QT-Syndrome: Aspekte zur Pathogenese, molekularen Genetik, Diagnostik und Therapie

Das QT-Syndrom ist eine relativ seltene kongenitale Erkrankung, die durch eine im Oberflächen-
EKG nachweisbare Verlängerung der QT-Zeit und rezidivierende Synkopen charakterisiert ist. Den Synkopen liegen in der Regel maligne ventrikuläre Tachyarrhythmien vom Typ der Torsade de pointes zugrunde. Die Erkrankung betrifft vor allem anderweitig gesunde Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene. Aufgrund einer ausgeprägten Variabilität der EKG-Befunde ist die Diagnosestellung häufig erschwert. Eine besondere Bedeutung kommt anamnestischen Angaben zu. Wegweisend sind nicht selten gehäufte Synkopen oder gar ätiologisch unklare, plötzliche Todesfälle bei anderen, vornehmlich jungen Familienmitgliedern oder nahen Verwandten.

Das QT-Syndrom (synonym: langes QT-Syndrom, englisch: long QT-syndrome) ist eine relativ seltene Erkrankung, die durch eine im Oberflächen-EKG nachweisbare Verlängerung der QT-Zeit und rezidivierend auftretende Synkopen, denen tachykarde Rhythmusstörungen vom Typ der Torsade de pointes zugrundeliegen, charakterisiert ist (Grafik 1) (10, 30).
Die erste ausführliche Beschreibung des Syndroms erfolgte 1957 und geht auf Jervell und Lange-Nielsen zurück (14). In einer von ihnen untersuchten, achtköpfigen norwegischen Familie wiesen vier taubstumme Kinder, die wegen rezidivierender Schwindelattacken beziehungsweise Synkopen auffällig geworden waren, eine erhebliche Verlängerung des QT-Intervalls auf (Jervell/Lange-Nielsen-Syndrom, surdokardiales Syndrom). Drei dieser Kinder verstarben später unter den Zeichen eines plötzlichen Herztodes. Romano und Mitarbeiter (20) und Ward (37) beschrieben 1963 und 1964 unabhängig voneinander bei Kindern ohne Hörstörungen vergleichbare elektrokardiographische Veränderungen, die ebenfalls mit dem gehäuften Auftreten von Synkopen einhergingen (Romano-Ward-Syndrom). Das Jervell/Lange-Nielsen-Syndrom wird als autosomal rezessiv, das Romano-Ward-Syndrom als autosomal dominant vererbt angesehen. In zirka 10 bis 15 Prozent der Fälle läßt sich keine familiäre Häufung der Erkrankung feststellen, so daß von einer sporadischen Form des Syndroms gesprochen wird (30).
Die klinische Manifestation der Erkrankung erfolgt, wie bereits in den initialen Fallberichten beschrieben, bevorzugt in der Kindheit und Jugend oder im jungen Erwachsenenalter. Ein Teil der Fälle des plötzlichen Kindstodes werden dem Syndrom zugeschrieben (26). Das weibliche Geschlecht ist bevorzugt betroffen. Charakteristisch ist das rezidivierende Auftreten von Synkopen während Phasen eines erhöhten sympathischen Antriebs (psychische Streß-Situationen wie Schreck, Angst, laute Geräusche, Aufregung oder auch körperliche Belastung). Nicht selten gehen eine Blässe, Schweißausbrüche, Unwohlsein, Übelkeit oder Schwindel voraus. Diese Aura-ähnlichen Symptome stehen nachweislich nicht immer im Zusammenhang mit einsetzenden Rhythmusstörungen, sondern können diesen vorausgehen. Häufig werden die rezidivierend auftretenden klinischen Ereignisse als vasovagale Synkopen fehlinterpretiert. Da die Synkopen auch als hypoxische Myoklonien oder epileptische Anfälle mit gleichzeitiger Stuhl- oder Urininkontinenz imponieren können, wird zum Teil, bei nicht selten zu beobachtender gleichzeitiger Unkenntnis des QT-Syndroms, die Fehldiagnose Epilepsie gestellt (13). In seltenen Fällen kann sich die Erkrankung in Form eines plötzlichen Herztodes manifestieren, ohne daß andere Symptome vorausgehen. Die Ereignisrate nimmt mit zunehmendem Alter ab. Eine Erstmanifestation der Erkrankung nach dem 50. Lebensjahr ist selten. Ohne Behandlung ist die Sterblichkeit hoch, wenn erst einmal eine Manifestation der Erkrankung durch eine Synkope erfolgt ist. Unbehandelt versterben ungefähr 20 Prozent der Patienten innerhalb eines Jahres nach Auftreten der ersten Synkope. Die Fünf-Jahres-Sterblichkeitsrate beträgt ohne Behandlung ungefähr 50 Prozent (30). Morbidität und Letalität können durch eine adäquate Therapie drastisch gesenkt werden. Einer möglichst frühzeitigen Diagnose der Erkrankung kommt dementsprechend eine besondere Bedeutung zu.
