Rote-Hand-Brief zu Avastin: Bei Fisteln ist Vorsicht geboten

Mit sofortiger Wirkung soll die Therapie mit dem Wirkstoff Bevacizumab bei Patienten mit bestehenden Tracheoösophagealfisteln oder anderen Grad-4-Fisteln abgesetzt werden. Diese Empfehlung der Roche Pharma AG, die auch über einen Rote-Hand-Brief kommuniziert wird, bezieht sich auf neue sicherheitsrelevante Erkenntnisse zur Anwendung ihres Präparats Avastin®. Aus einer prüfarztinitiierten, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) im Stadium „limited disease“, die mit vier Zyklen Irinotecan, Carboplatin, Strahlentherapie und Avastin, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Avastin bis zu sechs Monate, behandelt wurden, liegen zwei bestätigte Meldungen über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Tracheoösophagealfisteln bei den ersten 29 eingeschlossenen Patienten vor, von denen eines tödlich verlief.
Ein dritter, auch tödlicher Fall – eine Blutung im oberen Verdauungstrakt mit Tod aus unbekannter Ursache – wurde ebenfalls berichtet. Hierbei wurde eine Tracheoösophagealfistel vermutet, aber nicht bestätigt. Alle drei Ereignisse traten während der Avastin-Erhaltungsphase auf, das heißt während der fortgesetzten Monotherapie mit Bevacizumab und bei persistierender, mindestens vierwöchiger Ösophagitis.
Roche empfiehlt, Avastin bei Patienten mit bestehenden Tracheoösophagealfisteln oder anderen Grad-4-Fisteln dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Avastin bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Fall eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte ein Absetzen von Avastin in Erwägung gezogen werden.
Alle im Zusammenhang mit Avastin beobachteten Fälle von Tracheoösophagealfisteln wurden bei Patienten mit kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) sowie Ösophaguskarzinom berichtet. Bei den SCLC-Patienten ist unbekannt, ob eine gleichzeitige Strahlentherapie zur Ereignishäufung geführt hat.
Die Datenanalyse legt außerdem nahe, dass das Risiko des Auftretens von Tracheoösophagealfisteln bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom allenfalls sehr gering ist. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass Tracheoösophagealfisteln eine seltene Nebenwirkung von Avastin auch in anderen Indikationen sein könnten.
Zum spontanen Auftreten von Tracheoösophagealfisteln bei Patienten mit SCLC im Stadium „limited disease“ liegen nur wenige Literaturberichte vor. Es wird jedoch angenommen, dass das Risiko < 1 Prozent beträgt. Die Inzidenz von Tracheoösophagealfisteln in der oben genannten Studie übersteigt derzeit diesen Wert. Aufgrund der geringen Patientenzahl, die mit der Diagnose SCLC im Stadium „limited disease“ behandelt wurde, und des nicht randomisierten Studiendesigns ist es nicht möglich, die beobachtete Toxizität von anderen Risikofaktoren für das Auftreten von Tracheoösophagealfisteln, wie zum Beisppiel die aus alleiniger Chemo- und Strahlentherapie resultierende intra-thorakale Organempfindlichkeit, zu unterscheiden.
Beteiligung von Bevacizumab ist nicht ausgeschlossen
Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurde in klinischen Studien mit Avastin und im Spontanmeldesystem häufig (> 1 bis < 10 Prozent) über gastrointestinale Fisteln berichtet. Diese wurden ebenfalls, jedoch weniger häufig, bei Patienten mit anderen Krebserkrankungen beobachtet (Brustkrebs, Lungenkrebs). Gelegentliche Fälle (> 0,1 bis < 1 Prozent) anderer Fisteln (Bronchopleuralfisteln, Urogenitalfisteln und biliäre Fisteln) wurden bei verschiedenen Indikationen beobachtet.
Obwohl andere Risikofaktoren (Progression der Krebserkrankung, Krebstherapien) das Risiko einer Entstehung von Fisteln erhöhen, kann eine Beteiligung von Bevacizumab bei dieser Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden. Die Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung im Zeitraum von einer Woche bis zu über einem Jahr nach Beginn der Avastin-Behandlung berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung auf. EB