ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2007Metastasiertes Harnblasenkarzinom

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Metastasiertes Harnblasenkarzinom

Teil 5 der Serie zum Harnblasenkarzinom

Metastatic Bladder Carcinoma

Dtsch Arztebl 2007; 104(15): A-1024 / B-910 / C-866

Jakse, Gerhard; Stöckle, Michael; Lehmann, Jan; Otto, Thomas; Krege, Susanne; Rübben, Herbert

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Etwa 50 % der Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase entwickeln nach radikaler Zystektomie abhängig von der histologisch gesicherten Tumorausdehnung ein lokales Rezidiv und/oder Fernmetastasen. Methoden: Auswertung in Pubmed selektiv recherchierter Literatur und eigener Untersuchungen. Ergebnisse: Mit systemischer Polychemotherapie werden Tumorremissionsraten bei bis zu 70 % der Patienten erzielt. Das mediane Überleben beträgt jedoch etwa 14 Monate. Das Ansprechen des Tumors auf Chemotherapie und die Dauer des tumorspezifischen Überlebens werden durch den Allgemeinzustand des Patienten und die Metastasenlokalisation bestimmt. Bei multifokaler Metastasierung ist eine Heilung in Ausnahmefällen zu erwarten. Derzeit sind Polychemotherapieprotokolle mit Gemcitabin und Cisplatin und das MVAC-Schema in der Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms etabliert. Diskussion: In Phase-2-Studien zeigen die Taxane ermutigende Ergebnisse, die möglicherweise eine Verbesserung der Rate an kompletten Remissionen und eine Verlängerung des Überlebens mit sich bringen werden. Die Resultate müssen in Phase-3-Studien überprüft werden. Ebenso erhofft man eine Verbesserung durch die Kombination von Chemotherapeutika mit target-spezifischen Medikamenten. Die Metastasenchirurgie kann bei symptomatischen Patienten und nach Chemotherapie-induzierter Tumorremission eingesetzt werden.
Dtsch Arztebl 2007; 104(15): A 1024–8.
Schlüsselwörter: Urothelkarzinom, Zystektomie, Chemotherapie, Polychemotherapie, Metastasenchirurgie

Summary
Metastatic Bladder carcinoma
Introduction: Depending on the infiltration depth of the tumour within the bladder and the histology of regional lymph nodes up to 50 per cent of patients with urothelial cancer will develop local recurrence and/or metastatic disease after radical cystectomy. Methods: Selective literature review based on Pubmed search, and results of the authors' own studies. Results: Tumour remission rates of up to 70 per cent can be achieved by systemic polychemotherapy, though median survival will usually not exceed 14 months. The performance status of the patient and the localization of metastases are important prognostic factors for tumour remission and tumour specific survival. In case of multiple metastatic lesions the cure rate is rather low. Currently, the combination of gemcitabine and cisplatin and the MVAC-scheme (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) are established treatments for metastatic transitional cell carcinoma. Discussion: Taxanes have shown promising results in phase II studies which might further increase the rate of complete remission and overall survival. However, this is yet to be tested in phase III-studies. A combination of chemotherapy with new target-specific agents might further improve treatment results. Metastatic surgery can play a role in symptomatic patients, or after response to chemotherapy when residual disease becomes resectable.
Dtsch Arztebl 2007; 104(15): A 1024–8.
Key words: urothelial cancer, cystectomy, chemotherapy, systemic polychemotherapy, metastatic surgery