Exakte Zahlen über die Häufigkeit der Erkrankung fehlen. In einem bereits 1979 eingerichteten internationalen Register, dessen Ziel es ist, die epidemiologischen Charakteristika prospektiv zu verfolgen, wurden bisher zirka 500 betroffene Familien erfaßt (16). Schätzungen gehen von dem Vorliegen eines Romano-Ward-Syndroms bei einer von 10 000 bis 15 000 Geburten aus (36). Das idiopathische QT-Syndrom muß gegenüber einer erworbenen oder transienten pathologischen QT-Verlängerung, die ebenfalls mit Torsade de pointes einhergehen kann, abgegrenzt werden (12). Letztere kann beispielsweise bei Patienten auftreten, die mit repolarisationsverlängernden Pharmaka, insbesondere Antiarrhythmika, behandelt werden. Die Häufigkeit unter Medikation mit Chinidin und Sotalol wird mit 2 bis 4 Prozent bzw. 1,5 bis 3 Prozent angegeben (10, 12).

Pathogenese
Das typischerweise streßinduzierte Auftreten der Symptome bei idiopathischem QT-Syndrom hat bereits früh dazu geführt, eine Störung der kardialen Innervation durch den Sympathikus als zugrundeliegenden Mechanismus zu vermuten (sympathetic imbalance hypothesis) (27, 25). Eine verminderte Aktivität der rechtsseitigen, mit kompensatorischem, funktionellem Überwiegen der linksseitigen kardialen sympathischen Aktivierung wird postuliert. Die Lokalisation des ursächlichen Defektes (zentral, peripher) ist unklar. Bei einem Teil der Patienten mit QT-Syndrom kann eine Störung der kardialen Sympathikusaktivierung mittels Myokardszintigraphie mit Meta-Jod-Benzylguanidin (123Jod-MIBG) nachgewiesen werden (7).
Ein alternativer Erklärungsansatz, der durch die Ergebnisse aktueller molekulargenetischer Untersuchungen zunehmende Bestätigung zu finden scheint, weist dem autonomen Nervensystem nur eine modifizierende oder auslösende Rolle für die Ausprägung der Erkrankung und die Manifestation von Rhythmusstörungen zu. Er nimmt eine genetisch determinierte Störung der Funktion myokardialer Ionenkanäle, die für die Repolarisationsphase des Aktionspotentials verantwortlich sind, an. Aufgrund dieser Störungen scheint es unter bestimmten Bedingungen zum einen zu einer Verlängerung der Aktionspotentialdauer und zum anderen zu Nachschwankungen während der Plateauphase des Aktionspotentials zu kommen (sogenannte frühe Nachdepolarisationen) (Grafik 2). Erreichen letztere die Erregbarkeitsschwelle, kann die Entstehung repetitiver elektrischer Aktivität (getriggerte Aktivität) als Grundlage von Torsade de pointes resultieren. Getriggerte Aktivität läßt sich an Purkinje-Fasern in vitro in einem Medium mit verminderter extrazellulärer Kaliumkonzentration durch Zugabe von Pharmaka mit repolarisationsverlängernder Wirkung (beispielsweise einem Klasse-IA-Antiarrhythmikum [zum Beispiel Chinidin] oder einem Klasse-III-Antiarrhythmikum [zum Beispiel Sotalol]) bei niedriger Stimulationsfrequenz induzieren. Dies entspricht der klinischen Situation, in der Torsades de pointes im Rahmen eines erworbenen beziehungsweise transienten QT-Syndroms bei Patienten unter einer Medikation mit beispielsweise Chinidin und gleichzeitig bestehender Bradykardie und/oder Hypokaliämie beobachtet werden können. Der Bradykardie kommt in dieser Situation eine besondere Bedeutung zu, da sie das Auftreten von Nachdepolarisationen fördert oder erst möglich macht. Die Amplitude von Nachdepolarisationen verhält sich umgekehrt proportional zur Frequenz. Dies bedeutet für die Rhythmusstörung, daß sie als hochfrequente Arrhythmie dazu neigt, gewissermaßen durch einen
negativen Feedback-Mechanismus spontan aufzuhören. Dies erklärt, warum Synkopen, die definitionsgemäß durch einen vorübergehenden Verlust des Bewußtseins definiert sind, ein Kardinalsymptom darstellen. Bei Patienten mit QT-Syndrom, die plötzlich versterben, muß eine Degeneration der Rhythmusstörung in Kammerflimmern angenommen werden.

