ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2007Überbrückung der oralen Antikoagulation bei interventionellen Eingriffen
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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die orale Antikoagulationstherapie (OAK) mit Vitamin-K-Antagonisten verhindert bei vielen Erkrankungen thromboembolische Komplikationen. Um diesen Schutz bei interventionellen oder chirurgischen Eingriffen zu erhalten, ist häufig eine vorübergehende Umstellung auf Antikoagulanzien mit kürzerer Halbwertszeit, wie zum Beispiel Heparine, erforderlich (Bridging). In jedem Fall ist bei Patienten mit Indikation zu dauerhafter Antikoagulation das periprozedurale Risiko eines Eingriffs größer als bei Patienten mit gleichem Eingriff ohne diese. Methoden: Übersichtsarbeit nach einer selektiven Literaturauswahl und nach Durchsicht der aktuellen Leitlinien des American College of Chest Physicians. Ergebnisse und Diskussion: Wenngleich eine Zulassung für niedermolekulare Heparine für diese Indikation nicht besteht, ist deren Verwendung sehr viel besser belegt als der Einsatz von unfraktioniertem Heparin. Bei der Therapieentscheidung für oder gegen ein perioperatives Bridging sind das Thromboembolierisiko und das Blutungsrisiko gegeneinander abzuwägen. Es gibt einige Situationen, bei denen eine reduzierte Intensität oder eine Beibehaltung der OAK möglich ist. Nach der aktuellen Studienlage ist Bridging mit niedermolekularem Heparin mindestens so sicher und wirksam wie mit unfraktioniertem Heparin. Es gibt aber deutliche Vorteile bezüglich Applikation, Nebenwirkungen sowie Steuerbarkeit, und es reduziert die Hospitalisierungszeit und die Behandlungskosten. Dtsch Arztebl 2007; 104(18): A 1237–44.
Schlüsselwörter: orale Antikoagulationstherapie, Vitamin-K-Antagonist, niedermolekulares Heparin, Bridging, Risiko, Empfehlung
Summary
Perioperative bridging of oral anticoagulation therapy
Introduction: Oral anticoagulation (OAC) using vitamin K antagonists (VKA) is a highly effective measure to prevent thromboembolic complications. During surgery or other invasive procedures it may, however, be necessary to temporarily discontinue VKA therapy, as it could increase the risk of bleeding during the procedure. In order to sustain the protective effect, temporary substitution (“bridging”) with heparin may be necessary. The periprocedural risk for haemorrhage or thromboembolism is higher in patients with an indication for OAC. Methods: Selective literature review and taking into account the American College of Chest Physicans’ current guidelines.
Results and Discussion: Even though there is no formal labelling for the use of low molecular weight heparins (LMWH) in this indication, LMWH has been well documented. In planning appropriate perioperative management, patient specific thromboembolic risks must be balanced against the procedural risk for bleeding. In certain instances, OAC may be continued during the procedure.
Bridging with LMWH is at least as safe and effective as UFH, and offers substantial advantages. There are however clear advantages in clinical application, side effects and ongoing management, and reduces hospital stay and treatment cost. Dtsch Arztebl 2007; 104(18): A 1237–44.
Key words: oral anticoagulation, vitamin K antagonist, low molecular heparin, bridging, risk, recommendation


Die orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist bei vielen Erkrankungen eine hochwirksame Maßnahme, um thromboembolische Komplikationen zu verhindern. Bei diesen Patienten können interventionelle Eingriffe oder Operationen nötig werden, die wegen des Blutungsrisikos nicht unter der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) durchgeführt werden können. Wenn VKA abgesetzt werden, entsteht insbesondere bei Phenprocoumon wegen der langen Halbwertszeit zwangsläufig eine antikoagulatorische Lücke mit dem Risiko thromboembolischer Komplikationen. Um dieses Risiko zu reduzieren, wird eine überbrückende Behandlung („Bridging“) mit einem Antikoagulans erforderlich, das eine wesentlich kürzere Halbwertzeit hat und somit eine verlässliche und kurzfristige Steuerung erlaubt. Das Grundprinzip der überbrückenden Antikoagulation ist in der Grafik dargestellt.
