ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2007Hautveränderungen bei der medikamentösen HIV-Therapie

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Hautveränderungen bei der medikamentösen HIV-Therapie

Cutaneous Effects of Antiretroviral Therapy

Dtsch Arztebl 2007; 104(16): A-1098 / B-979 / C-931

Hartmann, Martin; Enk, Alexander

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) führte nicht nur zu einer eindrucksvollen Senkung der Viruslast, sondern auch zu gastrointestinalen, hepatischen oder metabolischen Nebenwirkungen. Hautveränderungen zählen zu den typischen Komplikationen der HIV-Therapie. Methoden: Diskussion ausgewählter Literatur. Ergebnisse: An frühen kutanen Arzneimittelreaktionen entwickeln sich allergische Exantheme, Hypersensitivitätsreaktionen, Immunrekonstitutionsphänomene und Reaktionen an der Einstichstelle. Diese Reaktionen werden bei den 20 zur Therapie der HIV-Infektion zugelassenen Medikamenten unterschiedlich häufig festgestellt. Bei den Spätreaktionen imponiert das Lipodystrophie-Syndrom, bei dem eine periphere Fettabnahme mit einer zentralen Fettzunahme einhergeht. Diskussion: Die Hypersensitivitätsreaktionen können lebensbedrohlich sein oder, wie das Lipodystrophie-Syndrom, irreversibel verlaufen. Deshalb sollten diese Hautveränderungen bei antiretroviral behandelten Patienten bekannt sein.
Dtsch Arztebl 2007; 104(16): A 1098–1103.
Schlüsselwörter: Hautveränderung, HIV-Infektion, unerwünschte Arzneimittelwirkung, HAART, Allergie


Summary
Cutaneous effects of antiretroviral therapy
Introduction: The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) has significantly decreased not only HIV viral load but also increased gastrointestinal, hepatic or metabolic side effects. Cutaneous adverse drug reactions are common in reponse to HAART. Methods: Selective literature review. Results: Shortly after the onset of antiretroviral treatment, drug rashes, hypersensitivity reactions, immune reconstitution syndromes or injection site reactions commonly develop. Their frequency differs between the 20 drugs approved for antiretroviral treatment. Discussion: In the later treatment phase, lipodystrophy which is a combination of peripheral lipoatrophy and central fat accumulation develops. These adverse drug reactions may be serious or irreversible and should therefore be well understood by the treating physician.
Dtsch Arztebl 2007; 104(16): A 1098–1103.
Key words: antiretroviral, skin alteration, HIV infection, side effect, HAART, allergy


Basis des Artikels sind Übersichtsarbeiten zu Hautveränderungen bei der medikamentösen HIV-Therapie auf der Basis einer selektiven Literaturauswahl der Autoren.
Bevor die HIV-Infektion Mitte der 1990er-Jahre mit antiretroviral wirksamen Medikamenten behandelt werden konnte, zählten HIV-assoziierte Hautveränderungen zu den häufigsten Komplikationen der Immundefizienz. Vor Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) hatten bis zu 80 % der HIV-infizierten Patienten Hauterkrankungen oder Arzneimittelnebenwirkungen, die mit dem Immundefekt assoziiert waren (1).
Deshalb zählen auch Hauterkrankungen wie das Kaposi-Sarkom, die oropharyngeale Kandidose oder die persistierende Herpes-simplex-Infektion zu den AIDS-definierenden Erkrankungen. Neben den Arzneireaktionen sind die häufigsten dermatologischen Erkrankungen nicht mehr mit dem Immundefekt assoziiert. Am häufigsten treten Follikulitiden oder Pruritus auf (2).
Hautveränderungen
Zurzeit sind 20 Medikamente zur HIV-Therapie zugelassen (Tabelle 1). Üblicherweise wird die HIV-Infektion durch die Kombination von 3 Medikamenten behandelt. Empfohlene Therapien sind die Kombination von 2 nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit einem Protease-Inhibitor (PI), mit einem nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem dritten NRTI. Diese, auch HAART genannte Therapie reduziert stark die HIV-RNA, erhöht die CD4-Zellzahl und vermindert opportunistische Infektionen und HIV-assoziierte Todesfälle (Evidenzlage: A I, für neue Substanzen:
A II). Die Einführung der Kombinationstherapien führte aber auch zu mehr (dermatologischen) Nebenwirkungen (3).
Grundsätzlich werden Arzneimittelreaktionen in Typ A („augmented“) und Typ B („bizarre“) eingeteilt. Die Typ-A-Reaktion ist aufgrund der Pharmakologie erklärbar und in der Regel dosisabhängig. Beispiele sind Haarausfall durch Zytostatika oder Blutungen durch nichtsteroidale Antiphlogistika. Typ B ist weder vorhersehbar noch dosisabhängig und tritt nur bei einzelnen Patienten auf. Hierzu zählen allergische Reaktionen wie Exantheme oder Hypersensitivitätsreaktionen.
Nichtallergische Hautmanifestationen der HIV-Therapie
Zu diesen Nebenwirkungen zählen das Lipodystrophie-Syndrom und Hyperpigmentierungen der Haut und Nägel. Am häufigsten treten diese Reaktionen bei Therapie mit NRTIs auf (Tabelle 1).