Molekulare Genetik
Erste Befunde zu den molekulargenetischen Grundlagen des QT-Syndroms wurden Anfang der 90er Jahre von Keating und Mitarbeitern mitgeteilt (15). In einer großen, von einem QT-Syndrom betroffenen Familie wurden Kopplungsanalysen mit dem Ziel durchgeführt, genetische Marker für die Erkrankung zu finden. Hierzu erfolgte in Abhängigkeit vom Ausmaß der QT-Verlängerung im Oberflächen-EKG und dem Fehlen oder Vorhandensein von Synkopen eine Erhebung des Phänotyps einzelner Familienmitglieder, das heißt, eine Zuordnung der von der Erkrankung Betroffenen und Nichtbetroffenen. In einem zweiten Schritt wurde die Korrelation zwischen genetischen Markern und dem Erkrankungsstatus geprüft (34). Eine hohe Kopplungswahrscheinlichkeit zwischen dem QT-Syndrom-Phänotyp und einem am Ende des Chromosoms 11 lokalisierten Marker (Genort 11p15.5) konnte festgestellt werden. Zunächst wurde vermutet, daß es sich bei dem krankheitsassoziierten Gen um das Harvey-ras-Onkogen, dem unter anderem ein modulierender Einfluß auf die Funktion von Kaliumkanälen zugeschrieben wird, handelt (15). Eine Beteiligung des Harvey-rasOnkogens konnte allerdings in späteren Untersuchungen ausgeschlossen werden (1, 4, 19, 24, 35). Aktuelle Untersuchungen weisen jetzt auf den Defekt eines Gens hin, das Untereinheiten eines spannungsabhängigen Kaliumkanals (iks) kodiert (35). Eine hieraus resultierende Funktionslosigkeit des Genprodukts mit konsekutiv vermindertem, transmembranösem Kalium-Auswärtsstrom während der Plateauphase des Aktionspotentials erscheint bei diesen Patienten als Grundlage der QT-Verlängerung und der auftretenden Rhythmusstörungen denkbar.
Kopplungsanalysen bei anderen betroffenen Familien haben ergeben, daß es sich beim QT-Syndrom um eine genetisch heterogene Erkrankung handelt (33). Weitere ursächliche Gene konnten auf den Chromosomen 3, 4 und 7 identifiziert werden (Grafik 3). Eine neue Nomenklatur, die den Genort berücksichtigt, wurde vorgeschlagen (Tabelle 1). Das für das LQTS4 (Lokus 4q25-27) verantwortliche Gen konnte bisher nicht eindeutig identifiziert werden (22). Die für die Syndrom-Typen 2 und 3 mit großer Wahrscheinlichkeit verantwortlichen Gene sind bekannt. Bei dem auf dem Chromosom 7 in der Bande q35-36 befindlichen LQTS2-Gen handelt es sich um das HERG-Gen (human eag-related gene), das die wesentliche Untereinheit des kalziumabhängigen Kalium-Kanals ikr kodiert (5). Bei nicht-verwandten LQTS2-Patienten konnten Mutationen (Deletionen, Missense-, Splice-donor-Mutationen) in hochkonservierten oder funktionell wichtigen Bereichen dieses Gens, die transmembranöse Domänen der Kanalproteine kodieren, nachgewiesen werden. Ein Defekt des Genprodukts mit daraus resultierender Störung der Kanalintegrität oder -funktion und konsekutiv vermindertem transmembranösem Kalium-Auswärtsstrom während der Plateauphase des Aktionspotentials erscheint auch hier denkbar. In der Literatur liegen Berichte über eine De-novo-Mutation des HERG-Gens als wahrscheinlichste Ursache eines Patienten mit sporadischem QT-Syndrom vor (5). Das auf Chromosom 3, Bande p21-24, lokalisierte LQTS3-Gen (SCN5A-Gen) ist für die Kodierung eines myokardialen, spannungsabhängigen Natrium-Kanals verantwortlich. Auch hier wurden Mutationen, insbesondere Deletionen, in konservierten Genregionen, die zu einer entsprechenden funktionellen Beeinträchtigung der Kanalfunktion führen dürften, bei Patienten nachgewiesen (36). Auf dem Genort, der für das QT-Syndrom Typ 4 verantwortlich zu sein scheint (4q25-27), konnte bisher kein für die Kodierung von Ionenkanälen verantwortliches Gen nachgewiesen werden. Ein in diesem Areal befindliches Gen, das für die Kodierung einer Isoform der Proteinkinase II verantwortlich ist, wurde als Kandidatengen vorgeschlagen (22). Die Proteinkinase II spielt bei der Phosphorylierung von Kalium- und Chlorid-Kanälen eine Rolle.
