ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2007Basiswissen Gerinnungslabor

MEDIZIN: cme

Basiswissen Gerinnungslabor

Disorders of Blood Clotting

Dtsch Arztebl 2007; 104(21): A-1489 / B-1320 / C-1260

Luxembourg, Beate; Krause, Manuela; Lindhoff-Last, Edelgard

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Zusammenfassung
Einleitung: Hämostasestörungen umfassen eine heterogene Gruppe von angeborenen oder erworbenen Erkrankungen, die mit einer Neigung zu Blutungen oder Thrombosen einhergehen. Da das klinische Erscheinungsbild dieser Erkrankungen oft ähnlich ist, setzt die Prävention und Therapie von Symptomen bei Blutgerinnungsstörungen die korrekte Interpretation von Laborergebnissen voraus. Der folgende Artikel gibt eine kurze Übersicht über den Ablauf der Blutgerinnung sowie die wichtigsten Laborparameter zur Abklärung einer hämorrhagischen und thrombophilen Diathese. Methoden: Übersichtsartikel zur laboranalytischen Diagnostik von Hämostasestörungen basierend auf einer selektiven Literaturaufarbeitung durch die Autoren. Ergebnisse: Neben der Thromboplastinzeit, der partiellen aktivierten Thromboplastinzeit, der Einzelfaktorenanalyse und der Thrombozytenfunktionsdiagnostik bleibt die detaillierte Anamnese der wichtigste Parameter, um eine Blutungsneigung abzuklären. Im Rahmen des Thrombophilie-Screenings sollten APC-Resistenz, Prothrombinmutation G20210A, Faktor VIII, Antithrombin, Protein C, Protein S und Antiphospholipid-Antikörper untersucht werden.
Dtsch Arztebl 2007; 104(21): A 1489–98.
Schlüsselwörter: Gerinnung, hämorrhagische Diathese, Thromboembolie, Thrombophilie, Diagnose

Summary
Disorders of blood clotting
Introduction: Hemostatic disorders comprise a heterogenous group of congenital or aquired blood coagulation disorders, characterized by a bleeding or thrombophilic tendency. Many of these disorders share common clinical features. Careful hematological work-up is essential in the prevention and treatment of clinical symptoms. In this review the authors briefly describe the blood coagulation pathways, and the most important laboratory markers for hemorrhagic and thrombophilic diatheses. Methods: Review of the role of laboratory analysis in hemostatic disorders, based on a selective literature review. Results: Apart from familiar parameters such as prothrombin time, activated partial thromboplastin time, coagulation factor analysis and platelet function analysis, a careful patient history remains the prerequisite of the evaluation of a bleeding tendency. Prothrombotic risk factors comprise activated protein C resistance, prothrombin G20210A mutation, elevated factor VIII levels, antithrombin deficiency, protein C and protein S deficiency and antiphospholipid antibodies.
Dtsch Arztebl 2007; 104(21): A 1489–98.
Key words: coagulation, bleeding diathesis, thromboembolism, thrombophilia, diagnosis