Lipodystrophie
Die HIV-assoziierte Lipodystrophie ist eine Fettverteilungsstörung mit einer Kombination von Fettverminderung (Gesicht, Arme und Beine) und einer Fettvermehrung (Bauch, Brust und Nacken) (4). 20 bis 80 % der Patienten entwickeln eine Lipodystrophie. Bislang fehlt eine einheitliche Definition von Lipodystrophie. Die Pathogenese der Lipodystrophie ist multifaktoriell. Eine Rolle spielen sowohl die HIV-Infektion, die antiretroviralen Medikamente und weitere Risikofaktoren, wie die Dauer der antiretroviralen Therapie, Ausmaß des Immundefekts und die Konzentration der Triglyzeride. Die Störung beruht auf einer mitochondrialen Schädigung der Zellen. Dabei interferieren die NRTIs mit der DNA-Polymerase-g, dem verantwortlichen Enzym für die Replikation der mitochondrialen DNA (mtDNA). Den stärksten Effekt auf die Lipoatrophie haben die Thymidin-Analoga, vor allem Stavudin (d4T).
Alternativ kann eine NRTI-freie HAART versucht werden; die Fettverteilungsstörung bildet sich oft nur unvollständig zurück (Evidenzlage für den Wechsel von Stavudin [d4T]: A I, sonst: B II). Kosmetische Maßnahmen wie Fettabsaugung oder Fetttransplantation können versucht werden (Evidenzlage: C III), zeigen in der Regel aber nur einen vorübergehenden Effekt. Die Gabe von Wachstumshormonen kann die Fettvermehrung hemmen (Evidenzlage: B II). Zusätzlich wirkt sich Ausdauertraining günstig auf die Fettverteilungsstörung aus. Die Injektion von Poly-L-Milchsäure kann die Lipatrophie bessern (Evidenzlage: C I).
Bei der Therapie mit Protease-Inhibitoren (Tabelle 1) können sich auch Cholesterin- und Triglyzeridwerte erhöhen und eine Insulinresistenz auftreten (5).
Hyperpigmentierung
Unter HIV-Therapie werden gelegentlich Hyperpigmentierungen durch Melanineinlagerungen beobachtet, am häufigsten als longitudinale, seltener als Schleimhauthyperpigmentierung. Die Längsverfärbung der Nägel wird besonders unter Therapie mit Azidothymidin (AZT, Abbildung 1), seltener bei Lamivudin (3TC) diagnostiziert, und zwar gehäuft und verstärkt bei dunklem Hauttyp (6).
Nach einer Medikamentenumstellung kann die Hyperpigmentierung verblassen (Evidenzlage: C III). Bei Therapie mit dem vor kurzem zugelassenen Emtricitabin treten in 3 % der Fälle palmare Hyperpigmentierungen auf.

Retinoid-ähnliche Wirkungen
Bei der Monotherapie mit Indinavir (IDV) entwickelten 14 % der Patienten eine Xerosis (Hauttrockenheit) und 8 % eine Mundtrockenheit. Diese Nebenwirkungen führten allerdings nur selten zu einem Absetzen der Therapie. Später wurden unter einer Indinavir-haltigen Kombinationstherapie vermehrt Haarausfall, Paronychien und eingewachsene Zehennägel beobachtet (Abbildung 2). Diese Nebenwirkungen scheinen bei den anderen Protease-Inhibitoren selten zu sein (7).
Die Kombination dieser Nebenwirkungen trat früher auch bei der Therapie mit Retinoiden auf, deswegen werden die entsprechenden Nebenwirkung auch Retinoid-ähnlich genannt.
Ritonavir ist ein Protease-Inhibitor, der wegen zahlreicher Nebenwirkungen nicht mehr in therapeutischer Dosierung eingesetzt wird (Tabelle 1). Die Substanz hemmt auch in niedriger Dosierung die Cytochrom-P450-Mischoxygenasen, besonders die Subform 3A4 und 5. Über diese Cytochrome werden die anderen PIs verstoffwechselt. Durch Kombination der PIs mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Gesamtdosis vermindert werden („boosted“ PI). Seit Einführung dieses Therapieprinzips werden die Retinoid-ähnlichen Nebenwirkungen bei der Therapie mit IDV nur noch sehr selten oder weniger ausgeprägt beobachtet, weil diese dosisabhängig sind. Bei Umsetzen auf ein durch Ritonavir herabgesetztes PI-Regime oder durch eine PI-freie Therapie klingen die Hautveränderungen langsam ab (Evidenzlage: A II).