Etwa 30 % der Patienten, bei denen ein Urothelkarzinom der Harnblase diagnostiziert wird, haben einen muskelinvasiven beziehungsweise lokal fortgeschrittenen Tumor. Circa die Hälfte dieser Patienten entwickelt – abhängig von der histologisch gesicherten Ausdehnung des Tumors in der Blase und dem Lymphknotenstatus – trotz radikaler Zystektomie ein Rezidiv im kleinen Becken oder/und Fernmetastasen. Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose werden in Abhängigkeit von der Invasionstiefe bei bis zu 40 % der Patienten festgestellt. Die häufigsten Metastasenlokalisationen sind Lunge, Leber und Knochen. Die Überlebenszeit von Patienten mit einem metastasierten Harnblasenkarzinom beschränkt sich trotz des Einsatzes von Polychemotherapieprotokollen auf circa 14 Monate.
Methoden
Die Literatursuche zu diesem Artikel erfolgte über die Datenbank Pubmed mit den Stichworten: „urogenital cancer“, „chemotherapy“, „target specific agents“, „metastatic surgery“, „prognostic factors“. Zur Therapie werden vorwiegend Studien, die ab dem Jahr 2000 publiziert wurden, angeführt. Frühere Publikationen umfassen ausschließlich wichtige randomisierte Phase-3-Studien zur Chemotherapie.
Hinsichtlich neuerer Medikamente wie den Taxanen und Gemcitabin beziehungsweise den targetspezifischen Substanzen sind Phase-2-Studien angeführt und bisher publizierte Phase-3-Studien. Zu den Themen „prognostische Faktoren“ und „Metastasenchirurgie“ werden bisher publizierte Studien erwähnt. Die Autoren sind hinsichtlich der Behandlung des Urothelkarzinoms ausgewiesene Experten, die selbst verschiedene Multicenterstudien zum Thema betreut haben.
Ergebnisse
Zahlreiche Zytostatika wurden in Form von Mono- oder Polytherapieprotokollen getestet. Dabei zeigten sich die Kombinationstherapien der Monochemotherapie überlegen.
Eines der wichtigsten Polychemotherapieprotokolle beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom ist das MVAC-Schema, eine Kombination von Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin (Kasten). Dieses Protokoll geht zurück auf eine 1989 publizierte Studie von Sternberg et al. (1). Von 121 Patienten erreichten 72 % eine Tumorrückbildung. Eine komplette Remission war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, wobei dies bei 11 % der Patienten nur durch eine zusätzliche Residualtumorresektion gelang. Einen Rückfall nach kompletter Remission erlitten 68 % der Patienten. Das mediane Überleben betrug 38 Monate. Die 2- beziehungsweise 3-Jahres-Überlebenszeit lag bei 68 und 55 %. Diese Ergebnisse konnten in weiteren Studien nicht reproduziert werden (4, 5, 6, 7, 8). Hier lag das Gesamtansprechen zwischen 36 und 65 %, die komplette Remissionsrate zwischen 9 und 35 %. Weitere Kombinationschemotherapieprotokolle sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Letztendlich ergab MVAC trotz der nicht wieder erreichten Ergebnisse der Daten vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) im Vergleich zu anderen Kombinationen die besten Resultate. Eine Verbesserung der Remissionsraten beim konventionellen MVAC-Protokoll konnte durch eine Steigerung der Intensität erzielt werden. In einer EORTC-Studie wurde Standard-MVAC (n = 129) versus Hochdosis-MVAC (n = 134) randomisiert verglichen (6). Die Gesamtansprechrate war mit 62 % (komplette Remission [CR] 21 %, partielle Remission [PR] 41 %) in der Hochdosisgruppe signifikant besser als mit 50 % (9 % CR, 41 % PR) im Standardarm. Die komplette Remission und Gesamtansprechrate unterschieden sich signifikant zugunsten des Hochdosis-MVAC-Schemas. Die Zeit bis zur Tumorprogression und das Gesamtüberleben waren nicht signifikant unterschiedlich. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,2 Monate für die Standard-MVAC-Gruppe und 9,1 Monate für die Hochdosis-Gruppe.
Da die Ergebnisse der bisher etablierten Polychemotherapieprotokolle unbefriedigend sind, und die Taxane beziehungsweise Gemcitabin bei anderen Tumorentitäten die Resultate deutlich verbesserten, wurden diese Substanzen auch beim metastasierten Urothelkarzinom überprüft. In Phase-2-Studien (9, 10, 11, 12, 13, 14) zeigten sich besonders hohe Remissionsraten und eine deutliche Überlebensverlängerung von mehr als 20 Monaten mit den Dreifachkombinationen von Cisplatin, Paclitaxel und Ifosfamid (14) oder Gemcitabin (15). Eine von der EORTC initiierte Phase-3-Studie, in der Gemcitabin/Cisplatin versus Gemcitabin/ Cisplatin/Paclitaxel verglichen wurde, ist abgeschlossen und wird zurzeit ausgewertet.