Das klassische Konzept für die überbrückende Antikoagulation vom Verlassen bis zum Wiedererreichen des therapeutischen Bereichs der oralen Antikoagulation (OAK) ist die Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) mit Dosisanpassung anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT). Dies erfordert häufige, mindestens tägliche Laborkontrollen, um rechtzeitig zu erfassen, wenn der therapeutische INR-Bereich unterschritten wird und die geeignete Dosis des UFH zu titrieren. Da UFH in der Regel intravenös mit Infusionspumpen gegeben wird, bedeutet dies eine zusätzliche, mehrtägige Hospitalisierung, die weit über die für den Eingriff benötigte Zeit hinausreicht.
Dieses traditionelle UFH-Konzept ist mit der von vielen Patienten gewünschten und von den Kostenträgern erzwungenen Verkürzung der Krankenhausverweildauer nicht vereinbar. Man setzt daher seit Mitte der 1990er-Jahre vermehrt niedermolekulare Heparine (NMH) für diesen Zweck ein. Diese können – eine normale Nierenfunktion vorausgesetzt – in therapeutischer Dosierung subkutan ohne Laborkontrolle und individuelle Dosisanpassung und daher auch ambulant verabreicht werden. Darüber hinaus ist das Risiko der Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II vermindert. Man kann davon ausgehen, dass in Deutschland mittlerweile die Mehrzahl aller Episoden von überbrückender Antikoagulation mit NMH durchgeführt wird.
Keines der am Markt verfügbaren NMH ist für die Indikation der überbrückenden Antikoagulation explizit zugelassen. Es handelt sich daher um die Anwendung eines zugelassenen Medikaments in einer nicht zugelassenen Indikation. Die Verwendung von UFH dagegen ist gedeckt durch die allgemeine Zulassung „zur Prophylaxe und Therapie arterieller und venöser Thrombosen und Embolien“. Diese undifferenzierte Indikationsstellung wurde bereits vor Jahrzehnten formuliert, als zulassungstaugliche Studien noch weitgehend fehlten. Diese Konstellation wirft 2 rechtliche Probleme auf: Zum einen könnte es bei Komplikationen unter NMH (Thromboembolien oder Blutungen) auch bei sachgerechter Anwendung zu haftungsrechtlichen Konsequenzen für den verordnenden Arzt kommen, weil die Zulassung fehlt. Zum anderen schreibt das SGB-V vor, dass die Verwendung zugelassener Medikamente in einer nicht zugelassenen Indikation nicht erstattungsfähig ist, wenn es eine alternative zugelassene Medikation gibt.
In dieser Situation halten die Autoren es für geboten, die Studiendaten zur überbrückenden Antikoagulation zusammenzufassen, über die Behandlung des Themas in internationalen Leitlinien zu berichten und Möglichkeiten für das praktische Vorgehen aufzuzeigen.
Thromboembolierisiko ohne Antikoagulation
Die häufigsten Gründe für eine langfristige Antikoagulation mit VKA sind das Vorhofflimmern, der mechanische Herzklappenersatz und die venöse Thromboembolie. Die überbrückende Antikoagulation bei invasiven Eingriffen ist wegen des Thromboembolierisikos bei Aussetzen der Antikoagulation notwendig. Dieses Risiko ist nicht nur bei verschiedenen Krankheiten, sondern auch bei jeder einzelnen unterschiedlich hoch.
Krankheitsbilder, die eine orale Antikoagulation erfordern, lassen sich anhand des erwarteten Thromboembolierisikos in solche mit hohem (> 10 % pro Jahr ohne OAK), mittlerem (4 bis 10 % pro Jahr ohne OAK) und niedrigem Risiko (< 4 % pro Jahr ohne OAK) unterteilen. Weitere Faktoren können das Risiko beeinflussen: So erhöht beispielsweise beim Vorhofflimmern eine gleichzeitig bestehende Herzinsuffizienz das Thromboembolierisiko; gleiches gilt für den mechanischen Klappenersatz mit zusätzlichem Vorhofflimmern. Der zeitliche Abstand zu einem stattgehabten Ereignis äußert sich in der Rezidivrate: Innerhalb der ersten Monate nach venöser oder arterieller Thromboembolie ist das Risiko wesentlich höher als im späteren Verlauf. Kasten 1 fasst die klinische Risikoeinschätzung für thromboembolische Ereignisse zusammen.