Reaktionen an der Einstichstelle
In den Zulassungsstudien (TORO) des Fusion-Inhibitors Enfuvirtide (T20) (Tabelle 1), der subkutan appliziert wird, klagten 98 % der Patienten über Rötungen, Verhärtungen oder subkutane Knoten (76 %) an der Einstichstelle. 3 % der Patienten brachen deshalb die Therapie ab (8). Bei Patienten mit HIV-assoziierter Lipatrophie sind diese Reaktionen an der Einstichstelle ausgeprägter. Sie zählen nicht zu den allergischen Reaktionen, weil für diese Reaktion Zytokine verantwortlich sind, die durch hohe Konzentrationen des Fusion-Inhibitors freigesetzt werden. Massagen der Einstichstelle und Umgebung können die Symptome lindern. Eine nadelfreie Injektionstherapie führt zu geringeren lokalen Konzentrationen und wurde in Studien erfolgreich eingesetzt. Eine Zulassung dieser Applikation wird für dieses Jahr erwartet. Reaktionen an der Eintrittsstelle treten auch bei anderen Immuntherapeutika, zum Beispiel Etanercept, auf.

Immunrekonstitutionssyndrom
Seit Beginn der HAART entwickelten sich progrediente Aufflammphänomene von Erkrankungen, die mit dem Immundefekt assoziiert waren. Diese Symptome wurden durch sich erholende Immunfunktionen hervorgerufen. Die Verläufe werden Immunrekonstitutionssyndrome oder IRIS genannt. Sie beginnen wenige Wochen nach Beginn der antiretroviralen Therapie, nach Abfall der HIV-RNA und Anstieg der CD4-Zellzahlen und treten am ausgeprägtesten bei niedrigen CD4-Zahlen beim Therapiebeginn auf (9). An dermatologischen Manifestationen können bei einem IRIS Kaposi-Sarkom, HSV/VZV-Infektionen, (HSV, Herpes-simplex-Virus; VZV, Varizellen-Zoster-Virus) Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV), Mollusca contagiosa, Demodikose, Mykobakteriosen, Sarkoidose und eosinophile Follikulitis auftreten.
Ein Kaposi-Sarkom kann sich bei IRIS rasch ausbreiten. Eine anogenitale HSV-Infektion kann ausgeprägt erosiv verlaufen. Die Reaktivierung von Herpes zoster erfolgt nach 2 bis 4 Monaten mit typischer Klinik und ist überwiegend auf ein Dermatom begrenzt. Gelegentlich entwickelt sich ein Zoster sine herpete. Es besteht die Gefahr, dass Condylomata acuminata und Mollusca contagiosa sich bei Immunrekonstitution rasch ausbreiten. Kurz nach Beginn der HAART kann sich eine entzündliche Demodex-Follikulitis entwickeln (10). Bei subklinischer atypischer Mykobakteriose kommt es zu einer Reaktivierung mit granulomatösen oder nekrotischen Hautveränderungen. Eine eosinophile Follikulitis kann sich nach HAART mit quälenden Juckreiz manifestieren.
Die Therapie der IRIS besteht in der Behandlung der Grundkrankheit und gegebenenfalls zusätzlich einer immunsuppressiven Therapie (Evidenzlage: B III). Im Einzelfall muss die HAART unterbrochen werden.
Allergische Hautmanifestationen der HIV-Therapie
Arzneimittelexantheme
Die häufigsten Arzneimittelnebenwirkungen sind makulopapulöse Exantheme, die bei vielen Medikamenten wie Antibiotika oder Diuretika entstehen. Sie treten überwiegend zwischen der ersten und dritten Woche nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf, sind meist stammbetont und zeichnen sich durch einen ausgeprägten Juckreiz aus. Bei typischer Symptomatik und eindeutiger Anamnese kann die Diagnose klinisch gestellt werden.