Bisher gibt es 3 abgeschlossene und ausgewertete randomisierte Phase-3-Untersuchungen, die MVAC gegen Polychemotherapieprotokolle mit Taxanen beziehungsweise Gemcitabin überprüft haben (Tabelle 2). So war die Kombination von Cisplatin und Docetaxel mit einer Remissionsrate von 37 % und einem medianen Überleben von 9,3 Monaten dem MVAC-Schema mit einer Remissionsrate von 54 % und einem medianen Überleben von 14,2 Monaten signifikant unterlegen (8). Ebenso ergab die Kombination Paclitaxel/Carboplatin eine geringere Remissionsrate im Vergleich zum MVAC-Schema, wobei sich die Überlebenszeit nicht unterschied (7). Von der Maase et al. verglichen die klassische Standardtherapie MVAC mit der Kombination Cisplatin, Gemcitabin (5). 202 Patienten mit T4b, und/oder positiven Lymphknoten und/oder Fernmetastasen wurden für eine Therapie mit 6 Zyklen MVAC randomisiert, 203 Patienten entsprechend für Gemcitabin/Cisplatin (GC). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 19 Monaten betrugen die Remissionsraten 46 % für MVAC und 49 % für GC; die mediane Zeit bis zur Progression jeweils 7,4 Monate für MVAC und GC sowie das mediane Überleben 14,8 Monate für MVAC und 13,8 Monate für GC. Insgesamt zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Zu dieser Studie liegt inzwischen eine Langzeitauswertung vor mit einer 5-jährigen Nachbeobachtung nach Ende der Rekrutierung, in der sich die Ergebnisse der Erstauswertung bestätigten. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 15 % in der MVAC- und 13 % in der GC-Gruppe, das mediane Überleben 15 und 14 Monate (15).
Die Nebenwirkungen der auf Taxanen und Gemcitabin basierten Polychemotherapieprotokolle sind geringer ausgeprägt im Vergleich zum MVAC-Schema. So konnten in der Studie von von der Maase et al. 63 % der GC-Zyklen ohne Dosisreduktion gegeben werden im Vergleich zu nur 37 % der MVAC-Zyklen. Die Toxizität unterschied sich in erster Linie hinsichtlich der Myelotoxizität und der Mukositisrate (Tabelle 3). Aufgrund der ausgeprägten Neutropenie trat unter MVAC in 14 % der Fälle neutropenisches Fieber und in 12 % eine Sepsis auf. Unter GC kamen entsprechende Nebenwirkungen nur in 2 % beziehungsweise 1 % vor. Hinsichtlich der Lebensqualität zeigte sich eine signifikant geringere Abgeschlagenheit (Fatigue) der Patienten unter GC (5).
Prognostische Faktoren
Der Erfolg der Therapie von Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom wird wesentlich vom Allgemeinzustand des Patienten bestimmt. In Studien zur MVAC-Therapie erwiesen sich ein niedriger Karnofsky-Index, das Vorhandensein viszeraler Metastasen und eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase als für das Überleben prognostisch ungünstig (16, 17, 18). In der Studie von Bajorin et al. hatten ein Karnowsky-Index < 80 % und das Vorhandensein viszeraler Metastasen einen ungünstigen Vorhersagewert im Hinblick auf das Ansprechen des Tumors und das Überleben der Patienten. Bei Unterteilung des Patientenkollektivs in 3 Risikogruppen (0, 1 oder 2 ungünstige Prognosefaktoren) unterschied sich das mediane Überleben mit jeweils 33, 13 und 9 Monaten signifikant (p = 0,0001) (18). Die Prognosefaktoren wurden auch in einer Studie von Bellmunt et al. zur Dreierkombination mit Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabin bestätigt. Das mediane Überleben der Patienten ohne, mit einem oder 2 ungünstigen Prognosefaktoren betrug 32, 18 und 11 Monate (19).
Metastasenchirurgie
Der Stellenwert der Metastasenchirurgie ist nicht abschließend geklärt. Die exzellenten Ergebnisse der MVAC-Studie von Sternberg et al. aus dem Jahr 1989 mit einem Gesamtansprechen von 72 % und einer kompletten Remissionsrate von 36 % beinhalteten, dass 11 % der kompletten Remissionen durch eine Residualtumorresektion nach Beendigung der Chemotherapie erzielt wurden. Das mediane Überleben in dieser Studie betrug 38 Monate. Von den 30 operierten Patienten lebte ein Drittel noch nach 5 Jahren (1). Sweeney et al. berichteten über 11 Patienten mit lymphogenen Metastasen, die gut auf eine Chemotherapie ansprachen. Sie wurden anschließend einer Lymphadenektomie unterzogen. Das mediane progressionsfreie und das krankheitsspezifische Überleben betrugen 7 und 14 Monate. Das 4-Jahres-progressionsfreie und -krankheitsspezifische Überleben betrug 27 und 36 %. Ein aktiver Tumor in maximal 2 Lymphknoten korrelierte mit einem signifikant besseren krankheitsspezifischen Überleben (20). Siefker-Radtke et al. resezierten bei 22 Patienten nach Chemotherapie Lungen-, Lymphknoten-, Hirn- und subkutane Metastasen. Bei weiteren 9 Patienten erfolgte eine primäre Metastasenresektion. Das mediane Überleben nach Metastasenresektion betrug 23 Monate, die mediane Zeit bis zum Progress allerdings nur 7 Monate. Das 5-Jahres-Überleben ab dem Zeitpunkt der metastasenresektion lag bei 33 %. Dabei ergaben sich keine signifikanten Überlebensunterschiede in Abhängigkeit davon, ob die Metastasen primär oder nach Chemotherapie reseziert wurden, und ob es sich um solitäre oder multiple Metastasen handelte. Ebenso spielte das Intervall zwischen Chemotherapie und Resektion keine Rolle (21).
