ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2007Sirolimus zum Transplantatschutz: Bessere Langzeitprognose durch geringere Tumorinzidenz

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Sirolimus zum Transplantatschutz: Bessere Langzeitprognose durch geringere Tumorinzidenz

Dtsch Arztebl 2007; 104(18): A-1255

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LNSLNS Rund eine Million Menschen haben in den vergangenen 50 Jahren ein neues Organ erhalten. Damit lässt sich die Transplantation ohne Zweifel zu den etablierten Therapieverfahren zählen. Das organisatorische und chirurgische Prozedere stellt ebenso wenig eine Herausforderung dar wie die Prophylaxe akuter und chronischer Abstoßungsreaktionen. Insgesamt kann sich die Bilanz sehen lassen: Die zuvor todgeweihten Patienten haben heute gute Chancen, 20 und mehr Jahre mit dem neuen Organ zu leben. Dennoch – „Je länger die Transplantierten überleben, desto mehr neue Probleme tauchen auf“, erinnerte Dr. Claas Ulrich (Berlin) in München an die Kehrseite eines so massiven Eingriffs in die physische Integrität.
Krebserkrankungen limitieren Langzeitprognose
In den Fokus gerückt ist die überdurchschnittlich hohe Zahl an Krebserkrankungen. Das Risiko sei je nach Art des transplantierten Organs und Typ des Tumors um bis zum 15-fachen höher als in der Allgemeinbevölkerung, präzisierte Priv.-Doz. Dr. Christian Graeb (München). Auch bei den Todesfällen mit funktionstüchtigem Transplantat ständen Malignome mit 33 Prozent (Australia/ New Zealand Dialysis and Transplantation Registry Report 2005) und 24 Prozent (Transplantationszentrum am Klinikum München-Großhadern) als Ursache ganz oben auf der Liste.
Fatal ist daran – nach allem, was man weiß –, dass für das erhöhte Krebsrisiko vorrangig die für den Schutz des Transplantats unerlässliche Immunsuppression verantwortlich zu machen ist. Die zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen erwünschten Eigenschaften schwächen zum einen die körpereigene Tumorabwehr und lockern zum anderen die „Sperre“ für die Replikation von potenziell onkogenen Viren wie beispielsweise HPV, HHV-8, EBV, HBV, HCV*.
Neben diesen unspezifischen Einflüssen, die allen zur Abstoßungspropylaxe eingesetzten Medikamenten eigen sind, sollte man die Effekte, die mit dem jeweiligen pharmakodynamischen Profil der einzelnen Immunsuppressiva zusammenhängen, nicht aus den Augen verlieren. Hier bietet sich möglicherweise eine „Stellschraube“ für die Langzeitprognose von Transplantierten. Nach Aussage von Priv.-Doz. Dr. Markus Guba (München) haben Steroide wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Tumorentwicklung. Im Gegensatz dazu ist von Azathioprin bekannt, dass die DNA-Reparaturmechanismen von geschädigten Zellen blockiert werden. Für Calcineurininhibitoren (Cyclosporin und Tacrolimus) wurde nachgewiesen, dass sie unter anderem die Proliferation von B-Zellen über eine Steigerung der Interleukin-6-Sekretion von T-Lymphozyten induzieren und ebenfalls DNA-Reparaturprozesse unterdrücken. Darüber hinaus scheinen sie das Tumorwachstum über Pathomechanismen zu fördern, die vom Immunsystem unabhängig sind. Mycophenolsäure hingegen zeigt antiproliferative Effekte in vitro, deren Validierung im Tiermodell und beim Menschen allerdings noch aussteht.
Pluspunkte für
mTOR-Inhibitoren
Anders ist die Situation bei den mTOR-Inhibitoren (Sirolimus und Everolimus), die über eine andere Zielstruktur in das immunologische Geschehen eingreifen. Das „mammalian Target of Rapamycin“ gilt als ein Schlüsselenzym für Zellteilung und Zellwachstum. Besonders sensitiv für die Hemmung seiner Aktivität sind nicht nur T-Zellen (Immunsuppression), sondern nach neuesten Erkenntnissen auch Blut- und Lymphgefäßzellen (Antiangiogenese und Antilymphangiogenese), glatte Muskelzellen (Beschichtung von Koronarstents zum Schutz vor Reverschluss nach Ballondilatation) sowie verschiedene Tumorzellen (Proliferationshemmung und Apoptose).
Die meisten Untersuchungen wurden mit dem Sirolimus durchgeführt. In Tiermodellen sprachen vor allem Kolon-, Lungen-, Pankreaskarzinome und Melanome auf die „Behandlung“ an. Man gehe davon aus, erläuterte Guba, dass dieser antitumorale Effekt hauptsächlich auf den antiangiogenetischen Eigenschaften von Sirolimus beruhe. Es gebe überzeugende Hinweise, dass Sirolimus die Produktion des für die Tumorvaskularisierung wichtigen Wachstumsfaktors VEGF (vascular endothelial growth factor) inhibiere. Auch scheine die hämatogene und lymphogene Metastasierung durch die Blockade der Tumorangiogenese/-lymphangiogenese reduziert zu werden. Wichtiger scheint jedoch, dass diese in experimentellen Untersuchungen beobachtete antitumorale Wirksamkeit von Sirolimus (Rapamune®) allem Anschein nach auch in der klinischen Situation Bestand hat. Dafür sprechen unter anderem die Daten von Patienten, die nach Teilnahme an der Zulassungsstudie unter kontrollierten Bedingungen nachbeobachtet wurden.
Fünf Jahre nach Nierentransplantation war im Sirolimus/Steroid-Arm die kumulative Krebsinzidenz signifikant niedriger als in der Gruppe, deren immunsuppressives Regime zusätzlich Cyclosporin enthalten hatte. Das galt auch für Hauttumoren (18 versus 51 Prozent) und nichtdermatologische Karzinome (vier versus acht Prozent) (J Am Soc Nephrol 2006; 17: 581–9).
In die gleiche Richtung geht das Ergebnis einer Auswertung der OPTN/UNOS-Datenbank (Organ Procurement and Transplant Net-work/United Network for Organ Sharing). Bei den berücksichtigten 33 249 Patienten waren innerhalb von 963 Tagen nach Nierentrans-plantation unter Calcineurininhibitoren in 1,81 Prozent der Fälle und unter mTOR-Inhibitoren – allein oder in Kombination mit einem Calcineurininhibitor – nur in 0,6 Prozent eine Krebsneuerkrankung aufgetreten (Transplantation 2005; 80: 883–9).
Klinische Fallberichte zeigen darüber hinaus, dass durch den Wechsel bei der Basisimmunsuppression von einem Calcineurininhibitor auf Sirolimus sogar Kaposisarkome abklingen (New Engl J Med 2005; 352: 1317–23). Inzwischen sind national und international Studien angelaufen, um den positiven Einfluss von Sirolimus auf die Tumorentstehung/-proliferation prospektiv unter kontrollierten Bedingungen zu bestätigen.
Gabriele Blaeser-Kiel


Pressekonferenz „Neues zur Erhaltungstherapie nach Nierentransplantation – Mit Rapamune das Tumorrisiko deutlich reduzieren“ in München anlässlich der 15. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft, Veranstalter: Wyeth Pharma GmbH

*humane Papilloma Viren, humane Herpesviren
Typ 8, Epstein-Barr-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren
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