ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2007LeukämieTherapie: Dasatinib überwindet Resistenzen

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LeukämieTherapie: Dasatinib überwindet Resistenzen

Dtsch Arztebl 2007; 104(19): A-1330

Junker, Annette

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LNSLNS Seit der Einführung von Imatinib hat sich die Therapie der chronisch myeloischen Leukämie (CML) grundlegend verändert. Die Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor gilt inzwischen als Standardtherapie und führt bei den meisten Patienten zu einer stabilen Remission. Trotz der hohen Effektivität dieser Therapie besteht bei vielen Betroffenen das Problem der Leukämiepersistenz auf niedrigem Niveau. Nur bei wenigen Patienten unter Imatinibtherapie ist bcr-abl* im peripheren Blut mittels PCR nicht mehr nachweisbar. Selbst bei diesen Patienten mit kompletter molekularer Remission kommt es nach Absetzen von Imatinib in vielen Fällen innerhalb weniger Monate zu einem Rezidiv. Diese Rezidive sprechen dann erneut auf Imatinib an.
Allerdings gibt es auch Patienten, die gegenüber einer Therapie mit Imatinib entweder primär resistent sind oder im Therapieverlauf eine sekundäre Resistenz entwickeln. Meist sind dafür Mutationen in der Kinasedomäne des abl-Gens verantwortlich, die eine effiziente Bindung von Imatinib an abl und damit eine Hemmung der Kinaseaktivität verhindern. Im Fall der sekundären Resistenz führen meist eine Erhöhung der Imatinibdosierung von 400 auf 800 mg/Tag oder eine Kombinationstherapie mit Interferon alpha (IFNa) oder Aramycin C zu einem weiteren Ansprechen. Mit den zwei neuen Tyrosinkinaseinhibitoren, die jetzt zur Verfügung stehen, können obige Resistenzprobleme auch teilweise überwunden werden:
Dasatinib und Nilotinib weisen
im Vergleich zu Imatinib andere Bindungseigenschaften an abl auf, zeigen in vitro deutlich höhere Aktivität gegen den Wildtyp-bcr-abl (Dasatinib 325-fach, Nilotinib 20-fach) und sind auch bei 15 von 16 getesteten Imatinib-resistenten abl-Mutationen wirksam. Klinische Ergebnisse aus Phase-II-Studien bei Imatinib-resistenten und -intoleranten Patienten mit CML bestätigen die präklinischen Daten.
Kontrollierbares
Nebenwirkungsprofil
In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass Dasatinib (Sprycel®) ein prognostizierbares und kontrollierbares Nebenwirkungsprofil hat. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen, Erschöpfungszustände und Flüssigkeitseinlagerungen.
Trotz der hohen Effektivität von Imatinib und den neuen Therapieoptionen, Tyrosinkinaseinhibitoren der zweiten Generation, ist es weiterhin wichtig, CML-Patienten mit hohem Risiko für ein Therapieversagen frühzeitig zu identifizieren, um diese eventuell der allogenen Stammzelltransplantation zuzuführen.
Die Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische Leukämie (Ph+ALL) ist ein schnell fortschreitender Blut- und Knochenmarkkrebs, der normalerweise bei Erwachsenen auftritt. Patienten mit fortgeschrittenem Ph+ALL entwickeln im Allgemeinen schneller eine Resistenz als CML-Patienten, unter anderem auch diejenigen, die sich in der Blastenphase befinden (im Durchschnitt jeweils zwei Monate gegenüber zehn Monate). Wie bei der CML-Behandlung konnte auch hier Dasatinib in Phase-II-Studien eine Wirksamkeit bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten zeigen.
Über ein beschleunigtes Zulassungsverfahren hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Dasatinib am 28. Juni 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegen Imatinib bei erwachsenen Patienten zugelassen. Die EMEA-Zulassung erfolgte am 20. November 2006.
Dr. rer. nat. Annette Junker

Satellitensymposium „CML: State of the Art“ in Leipzig anlässlich der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Veranstalter: Bristol-Myers Squibb

* bcr-abl ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie vor.
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