Bei Sulfonamid-Gabe zur Behandlung der Pneumocystis-jiorveci-Pneumonie oder der zerebralen Toxoplasmose können allergische Exantheme auftreten (11). Während die Einführung der NRTIs und PIs nicht mit einer Zunahme an allergischen Arzneimittelreaktionen einherging, wurden Exantheme mit Zulassung der NNRTIs (Tabelle 1) bei 10 bis 20 % der Patienten diagnostiziert (Abbildung 3) (12). Überzufällig häufig lassen sich bei diesen Patienten anamnestisch auch Arzneiexantheme auf Sulfonamide erfragen. In der Literatur schwanken die Angaben zu den Häufigkeiten der NNRTI-assoziierten Exantheme stark. Es gibt wenige Studien zum direkten Vergleich von Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP). Die 2NN-Studie ist die einzige prospektive randomisierte Studie zum Vergleich beider Substanzen. Hier ergaben sich niedrige Raten an Exanthemen (Nevirapin 3 % und Efavirenz 2 %). Auch eigene Daten können die früher genannten hohen Exanthemraten nicht bestätigen (13). Es ist umstritten, ob die einschleichende Dosierung von Nevirapin einen Einfluss auf das Auftreten der Exantheme hat. In circa 30 % aller Fälle muss mit Kreuzreaktionen gerechnet werden. Die prophylaktische Gabe von Steroiden und/oder Antihistaminika kann die Rate an Exanthemen nicht vermindern (14). Hyposensibilisierungen sind mit beiden Substanzen möglich (Evidenzlage: C III). Delavirdin spielt wegen der fehlenden europäischen Zulassung bei der HIV-Therapie keine Rolle.
Kontrovers wird diskutiert, ob die Therapie mit den NNRTI, insbesondere Nevirapin wegen potenzieller schwerer Arzneireaktionen bei Exanthemen unterbrochen werden muss (15). Oft ist eine Therapieumstellung wegen Resistenzen oder Nebenwirkungen auf andere Medikamente nicht möglich. Bei Fortführung der Therapie kommt es häufig zu einem Abklingen der Hautveränderungen nach 3 bis 5 Tagen. Sollte die Fortführung der Therapie erwogen werden, muss aber bei urtikarieller Arzneimittelreaktion, bei Blasenbildung, Schleimhautbeteiligung oder systemischen Zeichen wie Fieber, Transaminasenerhöhung oder allgemeinem Krankheitsgefühl unverzüglich abgebrochen werden. Auch wenn die Gefahr der Resistenzbildung besteht, ist der Abbruch vor dem Hintergrund potenzieller schwerwiegender Gesundheitsstörungen gerechtfertigt (16). Neben dem Absetzen des Medikaments ist eine weitere Therapie nicht nötig; gegen den Juckreiz helfen Antihistaminika (Evidenzlage: A I).
Nach der Gabe von NRTI oder PI entwickeln sich häufiger Exantheme, beispielsweise bei Abacavir (ABC) in 70 % der Fälle mit assoziierten Symptomen, bei Fosamprenavir (fAPV) – der Vorstufe von Amprenavir – in 2 bis 7 % und bei Atazanavir (ATV) in 6 %. Selten werden Exantheme bei Zalcitabin (ddC), Indinavir (IDV), Nelfinavir (NFV), Saquinavir (SQV) und Enfuvirtide (T20) in der Literatur beschrieben.