Der komplexe Prozess der Hämostase wird durch das Zusammenspiel von Endothelzellen, Thrombozyten, plasmatischen Gerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren gewährleistet. Eine Gefäßverletzung aktiviert das Hämostasesystem. Komponenten des Blutes wie Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren treten mit denen der subendothelialen Matrix wie Kollagen in Kontakt (Grafik 1).Vermittelt durch den von-Willebrand-Faktor kommt es zur Thrombozytenadhäsion, durch Aktivierung der Thrombozyten zur Thrombozytenaggregation. Es entsteht ein Thrombozytenthrombus. Diesen Vorgang bezeichnet man auch als primäre Hämostase.
Parallel beginnt mit der Freisetzung von Gewebethromboplastin („tissue factor“) aus verletzten Gewebszellen die plasmatische Gerinnung. Dieser Vorgang wird auch als sekundäre Hämostase bezeichnet (Grafik 1).
Alternativ zur Aktivierung durch Gewebethromboplastin (extrinsische Aktivierung) kann die plasmatische Gerinnung durch Kontaktaktivierung von Fak-tor XII eingeleitet werden (intrinsische Aktivierung).
Ziel der plasmatischen Gerinnung ist die Stabilisierung des Thrombozytenthrombus, indem ein Fibrinnetz ausgebildet wird. Thrombin katalysiert dabei die Fibrinbildung. Fibrin wird durch aktivierten Faktor XIII kovalent verknüpft. Faktor XIII bewirkt sowohl eine mechanische Stabilisierung des Gerinnsels als auch eine Verankerung des Fibringerinnsels mit der extrazellulären Matrix durch Quervernetzung mit Adhäsivproteinen.
Inhibitoren der Gerinnung
Parallel zum Gerinnungsprozess setzen Regulierungsmechanismen ein, die eine weitere Gerinnungsaktivierung kontrollieren und die Gerinnungskaskade hemmen. Hierzu gehören der „tissue factor pathway inhibitor“ (TFPI), das Protein-C-System und das Antithrombin.
Das Protein-C-System wird durch die Bindung von Thrombin an Thrombomodulin (TM), einen membranständigen Thrombinrezeptor, aktiviert. Durch die Bindung von Thrombin an TM verliert Thrombin den prokoagulatorischen Effekt und überführt das Proenzym Protein C in die aktive Form. Dies bezeichnet man dann als das aktivierte Protein C (APC). Aktiviertes Protein C führt in Anwesenheit von Phospholipiden zur Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa und blockiert damit die Bildung des Prothrombinasekomplexes (Faktor Xa und Faktor Va) und die weitere Thrombinbildung. Der Kofaktor Protein S beschleunigt diesen Prozess. Das Protein-C-System stellt somit einen negativen Rückkopplungsprozess dar, der die Thrombinbildung kontrolliert. Antithrombin (AT) führt vor allem zur Inhibition von Thrombin und Faktor Xa (Grafik 1).
Das fibrinolytische System stellt einen Regulationsmechanismus dar, der das Ausmaß der Fibrinbildung kontrolliert und die Auflösung des fibrinvernetzten Thrombus bewirkt. Als fibrinspezifisches Abbauprodukt entsteht D-Dimer (1).
Präanalytik
Um eine exakte hämostaseologische Labordiagnostik zu gewährleisten, ist es wichtig, Einflussgrößen und Störfaktoren auf das Messergebnis zu kennen. Ein zu langer Venenstau sowie ein zu starker Sog sollten bei der Blutabnahme vermieden werden. Die standardisierten Citratröhrchen müssen bis zur Markierung gefüllt und sofort gemischt (kippen, nicht schütteln) werden. Auf die Blutabnahme aus einem Zugang, über den eine Antikoagulanzientherapie erfolgt, sollte verzichtet werden.
Die Bestimmung der Gerinnungsparameter, insbesondere der Globalgerinnung und der Einzelfaktoren, muss in einem Zeitfenster von 4 Stunden nach Blutabnahme durchgeführt werden (2, 3, 4).
Abklärung einer Blutungsneigung
Grundlage und Voraussetzung für die Einleitung einer Gerinnungsdiagnostik ist die gründliche Anamnese. Die Blutungsanamnese ist geeignet, Patienten mit einer hämorrhagischen Diathese zu identifizieren. In einer prospektiven Studie mit 5 649 Patienten ohne bekannte hämorrhagische Diathese oder Antikoagulation ergab die gezielte Blutungsanamnese mit standardisierten Fragen (Kasten 1) bei 11,2 % der Patienten den Verdacht auf eine Blutungsneigung. Bei 40,8 % dieser Patienten zeigte sich nach weiterer Abklärung eine Hämostasestörung.