Bei Erkrankungen mit niedrigem Thromboembolierisiko ist bei kurzfristig pausierter OAK eine überbrückende Antikoagulation nicht nötig. Hier ist eine dem operativen Eingriff angemessene Standard-Thromboseprophylaxe ausreichend.
Blutungsrisiko bei verschiedenen Eingriffen
Das individuelle Blutungsrisiko eines Patienten hängt sowohl von patientenspezifischen Faktoren ab, zum Beispiel angeborene oder erworbene Hämostasestörungen, frühere perioperative Blutungen, Einnahme von Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika, als auch von der Art des Eingriffs, zum Beispiel Komplexität des OP-Situs, Möglichkeiten der Blutstillung, Dringlichkeit des Eingriffs, Erfahrung des Operateurs. Interventionen lassen sich grob unterteilen in solche mit „hohem“ und „nicht hohem Blutungsrisiko“ (1, 2, 3).
Im Allgemeinen ist das Blutungsrisiko bei kleineren Eingriffen gering; dagegen sind große chirurgische Eingriffe mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden, zum Beispiel Tumorchirurgie (e2), urologische Eingriffe (e3), interventionelle kardiologische Therapie und Herzchirurgie (e4, 4, 5) sowie Extraktion mehrerer Zähne beziehungsweise größere oralchirurgische Eingriffe (6). Gastrointestinale Polypektomien wurden als Eingriffe mit nicht hohem Blutungsrisiko eingestuft (1, 7); dennoch muss diese allgemeine Einteilung nicht für alle Formen von Polypektomien gelten. Komplikationen bei elektiven minimalinvasiven Operationen können unvorhergesehen einen offenen Eingriff notwendig machen und zu einem höheren Blutungsrisiko führen. Bei neurochirurgischen Interventionen ist das Blutungsrisiko am höchsten, insbesondere wegen der schwerwiegenden Konsequenzen einer Blutung im Operationsgebiet (3). Hüft- und knieendoprothetische Operationen zählen zu den Hochrisikoeingriffen für das Auftreten von venösen Thromboembolien, können aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (8). Augenchirurgische Eingriffe ohne retrobulbäre Anästhesie (ausgenommen komplexe Eingriffe), laparoskopische Chirurgie oder Cholezystektomie (7), dermatologische Chirurgie (3) und die meisten zahnärztlichen Eingriffe (6, 9) haben kein hohes Blutungsrisiko. In der Oralchirurgie kann man länger andauernde Blutungen meist durch eine lokale Behandlung oder Gabe eines Antifibrinolytikums, zum Beispiel Tranexamsäure, kontrollieren (9).
Kasten 2 zeigt eine Einteilung des vermuteten Blutungsrisikos, wie sie in einem prospektiven Register verwendet wurde (1).
Klinische Daten zum
traditionellen Konzept mit UFH
Für die überbrückende Antikoagulation mit UFH gibt es keine ausreichende Evidenz; 2 sehr kleine, offene Studien mit insgesamt 59 Episoden (Tabelle 1), davon eine Studie aus dem Jahre 1978 bevor die Good Clinical Practice-Standards eingeführt wurden. Soweit aufgrund der begrenzten Fallzahl beurteilbar, ergab dieses klassische Konzept der überbrückenden Antikoagulation eine Thromboembolierate von unter 1 % (95-%-Konfidenzintervall: 0,0 bis 6,0 %) bei einer Rate von schweren Blutungen von etwa 1,7 % (95-%-Konfidenzintervall: 0,0 bis 9,1 Prozent). Letztere war geringer, wenn man zur Dosisanpassung von UFH ein Nomogramm verwendete.