Im Rahmen einer klinischen Phase-2-Untersuchung an der Essener Klinik wurde bei 70 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die nur eine partielle Remission durch eine Chemotherapie erreicht hatten, eine Resektion sämtlicher Tumorresiduen vorgenommen. Bei einer perioperativen Mortalität von 6 % und einer mittleren Krankenhausverweildauer von 25 Tagen haben weniger als 10 % der Patienten länger als ein Jahr überlebt. Der Allgemeinzustand gemessen nach WHO-Kriterien konnte allerdings bei Patienten mit symptomatisch metastasierter Harnblasenkarzinomerkrankung durch die Metastasenresektion bei zwei Drittel der Patienten im Vergleich zum präoperativen Zustand verbessert werden (22). Unter Aspekten der symptomatischen Therapie verdient die Peritonektomie bei parietaler Peritonealkarzinose Beachtung. Bei 32 Patienten an der Essener Klinik konnten Symptome wie Aszites und/oder Schmerzen operativ beseitigt werden (23).
Somit scheint es Patienten zu geben, deren Überleben durch eine Metastasenresektion verlängert werden kann. Die Selektionskriterien sind bisher nicht eindeutig. Sicher ist, dass bei symptomatischen Patienten die Möglichkeit besteht, die Lebensqualität zu verbessern.
Neue Therapieansätze
In den letzten Jahren gewinnen molekulare Therapieansätze bei malignen Tumoren zunehmend an Bedeutung. Im Unterschied zur konventionellen Chemotherapie, bei der alle Zellen einer Toxizität ausgesetzt sind, versucht man, bei den molekular orientierten Therapieansätzen selektiv das Wachstum von Tumorzellen zu hemmen. Durch die Verabreichung von Antikörpern oder Enzyminhibitoren werden spezielle Rezeptoren am/im Tumor besetzt. Zum Urothelkarzinom liegen erste Phase-2-Studien vor. Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den HER2/neu-Rezeptor. Dieser wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom untersucht.
Von 109 Patienten, die eine Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel, Carboplatin und Gemcitabin erhielten, wiesen 59 (54 %) eine Überexpression von HER2/neu im Tumorgewebe auf. 44 dieser 59 Patienten erhielten dementsprechend zusätzlich Trastuzumab. Es zeigte sich ein bemerkenswert hohes Ansprechen von 73 % (32/44). Die Zeit bis zur Progression beziehungsweise das mediane Überleben betrugen 8,5 und 15,2 Monate. Eine sichere Aussage bezüglich eines Wirksamkeitszugewinns durch den HER2/neu-Antikörper kann allerdings aus dieser nicht randomisierten Studie nicht abgeleitet werden (24).
Ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor, der an EGFR/ HER2-Rezeptoren bindet, ist das Lapatinib. Bei 59 Patienten mit progredientem, fortgeschrittenem Urothelkarzinom nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie erfolgte eine Second-line-Behandlung mit dieser Substanz. Ein Ansprechen im Sinne einer partiellen Remission zeigte nur ein Patient (2 %); bei 18 Patienten (31 %) konnte eine Stabilisierung der Erkrankung erzielt werden. Die mediane Überlebenszeit betrug 17,9 Wochen (25). Dies sollte im Zusammenhang mit der neuen Substanzgruppe hervorgehoben werden: Die Ansprechraten sind oftmals gering, allerdings kann bei einem größeren Teil der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung erzielt werden; dies resultierte bei einigen Tumorentitäten auch bereits in einer Verlängerung des medianen Überlebens.
Mit den target-spezifischen Substanzen ergeben sich gegenüber der konventionellen Chemotherapie völlig neue Therapiestrategien. Hier steht die Forschung allerdings am Anfang. Der Einsatz dieser Substanzen, allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie, ist bisher nur in Studienprotokollen sinnvoll und gerechtfertigt.
Fazit
Die Therapie des metastastierten Urothelkarzinoms der Harnblase besteht in der Chemotherapie. Primär sollte ein Cisplatin-haltiges Schema gewählt werden, wie zum Beispiel Gemcitabin/Cisplatin oder MVAC. Bei Progress stehen verschiedene Second-line-Chemotherapien zur Verfügung. Der Einsatz einer neuen Substanzklasse, den target-spezifischen Therapeutika, sollte in Studienprotokollen erfolgen. Im individuellen Fall kann eine Metastasenresektion vor oder nach Chemotherapie sinnvoll sein.

Interessenkonflikt
PD Dr. Lehmann erhielt Honorare für Vorträge und Studienunterstützung von der Firma Lilly. Prof. Stöckle erhielt Reisekostenunterstützung und Vortragshonorare von der Firma Lilly.
Prof. Jakse, Prof. Otto, PD Dr. Krege und Prof. Rübben erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 8. 1. 2007

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Gerhard Jakse
Urologische Klinik
Universitätsklinikum RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30, 52057 Aachen
E-Mail: gjakse@ukaachen.de


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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