Unklar ist bisher, inwieweit Patienten mit einem erworbenen QT-Syndrom in Wirklichkeit ein verborgenes kongenitales QT-Syndrom aufweisen. Bei 22 eigenen Patienten, die unter verschiedenen repolarisationsverlängernden Pharmaka Torsade de pointes entwickelten, konnten Mutationen im Bereich von HERG ausgeschlossen werden (24).

Diagnose
Eine exakte Diagnosestellung ist bei Patienten mit idiopathischem QT-Syndrom aufgrund der sich ergebenden therapeutischen und prognostischen Konsequenzen von maßgeblicher Bedeutung. Die Diagnose ist relativ einfach, wenn eine typische Symptomkonstellation mit deutlicher QT-Verlängerung und streßinduzierter Synkope vorliegt. Viel häufiger ist die Befundkonstellation allerdings weniger eindeutig, und der Zusammenhang zwischen gegebenenfalls nur geringfügiger QT-Verlängerung und synkopalen Ereignissen wird verkannt. Ein Score, der in Abhängigkeit von der erreichten Punktzahl die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines QT-Syndroms abschätzt und aus dem bereits erwähnten Register gewonnene Erfahrungen berücksichtigt, wurde 1985 von Schwartz und Mitarbeitern vorgeschlagen. Eine aktuelle Überarbeitung der Diagnosekriterien aus dem Jahre 1993 (Tabelle 2) berücksichtigt, daß Frauen bereits unter normalen Umständen eine längere QT-Dauer als Männer aufweisen (29). Das Ausmaß der QT-Verlängerung wird dementsprechend unterschiedlich gewichtet. Neben der QT-Dauer und Synkopenanamnese finden zusätzliche Befunde, wie etwa die bevorzugt bei betroffenen Kindern zu beobachtende Bradykardieneigung, Veränderungen der Morphologie der T-Welle und die Familienanamnese Berücksichtigung. In einzelnen Fällen kann die Diagnose dennoch schwierig bleiben. Bei einem Teil der Patienten läßt sich, bei normalem QTIntervall in Ruhe, eine signifikante QT-Verlängerung beziehungsweise eine unzureichende QT-Verkürzung nur unter erhöhter adrenerger Stimulation (zum Beispiel psychischer Streß oder physische Belastung) feststellen. Eine zukünftige Verbesserung der diagnostischen Möglichkeiten durch die aktuellen molekulargenetischen Befunde zeichnet sich bereits jetzt ab. Dies gilt unter anderem für Patienten, die sich klinisch unauffällig zeigen (das heißt Patienten mit normalem oder grenzwertig normalem QT-Intervall ohne Synkopen), die aber Genträger sind und die Erkrankung somit an Nachkommen weitergeben können. In Untersuchungen von Vincent und Mitarbeitern (34) bei Patienten mit einem QT-Syndrom Typ 1 wiesen immerhin fünf bis zehn Prozent der Genträger ein normales QT-Intervall auf. Aktuelle Untersuchungen weisen darauf hin, daß sich die klinische und insbesondere elektrokardiographische Manifestation der Erkrankung in Abhängigkeit von der vorliegenden Genmutation unterscheidet. Moss et al. (18) quantifizierten die EKGVeränderungen bei 153 Mitgliedern von Familien, die von einem QT-Syndrom Typ 1, 2 oder 3 betroffen waren. Das LQTS1 wies die vergleichsweise längsten QT-Zeiten auf. Das QT-Syndrom Typ 2 war durch relativ niedrige T-Wellen bei mäßiger QT-Verlängerung charakterisiert. Patienten mit einem QT-Syndrom Typ 3 zeigten ein deutlich verlängertes isoelektrisches ST-Segment mit schmalbasiger T-Welle auf. Die Autoren betonen allerdings, daß die Variabilität der Veränderungen bereits bei