Kohorten zu NMH als überbrückende
Antikoagulation
Bis Ende 2005 wurden über 10 prospektive Kohortenstudien mit insgesamt fast 3 000 Patienten publiziert, die NMH als überbrückende Antikoagulation erhalten hatten (Tabelle 2). Es befanden sich darunter alle Indikationen zur dauerhaften Antikoagulation sowie das gesamte Spektrum von operativen Eingriffen und nicht-chirurgischen Interventionen. Am häufigsten waren Patienten mit chronischem Vorhofflimmern vertreten, aber auch mehr als 900 Patienten mit mechanischen Herzklappen wurden erfasst. Man verwendete sehr unterschiedliche Dosisregime der verschiedenen NMH. Am häufigsten strebte man die volle therapeutische Antikoagulation an. Sie entspricht der Dosis, die vom jeweiligen Hersteller zur Akutbehandlung der Beinvenenthrombose oder der Lungenembolie empfohlen wird. Die in diesen Kohortenstudien beobachteten Raten thromboembolischer Komplikationen lagen im Bereich zwischen 0 und 4 % und die Raten schwerer – zumeist postoperativer – Blutungen im Bereich zwischen 0,2 und 6,7 %. Die kumulativen Ereignisraten betrugen 0,75 % (95-%-Konfidenzintervall: 0,5 bis 1,1 %) für Thromboembolien und 1,6 % (95-%-Konfidenzintervall: 1,2 bis 2,2 %) für schwere Blutungen.
Vergleich von UFH und NMH
anhand von Surrogatparametern
2 Studien, eine Kohortenstudie und eine randomisierte Studie (4, 10) mit insgesamt mehr als 500 Patienten haben die Qualität der überbrückenden Antikoagulation mit UFH und NMH verglichen. Nimmt man das Erreichen und Aufrechterhalten des Zielbereichs der Antikoagulation (APTT für UFH, anti-Xa-Spiegel für NMH) als Maß für die Qualität der Antikoagulation, sind NMH dem UFH signifikant überlegen: Der Zielbereich wird schneller erreicht und stabiler aufrecht erhalten.
Klinische Vergleichsstudien
zwischen UFH und NMH
Zusätzlich zu den genannten gibt es 2 randomisierte Vergleichsstudien mit klinischen Endpunkten (11, 12) (558 Patienten) und 2 Registerstudien über Episoden von überbrückender Antikoagulation mit UFH und NMH (1 388 Episoden) (13, 14). Insgesamt besteht kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Komplikationen, weder bei den Blutungen noch bei den thromboembolischen Ereignissen. Die Hospitalisierungsdauer war bei Verwendung von NMH signifikant kürzer (Tabelle 3).
Datenlage
Die vorgestellten Daten lassen sich zu folgenden Kernaussagen zusammenfassen:
- Ein a priori festgelegtes Vorgehen zur überbrückenden Antikoagulation hält die Rate an Komplikationen niedrig. Dies gilt sowohl für UFH und NMH, als auch für alle Indikationsgebiete von Vitamin-K-Antagonisten und für Eingriffe jeder Art. Insbesondere ergeben die derzeit vorliegenden Daten keine signifikanten Unterschiede zwischen UFH und NMH.
- Während der überbrückenden Antikoagulation und unmittelbar nach dem Eingriff ist das Blutungsrisiko in allen berichteten Kohortenstudien ein häufigeres Problem als das Thromboembolierisiko. Blutungskomplikationen können wegen der dadurch erforderlichen Eingriffe ins Gerinnungssystem thromboembolische Ereignisse zur Folge haben.
- Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz in Mitral- oder Aortenposition erhalten übereinstimmend für alle NMH die sogenannte volle therapeutische Dosis. Sie entspricht der vom jeweiligen Hersteller für die Akutbehandlung der venösen Thromboembolie empfohlenen Dosierung. Ob die Applikation einmal oder zweimal täglich erfolgen sollte, ist ungeklärt. Im Gegensatz zu Klappen älterer Bauweise (Kugel-Käfig-Prothesen) könnte bei Patienten mit moderneren Klappen in Aortenposition, die einen Sinusrhythmus und keine Herzinsuffizienz haben, auch eine halbtherapeutische Dosis ausreichend sein; dies legen erste Registerdaten nahe (13).