Bei keinem der Patienten mit einer negativen Blutungsanamnese wurden pathologische Hämostasetests, die mit einer Blutungsneigung einhergehen, gefunden (5).
Zur Basisdiagnostik bei Verdacht auf eine Blutungsneigung gehören: Thromboplastinzeit (TPZ), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Thrombozytenzahl und unter Umständen eine Thrombozytenfunktionsdiagnostik (6) (Grafik 2).
Bei positiver Blutungsanamnese ist eine weiterführende Diagnostik in einem spezialisierten hämostaseologischen Zentrum erforderlich.
Die erweiterte Diagnostik umfasst – je nach Verdacht und Ergebnis der Basisdiagnostik – die Bestimmung von Fibrinogen, Thrombinzeit (TZ), und D-Dimeren, der Einzelfaktoren (Faktor II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII), des von-Willebrand-Faktor-Antigens und Ristocetin-Cofaktors sowie der induzierten Thrombozytenaggregation (Grafik 2) (6, 7).
Bei einer Blutungsneigung sind angeborene und erworbene Gerinnungsstörungen zu unterscheiden. Meist handelt es sich im Rahmen der Abklärung einer hämorrhagischen Diathese um eine erworbene Gerinnungsstörung.
Die medikamenteninduzierte Blutungsneigung stellt die häufigste erworbene Gerinnungsstörung dar. Weltweit nehmen etwa 20 Millionen Patienten pro Jahr nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ein. Die Einnahme von NSAR ist meistens die Ursache für erworbene Plättchenfunktionsstörungen (8). Medikamente, die therapeutisch zur Inhibition der thrombozytären oder plasmatischen Gerinnung eingesetzt werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Thromboplastinzeit
Die Thromboplastinzeit (TPZ), oder auch Prothrombinzeit (PT) genannt, ist auch bekannt unter dem Synonym Quick-Test. Die Thromboplastinzeit wird in Sekunden gemessen und in Prozent umgerechnet (die Gerinnungszeit eines Normalplasmas entspricht 100 %). Sie beschreibt die Zeit von der Reagenzzugabe (Gewebethromboplastin und Calcium) bis zur Fibrinpolymerisation. Die Thromboplastinzeit umfasst die Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren II, V, VII, X und Fibrinogen (9).
Eine TPZ-Erniedrigung kann verschiedene Ursachen haben. Sie sind in Kasten 2 dargestellt (3, 4).
INR („International Normalized Ratio“)
Die INR wurde zur Standardisierung der Antikoagulanzientherapie eingeführt, weil unterschiedliche Thromboplastine verwendet werden. Bei der INR wird die Gerinnungszeit in Relation zu der eines Normalplasmas gesetzt. Die INR errechnet sich aus der TPZ des Patientenplasmas geteilt durch die TPZ eines Normalplasmas potenziert mit dem „International Sensitivity Index“ (ISI).
Der ISI ist der Faktor, der die Sensitivität des Thromboplastinzeit-Reagenz in Beziehung zu einem internationalen Standard setzt.
Die INR sollte nur bei Patienten Verwendung finden, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, weil sie nur für diese Behandlungsgruppe definiert wurde.
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) beschreibt die Zeit von der Calciumzugabe bis zur Fibrinpolymerisation nach intrinsischer Aktivierung der Gerinnung. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit umfasst das intrinsische System und wird bei Verminderung der Gerinnungsfaktoren II, V, VIII, IX, X, XI, XII und Fibrinogen sowie Präkallikrein und „high molecular weight kininogen“ (HMWK) verlängert gemessen. Verminderungen der Faktoren VII und XIII werden durch die aPTT nicht erfasst (9).
Ursachen einer Verlängerung der aPTT sind in Kasten 2 dargestellt (3, 4).
Einzelfaktorenanalyse