Patienten mit gleichem Genotyp hoch ist. Bei Patienten mit einem auf Chromosom 4 (LQTS4) lokalisierten Defekt beobachteten Schott et al. (22) ausgeprägte TU-Wellen-Veränderungen sowie das gleichzeitige Vorhandensein einer Sinusbradykardie. In einer Untersuchung von Schwartz und Mitarbeitern (31) wiesen LQTS2-Patienten eine deutlich geringer ausgeprägte Verkürzung der QT-Dauer unter körperlicher Belastung auf als Kontroll-Patienten und Patienten mit einem QT-Syndrom Typ 3. Gleichzeitig waren Synkopen in der Vorgeschichte bevorzugt während emotionaler oder physischer Belastung aufgetreten. Klinische Ereignisse waren demgegenüber bei den LQTS3-Patienten in körperlicher Ruhe oder auch im Schlaf aufgetreten.
Eine prognostische Risikoabschätzung ist bei Patienten mit idiopathischem QT-Syndrom bisher nur eingeschränkt möglich. Ist es bei einem Patienten mit einem QT-Syndrom zu einer Synkope gekommen, ist das Risiko weiterer Synkopen und auch das Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu versterben, deutlich erhöht. Die Therapieindikation ist zwingend. Auf der anderen Seite korreliert das Ausmaß der QT-Verlängerung nur grob mit der Inzidenz schwerwiegender klinischer Ereignisse, wie etwa Synkopen oder einem plötzlichen Herztod (30). Bei kongenitaler Innenohrschwerhörigkeit oder Taubheit ist das Letalitätsrisiko bekanntermaßen um ein Vielfaches erhöht. In weiteren Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven wird zukünftig zu prüfen sein, inwieweit dem Genotyp eine prognostische Bedeutung zukommt. Dies gilt nicht nur hinsichtlich der Frage, ob Unterschiede in Abhängigkeit vom betroffenen Gen bestehen, sondern auch in bezug auf eine möglicherweise vorhandene eigenständige Bedeutung unterschiedlicher Mutationen am gleichen Genort. Allein für das QT-Syndrom Typ 2 konnten bisher sieben unterschiedliche Mutationen am Genort 7q35-36 nachgewiesen werden (23, 33).

Therapie
Die Indikation zur Behandlung ist bei symptomatischen Patienten mit QT-Syndrom immer gegeben. Als effektiv hat sich die Therapie mit Beta-Rezeptorenblockern erwiesen (30). Bei 70 bis 80 Prozent der Patienten kann hierdurch eine Verminderung der Inzidenz von Rhythmusstörungen beziehungsweise synkopalen Episoden mit verbesserter Überlebenschance erzielt werden. Die vorliegenden Berichte über die Langzeitergebnisse einer solchen Behandlung beruhen vorwiegend auf der Anwendung hoher Dosierungen. Die umfangreichsten Erfahrungen liegen für die Anwendung von Propranolol (Tagesdosis zwei bis drei mg/kg Körpergewicht) vor. Randomisierte Studien, in denen verschiedene Dosierungen oder Substanzen hinsichtlich ihrer therapeutischen Effektivität verglichen wurden, fehlen. Beta-Rezeptorenblocker mit intrinsischer, sympathomimetischer Aktivität dürfen nicht gegeben werden. Da es sich bei der Therapie um eine Langzeitbehandlung handelt, sollte die eingesetzte Dosierung individuell ausgetestet werden. Der Compliance des Patienten kommt beim QT-Syndrom eine große Bedeutung zu. Ältere Berichte über die vereinzelte Anwendung von Phenytoin (Diphenylhydantoin), von Barbituraten oder auch Alpha-Blockern liegen vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können allgemeingültige therapeutische Empfehlungen hieraus nicht abgeleitet werden.