- Für die überbrückende Antikoagulation mit NMH bei Patienten mit Vorhofflimmern und bei Patienten nach venöser Thromboembolie besteht keine Übereinkunft in der Wahl des Dosisregimes. Die meisten Daten liegen für die Verabreichung der vollen therapeutischen Dosis vor. Es gibt allerdings Hinweise, dass die halbe therapeutische Dosis genauso effektiv ist.
- Bisher hat man den optimalen Zeitpunkt für die letzte Dosis NMH vor dem Eingriff nicht systematisch untersucht. Diese Frage betrifft nicht nur das eingriffsbedingte Blutungsrisiko, sondern auch die rückenmarknahe Anästhesie. Die meisten Daten beziehen sich auf ein Dosisregime, bei dem NMH 24 h vor dem Eingriff zuletzt gegeben wurde. Diese Verfahrensweise scheint das Risiko einer thromboembolischen Komplikation auch bei Trägern von Kunstklappen nicht zu erhöhen und dem Problem der rückenmarknahen Anästhesie am ehesten Rechnung zu tragen.
Leitlinien
Die aktuellen Leitlinien des American College of Chest Physicians (15) (www.chestnet.org/education/guidelines/currentGuidelines) zur überbrückenden Antikoagulation beziehen sich auf Warfarin, das eine wesentlich kürzere Halbwertszeit als Phenprocoumon hat. Man kann 3 Risikoklassen für thromboembolische Ereignisse differenzieren, vergleichbar mit der in Kasten 1 zusammengefassten Einteilung. Bei Patienten mit hohem Risiko soll Warfarin 4 Tage vor einem geplanten Eingriff abgesetzt werden. Sobald die INR abfällt, wird unfraktionertes oder niedermolekulares Heparin gegeben (15). Nach dem Eingriff wird die Bridging-Therapie bis zum Erreichen einer INR von 2,0 bis 3,0 überlappend fortgeführt. In dieser Leitlinie verwendet man UFH und NMH zur überbrückenden Antikoagulation gleichwertig.
In Europa liegen Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaft zur Bridging-Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern und Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz vor (www.escardio.org/knowledge/guidelines, 2001). Die gemeinsamen Leitlinien der europäischen und amerikanischen kardiologischen Fachgesellschaften (www.guideline.gov; www.circulationaha.org) empfehlen die überbrückende Antikoagulation für Patienten mit Vorhofflimmern, wenn die Unterbrechung der Antikoagulation länger als 7 Tage andauert, was in den meisten Fällen zutrifft. NMH und UFH werden gleichermaßen empfohlen und die Heparindosis wird nicht spezifiziert.

Fazit für die Praxis
- Bei Patienten mit dauerhafter Antikoagulation ist das periprozedurale Risiko eines invasiven Eingriffs (Blutung und Thromboembolie) höher als bei Patienten ohne dauerhafte Antikoagulation. Diese Tatsache ist unabhängig von den Modalitäten der überbrückenden Antikoagulation und muss mit dem Patienten im Aufklärungsgespräch besprochen werden.
- In den zitierten aktuellen Leitlinien werden wegen fehlender aussagekräftiger, direkter Vergleichsstudien NMH und UFH gleichermaßen empfohlen. Allerdings ist – entgegen der derzeitigen Zulassungssituation – die Verwendung von NMH zur überbrückenden Antikoagulation mit einer vielfach größeren Patientenzahl bedeutend besser belegt als die Verwendung von UFH.
- Soweit eine derartig unterschiedliche Datenlage einen Vergleich überhaupt gestattet, muss davon ausgegangen werden, dass die überbrückende Antikoagulation mit NMH mindestens so sicher und wirksam ist wie mit UFH. Dies gilt für alle Grunderkrankungen, die eine Antikoagulation mit VKA erfordern, und für Prozeduren, die eine Unterbrechung und Überbrückung der oralen Antikoagulation notwendig machen.