Schwere Arzneimittelreaktionen
Während bei makulopapulösen Exanthemen im Einzelfall die Therapie fortgesetzt werden kann, muss diese bei schweren Arzneimittelreaktionen abgesetzt werden. Diese werden eingeteilt in Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), früher auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, SJS/TEN-Übergangsform und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN). Am Integument treten multiforme Erytheme auf, die meist nicht die konzentrische Ringform des Erythema exsudativum multiforme (EEM) haben. Es entstehen Erosionen an den Schleimhäuten, den Körperöffnungen mit Krustenauflagerungen oder weißliche Pseudomembranen. Typisch ist eine Mundschleimhautbeteiligung. Bei der SJS/TEN-Übergangsform sind 10 bis 30 % der Haut betroffen, bei der TEN mehr als 30 % der Haut.
Die Therapie besteht im Absetzen des Medikaments und entspricht der einer schweren Verbrennung. Die Mortalität steigt bei der TEN im Gegensatz zum SJS steil an. Das Nikolski-I-Phänomen ist positiv: Auf tangentialem Druck lässt sich klinisch unauffällige Haut ablösen. Todesfälle mit TEN nach Gabe von Nevirapin wurden beschrieben (17). Diese schweren Hautreaktionen entwickeln bei bis zu 1 % der mit Nevirapin therapierten Patienten (Abbildung 4), Frauen oder Patienten mit hoher HIV-RNA sind häufiger betroffen. Problematisch kann die lange Halbwertzeit der NNRTIs sein. Selten entwickeln sich bei der Therapie mit AZT ein SJS oder TEN. Nach der Gabe von DDI, IDV und APV kann sich ein Stevens-Johnson-Syndrom manifestieren (16). Schwere Arzneireaktionen einer Nevirapin-Therapie treten auch bei HIV-negativen Patienten auf (18). Im Rahmen der EuroSCAR-Studie nahmen 15 von 18 HIV-infizierten Patienten, die ein SJS/TEN entwickelt hatten, Nevirapin ein (19).
Pharmakogenetische Untersuchungen ergaben, dass bei Patienten mit diesen Arzneimittelreaktionen das Allel HLA-DRB1*01 wesentlich häufiger vorkommt als bei Patienten, die Nevirapin vertragen haben (20).
Zu den schweren Arzneimittelreaktionen zählt auch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die HSR ist eine Multiorganreaktion bei genetisch prädisponierten Patienten. Am häufigsten tritt die HSR bei einer Therapie mit Abacavir auf. Bislang wurden 1 015 Hypersensitivitätsreaktionen bei 26 769 Patienten dokumentiert, durchschnittlich liegen die Angaben bei 5 %. An Symptomen werden bei den HIV-infizierten Patienten am häufigsten makulopapulöse Exantheme, danach Fieber und Übelkeit oder Erbrechen genannt. Für die Diagnosestellung ist zu beachten, dass die Symptome kombiniert auftreten. Dies geschieht nach durchschnittlich 11 Tagen. Jeder dritte Patient mit einer HSR hat keine Hauterscheinungen. Nach Wiedereinnahme des Medikaments verschlechtern sich die Symptome innerhalb kürzester Zeit, und die Patienten werden häufig hypoton. Nach Absetzen von Abacavir verbessern sich die Symptome rasch (21). Eine Therapieunterbrechung erhöht später die HSR-Rate nicht. Das bei Kaukasiern vorkommende Allel HLA-B5701* ist bei der HSR in bis zu 90 % nachweisbar (22, 23). Im Epikutantest lässt sich häufig eine Sensibilisierung auf Abacavir nachweisen (24). Der Stellenwert des genetischen Screenings und des Epikutantests wird zurzeit in einer randomisierten Studie untersucht (Studiencode: CNA 106030).
Eine Hypersensitivitätsreaktion oder „drug rash with eosinophilia and systemic symptoms“ (DRESS) sind nach dem Therapiebeginn mit Nevirapin, Efavirenz oder T20 seltener. Hyposensibilisierungen waren mit T20 erfolgreich (Evidenzlage: C III). Die Therapie der HSR besteht im Absetzen des Medikamentes; die Beschwerden bessern sich dann rasch.

Verschiedenes
In der Tabelle 2 sind seltene Hautnebenwirkungen der antiretroviralen Therapie aufgeführt (25). HIV-assoziierte Hautveränderungen müssen von Arzneimittelreaktionen unterschieden werden. Die assoziierten Veränderungen treten häufiger bei CD4-Zellen unter 350/µL auf. Dazu zählen HPV-induzierte Veränderungen (Condylomata acuminata, Verrucae), durch humane Herpesviren induzierte Veränderungen (Herpes-simplex-Infektionen, Herpes Zoster, orale Haarleukoplakie) und mykotische Infektionen (orale Candidose, Pityrosporumfollikulitis).
Fazit
Arzneimittelexantheme treten meist am zehnten Tag nach Therapiebeginn auf, bei Hypersensitivitätsreaktionen verschlechtert sich die Symptomatik nach jeder Tabletteneinnahme. Bei systemischen Reaktionen, Blasenbildung oder Schleimhautbeteiligung sollte die Therapie unterbrochen werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 5. 2006, revidierte Fassung angenommen: 28. 9. 2006


Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Martin Hartmann
Universitäts-Hautklinik
Voß-Straße 2
69115 Heidelberg
E-Mail: martin.hartmann@med.uni-heidelberg.de


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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