Erste positive Erfahrungen mit dem Einsatz von Kalium-Kanal-Aktivatoren, die ansonsten als Vasodilatatoren Verwendung finden, die aber auch eine Verkürzung des kardialen Aktionspotentials bewirken können, liegen ebenfalls vor (21).
In der bereits erwähnten Untersuchung von Schwartz und Mitarbeitern (31) konnte gezeigt werden, daß Patienten, bei denen ein LQTS-Typ 3 mit Affektion des SCN5A-Gens vorliegt, auf die Gabe von Mexiletin, einer dem Lidocain chemisch verwandten Substanz, mit einer Verkürzung der QT-Dauer reagierten. Dieser Effekt blieb dagegen bei Patienten mit einem QT-Syndrom vom Typ 2 aus. Es wird angenommen, daß der das SCN5A-Gen betreffende Defekt (nachgewiesen wurden bisher zwei unterschiedliche Basendeletionen und eine Punkt-Mutation) in einer verzögerten Inaktivierung des Na-Kanals mit konsekutiver Verlängerung des Aktionspotentials resultiert. Die unter Mexiletin nachgewiesene Verkürzung des QT-Intervalls ist damit in zweifacher Hinsicht von besonderer Bedeutung. Einmal eröffnen sich hierdurch die Möglichkeiten einer gezielten Pharmakotherapie des QT-Syndroms in Abhängigkeit vom Genotyp. Zum anderen liefern diese Befunde einen Beitrag zur Erhärtung der Hypothese, daß es sich bei den mit einem QT-Syndrom assoziierten Gendefekten nicht um Epiphänomene handelt, sondern ein direkter kausaler pathogenetischer Zusammenhang besteht.
Bei Patienten, bei denen die im Rahmen des QT-Syndroms auftretenden Rhythmusstörungen eine BradykardieAbhängigkeit zeigen, sollte die Behandlung mit einem Beta-Blocker unter dem Schutz einer permanenten Schrittmacherstimulation erfolgen.
Konventionelle Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid, Ajmalin) und Klasse III (Sotalol, Amiodaron) nach Vaughan Williams sind nicht nur ineffektiv, sondern können entsprechend ihrer repolarisationsverlängernden Wirkung zu einer weiteren Zunahme der QT-Zeit mit Zunahme der Arrhythmieneigung führen (11). Diese Substanzen sind bei Patienten mit idiopathischem QT-Syndrom absolut kontraindiziert. Letzteres gilt auch für andere Pharmaka, die das kardiale Aktionspotential und damit die QTZeit im Oberflächen-EKG verlängern (Tabelle 3). Eine Serum-Hypokaliämie sollte bei diesen Patienten, da sie zu einer weiteren Verlängerung der Repolarisation beiträgt, unbedingt vermieden werden. Darüber hinaus kann, aktuellen Untersuchungen zufolge, bei normokaliämischen LQTS2-Patienten nach akuter KaliumSupplementierung eine Abnahme der Dauer des QT-Intervalls, die die Effekte bei gleichbehandelten Normalpersonen deutlich übertrifft, beobachtet werden (3). Die Frage, inwieweit eine solche Kalium-Supplementierung bei LQTS2-Patienten therapeutisch eingesetzt werden kann, wird sich nur anhand zukünftig durchzuführender Langzeitstudien beantworten lassen.
Bei Patienten, bei denen es auch unter Beta- Rezeptorenblocker-Therapie zu Synkopen kommt, kann eine chirurgische, sympathische Denervation des Herzens eingesetzt werden. Sie besteht in einer Ausschaltung des linksseitigen kardialen Sympathikus (28). Kasuistisch wurde auch über die Durchführung einer bilateralen Denervation oder einer kompletten post-ganglionären Denervation des Herzens in Form einer Autotransplantation in besonders schweren Fällen berichtet (30, 32). In Abhängigkeit von der Art der chirurgischen Intervention verbleibt ein Horner-Syndrom. Einem erst kürzlich publizierten Bericht des bereits erwähnten internationalen LQTS-Registers zufolge kann hierdurch unter gleichzeitiger Fortführung der BetaBlockertherapie bei vielen Patienten eine Anfallsfreiheit oder eine drastische Verminderung der Anfallshäufigkeit erreicht werden (28). Der plötzliche Herztod kann hierdurch allerdings nicht gänzlich verhindert werden. Vereinzelt wurde auch bei jungen Patienten über plötzliche Todesfälle nach vermeintlich erfolgreicher chirurgischer Intervention berichtet.