- In diesem Zusammenhang muss auch erwähnt werden, dass bei vielen Eingriffen die Antikoagulation mit VKA nicht vollständig unterbrochen werden muss. Dies betrifft die meisten dermatologischen und zahnärztlichen Eingriffe, sofern es sich nicht um kieferorthopädische Operationen handelt, sowie viele augenärztliche Eingriffe am vorderen Augenabschnitt.
- Unabhängig vom Zulassungsstatus soll bei der überbrückenden Antikoagulation Folgendes beachtet werden:
– Nutzenabwägung des Eingriffs gegen die Risiken der Umstellung in der Antikoagulation (Blutung, thromboembolisches Ereignis)
– Einbeziehung des Patienten in die Risiko-Nutzen-Abwägung (Aufklärung)
– explizite Festlegung der zu verwendenden Dosis unter Beachtung der Datenlage.
- Alle genannten Punkte sind ebenso bedeutsam, wenn sich ein Arzt für die überbrückende Antikoagulation mit UFH entscheidet. Bei NMH muss die verminderte Ausscheidung bei Niereninsuffizienz berücksichtigt werden.
- UFH und NMH haben sich in der praktischen Anwendung bewährt. Um in dieser Indikation als Standard zu gelten, fehlt beim UFH jedoch der hierfür geforderte umfangreiche wissenschaftliche Beleg und für NMH die jahrzehntelange Anwendungserfahrung.
- Die Verwendung von NMH anstelle von UFH ist wegen der wesentlich kürzeren Hospitalisierungsdauer bei Weitem kostengünstiger, was – entsprechend dem generellen Wirtschaftlichkeitsgebot des SGB-V – bei der Erstattung der Arzneimittelkosten des NMH berücksichtigt werden muss.
- Diese Übersicht bezieht sich nicht auf die Verwendung von NMH zur Antikoagulation von schwangeren Patientinnen mit mechanischem Herzklappenersatz. Diese Patientinnen brauchen eine besondere hämostaseologische Betreuung.

Interessenkonflikt
Prof. Riess erhielt Vortrags-/Beratungshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstüzung durch GSK, Leo, Novartis, Sanofi-Aventis.
Prof. Schellong erhielt Votragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firmen Pfizer, Sanofi-Aventis, GSK.
Prof. Bauersachs erhielt Vortragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firma Pfizer.
Prof. Omran erhielt Vortragshonorare von GSK, Pfizer, Novartis, Astra Zeneca, Sanofi-Aventis.
Prof. Haas erhielt Vortragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin und niedermolekularem Heparin (Novartis, GSK, Pfizer, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firma Sanofi-Aventis.
PD Gogarten erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca, GSK, Organon, Boehringer Ingelheim.

Manuskriptdaten
eingereicht: 1. 6. 2006; revidierte Fassung angenommen: 20. 10. 2006

Danksagung
Das Manuskript entstand aus den Diskussionen der BOAT-Arbeitsgruppe (Bridging Oral Anticoagulation Therapy): Prof. Dr. med. Rupert M. Bauersachs, Darmstadt; Prof. Dr. med. Sebastian Schellong, Dresden; Prof. Dr. med. Sylvia Haas, München; PD Dr. med. Wiebke Gogarten, Münster;
Dr. Christoph Hammerstingl, Bonn; Prof. Dr. med. S. Rübenacker, Langenau; Dr. med. Fokko de Haan, Solingen; Dr. med. Stephan Eder, Konstanz;
Prof. Dr. med. Hanno Riess, Berlin; PD Dr. med. Michael Spannagl, München; Prof. Dr. med. Heyder Omran, Bonn


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Rupert M. Bauersachs
Medizinische Klinik IV
Max Ratschow-Klinik für Angiologie
Klinikum Darmstadt
Heidelberger Landstraße 379
64297 Darmstadt-Eberstadt
E-Mail: Rupert.Bauersachs@klinikum-darmstadt.de


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1807
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