die Bedeutung von HLA-Klasse-II-Antikörpern für die Auslösung von TRALI-Reaktionen noch nicht abschließend geklärt.
Ein weiterer Antikörper-unabhängiger Auslösemechanismus wurde von Silliman und Mitarbeitern beschrieben (20). Sie zeigten, dass in Thrombozyten- und Erythrozytenkonzentraten während der Lagerung Substanzen – insbesondere biologisch aktive Lipide (Phosphatidylcholine) – gebildet und/oder freigesetzt werden, die ebenfalls neutrophile Granulozyten aktivieren und damit eine TRALI auslösen können sollen. Diese sogenannte „nichtimmunogene“ TRALI nach Thrombozyten- und Erythrozytentransfusion scheint in der Regel jedoch milder zu verlaufen. Sie trat im Gegensatz zur immunogenen TRALI, die auch bei Gesunden beobachtet wurde, bislang nur bei prädisponierten Patienten auf und die Betroffenen wurden mit 3 % deutlich seltener beatmungspflichtig als die 70 % Patienten mit immunogener TRALI (10, 21). Nicht zuletzt deshalb ist dieser Auslösemechanismus auch nicht unumstritten und muss noch durch andere Arbeitsgruppen bestätigt werden.
Therapie
Patienten mit plötzlicher Atemnot während oder kurz nach Bluttransfusion sollten zuerst nasal Sauerstoff erhalten. Für die Prognose von gravierenden TRALI-Reaktionen ist die frühzeitige Intubation und künstliche Beatmung entscheidend (22). Obwohl ihr klinischer Nutzen nicht gesichert ist und beim ARDS der Einsatz von Steroiden das Überleben nicht verbessert (23), wird gelegentlich die Gabe von hochdosierten Corticosteroiden, zum Beispiel 500 mg Methylprednisolon, empfohlen. Von der Verabreichung von Diuretika wird mehrheitlich abgeraten – in Einzelfällen wurde sogar über eine Besserung nach Flüssigkeitsgabe berichtet (24). Bei adäquater Therapie erholen sich die Patienten mehrheitlich rasch (22).
Prävention
Viele ernste antikörperbedingte TRALI-Reaktionen beobachtete man nach Transfusion von Frischplasma (25). Die Spender der TRALI-auslösenden Blutprodukte sind in der Regel Frauen, die sich im Verlauf mehrerer Schwangerschaften gegen leukozytäre (HNA- und HLA-) Antigene immunisiert haben (9, 12, 15, 20). Risikomindernd ist daher die Transfusion von Plasmen oder Thrombozytenkonzentraten, die von Frauen ohne vorausgegangene Schwangerschaften oder von Männern stammen, oder aber von weiblichen Spendern, deren Blut auf leukozytäre Antikörper untersucht wurde.
Insbesondere multipare Spenderinnen, die mittels Aphereseverfahren, wie etwa Thrombozytopherese und Plasmapherese, spenden, sollten zur Verringerung des TRALI-Risikos auf leukozytäre Antikörper hin untersucht werden, weil bei diesen Verfahren pro Jahr und Spender bis zu 7- bis 18-mal so viele plasmahaltige Produkte in Verkehr gebracht werden können wie durch Vollblutspenden. Da die Untersuchung nur einmalig pro multiparer Spenderin und nicht anlässlich jeder Spende durchgeführt werden muss – eine Wiederholung fällt nur nach erneuter Schwangerschaft an – wären die Kosten vergleichsweise gering. Ein umfassendes Leukozytenantikörper-Screening ist bisher jedoch nur bei wenigen Blutspendediensten etabliert, weil es derzeit keine kommerziell erhältlichen Untersuchungssysteme gibt.
Eigene Untersuchungen an Blutspenden von 1 500 potenziellen Apherese-Spenderinnen mit 2 oder mehr Schwangerschaften in der Vorgeschichte ergaben, dass 8 % von ihnen leukozytäre Antikörper aufweisen. Bei einem Ausschluss multiparer Spenderinnen ohne Testung würde man 92 % von ihnen unnötig als Apheresespender verlieren. Bei einem generellen Verzicht auf das Plasma und die Thrombozyten weiblicher Spender, wie für Plasma beispielsweise in Großbritannien praktiziert, wäre der Verlust noch höher. Einen wesentlichen Beitrag zur Prävention kann auch der Anwender von Blutprodukten leisten, indem er Verdachtsfälle von TRALI umgehend meldet und Blutproben asserviert. So können Antikörperträger unter den Blutspendern identifiziert und die weitere Verwendung von plasmahaltigen Blutprodukten dieser Spender für Transfusionszwecke verhindert werden.
Laboruntersuchung
Zur Abklärung einer Transfusionsreaktion – die die Kriterien für eine TRALI-Reaktion erfüllt (Kasten 1) – sollten die beteiligten Blutprodukte, die in einem Zeitraum von bis zu 6 Stunden vor Beginn der Reaktion transfundiert wurden beziehungsweise die Spender dieser Blutprodukte auf leukozytäre, das heißt HNA- und HLA-Antikörper (Kasten 2), untersucht werden (3). Bei TRALI-Reaktionen nach Gabe von Erythrozytenkonzentraten sollte auch das Blut des Patienten in die Untersuchung miteinbezogen werden, weil in äußerst seltenen Fällen TRALI auch durch Reaktion von leukozytären Antikörpern des Patienten mit kontaminierenden Leukozyten in den transfundierten Erythrozytenkonzentraten ausgelöst werden kann. Seit Einführung der generellen Leukozytendepletion in Deutschland im Jahre 2001 ist diese Konstellation allerdings nicht mehr beobachtet worden.
Da es keine kommerziell erhältlichen Testsysteme gibt, kann eine Bearbeitung der Spender nach Immunisierungswahrscheinlichkeit notwendig werden, wenn sehr viele Blutprodukte als Auslöser einer TRALI-Reaktion infrage kommen. Zunächst sollten Frischplasmen und Thrombozytenkonzentrate von Spendern mit Schwangerschaften oder Transfusionsanamnese untersucht werden, anschließend transfundierte Erythrozytenkonzentrate von solchen Spendern. Wenn in dieser Gruppe keine Antikörperträger identifiziert werden, sollten im Falle lebensbedrohlicher (Intubation) oder tödlicher TRALI-Reaktionen die Präparate von Spendern ohne Schwangerschafts- oder Transfusionsanamnese untersucht werden.
Wird ein leukozytenreaktiver Antikörper identifiziert, sollte auf den Patientenzellen das korrespondierende Antigen nachgewiesen werden oder, wenn möglich, eine Leukozytenkreuzprobe genommen werden. Von Blutspendern mit nachgewiesenen leukozytären Antikörpern sollten künftig keine Frischplasmen und Thrombozytenkonzentrate mehr in Verkehr gebracht werden. Wenn ein Antikörper in einem Erythrozytenkonzentrat der Auslöser einer TRALI-Reaktion war, ist dieser Spender von weiteren Blutspenden so lange auszuschließen, wie leukozytäre Antikörper in seinem Blut nachweisbar sind.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskiptdaten
eingereicht: 13. 4. 2006; revidierte Fassung angenommen: 27. 10. 2006

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Jürgen Bux
DRK-Blutspendedienst West
Feithstraße 182
58097 Hagen
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