Die Implantation eines Kardioverters/Defibrillators ist eine Therapieoption bei Patienten, bei denen bereits eine Reanimation notwendig wurde (2, 9). Aufgrund eines bekanntermaßen hohen Rezidivrisikos bedürfen diese Hochrisiko-Patienten einer aggressiven Behandlung. Die Befürchtung, daß die Angst vor DefibrillatorEntladungen zu einer Häufigkeit von Arrhythmieepisoden und damit Defibrillator-Entladungen führen könnte, hat sich bei fünf Patienten, bei denen zwischen 1992 und 1995 ein Defibrillator implantiert wurde, nicht bestätigt. Eine individuell optimierte Programmierung des implantierten Aggregates ist gerade bei Patienten mit QT-Syndrom notwendig. Insbesondere sollten optional zu programmierende Funktionen, wie etwa die Funktion des non-committed shock, aktiviert sein. Hierbei wird nach Aufladen des Aggregates überprüft, ob die Tachyarrhythmie persistiert. Im Falle der zwischenzeitlich spontanen Terminierung erfolgt eine Entladung des Kondensators gegen einen internen Widerstand. Aufgrund typischerweise spontan terminierender Arrhythmieepisoden sollte die Verzögerung zwischen Arrhythmiedetektion und Defibrillator-Aktivierung nicht zu kurz gewählt werden. Eine Terminierung der in der Regel hochfrequenten Rhythmusstörungen durch antitachykarde Stimulation ist nicht möglich.
Die Indikation zur Behandlung asymptomatischer Patienten mit QT-Syndrom sollte streng gehandhabt werden. Sie kommt beispielsweise in Frage bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit schwerwiegender Symptomatik oder plötzlichen Todesfällen in der nahen Verwandtschaft oder bei bislang asymptomatischen jungen Patienten mit erheblicher QT-Verlängerung. Uneinheitlich wird die Indikation zur prophylaktischen Behandlung asymptomatischer Kinder bei ebenfalls asymptomatischen Eltern diskutiert. Die Erfahrungen des internationalen Registers für QT-Syndrome zeigen, daß ein plötzlicher Herztod nur sehr selten Erstmanifestation der Erkrankung ist (16). In der Regel gehen synkopale Ereignisse voraus. Hieraus wird die Empfehlung zu einer zurückhaltenden prophylaktischen Therapie abgeleitet (17, 30). Im Gegensatz hierzu hat eine Analyse der American Pediatric Society eine relativ hohe Rate von tödlichen Erstmanifestationen bei Kindern ergeben (6). Hieraus wird die Empfehlung zu einer großzügigen prophylaktischen Therapie mit BetaRezeptorenblockern abgeleitet. Diese Empfehlung ist nicht unwidersprochen geblieben. Es wurde unter anderem eingewandt, daß gerade Kinder mit QT-Syndrom eine ausgeprägte Bradykardieneigung aufweisen und daß die Arrhythmieneigung durch eine therapiebedingte Verstärkung der Bradykardie auch zunehmen kann (8).

Schlußfolgerungen
Das QT-Syndrom ist eine relativ seltene, prognostisch bedeutsame erbliche Herzerkrankung. Wie auch bei anderen angeborenen Herzerkrankungen, beispielsweise der familiären hypertrophen Kardiomyopathie und der familiären dilatativen Kardiomyopathie, handelt es sich um eine genetisch heterogene Erkrankung. Die Ergebnisse molekulargenetischer Untersuchungen haben bereits jetzt einen wesentlichen Beitrag zu einer Verbesserung unseres Verständnisses von den molekularen und elektrophysiologischen Grundlagen und Mechanismen der Erkrankung geleistet. Zukünftig darf hierdurch ebenfalls ein verbesserter Zugang zu diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten erhofft werden.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-667-672
[Heft 11]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Wilhelm Haverkamp
Medizinische Klinik und Poliklinik,
Innere Medizin C
Westfälische Wilhelms-Universität
48129 Münster

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