Die Bestimmung der Einzelfaktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII und Fibrinogen zur Diagnostik und Differenzierung einer hämorrhagischen Diathese ist spezialisierten Gerinnungslaboratorien vorbehalten (9).
Ein Mangel an Gerinnungsfaktoren kann angeboren oder erworben auftreten. Erworbene Formen liegen vor bei Lebersynthesestörungen, Verbrauchs-, Verlustkoagulopathie, Antiphospholipid-Antikörpern beziehungsweise Inhibitoren gegen entsprechende Gerinnungsfaktoren oder bei bestimmten Medikamenten.
Die Faktoren II, VII, IX und X stellen Vitamin-K-abhängige Glykoproteine dar, die in der Leber synthetisiert werden. Phenprocoumon als häufigstes verwendetes orales Antikoagulans verursacht als Vitamin-K-Antagonist einen Mangel an aktiven Gerinnungsfaktoren und muss in der Bewertung einer medikamentös bedingten Gerinnungsstörung berücksichtigt werden (3, 4).
Ein Faktor-XIII-Mangel, ein von-Willebrand-Syndrom oder eine Thrombozytopathie sind Gerinnungsstörungen, die durch TPZ oder aPTT nicht nachzuweisen sind (6).
Faktor XIII
Bei einem Faktor-XIII-Mangel ist weder die aPTT noch die TPZ pathologisch verändert. Typisch sind Wundheilungsstörungen mit einer Keloidbildung. Ein erworbener Faktor-XIII-Mangel kann bei Lebersynthesestörungen, Verbrauchs- oder Verlustkoagulopathie, Verbrennungen, Asparaginasetherapie, chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen oder bei der Bildung von Inhibitoren gegen Faktor XIII beobachtet werden (3, 4).
Von-Willebrand-Syndrom
Das von-Willebrand-Syndrom ist die häufigste angeborene Gerinnungsstörung, bei dem, wenn eine milde Ausprägung vorhanden ist, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit nicht verlängert ist. Zur Diagnosestellung sind die Bestimmung von Ristocetin-Cofaktor, von-Willebrand-Faktor-Antigen und die Kollagenbindung in einem spezialisierten hämostaseologischen Zentrum notwendig (Grafik 2) (6).
In-vitro-Blutungszeit: PFA-100
(Platelet Function Analyzer)
Das gepufferte 3,8-prozentige Citratvollblut (spezielle Monovetten beziehungsweise Vakuumabnahmeröhrchen) wird unter hoher Schubspannung, die vergleichbar mit arteriellen Fliessbedingungen ist, durch eine Messkapillare geführt. Anschließend wird das Vollblut durch eine 0,15 mm große Apertur in einer Membran gesogen, die entweder mit Kollagen und Adenosindiphosphat (ADP) oder Kollagen und Epinephrin beschichtet ist. Durch Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten kommt es zu einem Verschluss der Membranöffnung. Die dazu benötigte Zeit, die
sogenannte Verschlusszeit, wird in Sekunden angegeben. Die Methode zeigt eine hohe Sensitivität (85 bis 100 %) und Spezifität (> 95 %) hinsichtlich der Diagnostik des von-Willebrand-Syndroms. Ausnahme ist jedoch das von-Willebrand-Syndrom des Typs 2N (10, 11). Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS bedingen eine Verlängerung der Epinephrin-Verschlusszeit. Die Methode ist jedoch nicht geeignet, den thrombozytenaggregationshemmenden Effekt von Clopidogrel nachweisen zu können (12).
Fehlerquellen bestehen bei Thrombozytenwerten unter 100/nL oder Hämatokritwerten unter 30 % (13, 14). Das PFA-100-System ist als Globaltest der Thrombozytenfunktion nicht spezifisch für einzelne Thrombozytendefekte (14), den von-Willebrand-Faktor oder Medikamenteneffekte. In Studien wurde in unselektierten Patientengruppen meist keine enge Korrelation zum Risiko für Thrombosen oder Blutungen gefunden (15, 16, 17, 18).
In der Praxis verwendet man neben PFA-100 verschiedene Thrombozytenfunktionstests sowie die In-vivo-Blutungszeit.
Abklärung einer Thrombophilie
Venöse Thromboembolien treten mit einer Häufigkeit von 1,6 pro 1 000 Einwohner pro Jahr auf (19). Die Thrombophilie bezeichnet die genetisch bedingte oder erworbene Neigung zu Thrombosen und/oder Embolien durch Störungen der Blutgerinnung oder Veränderung der Blutzellen oder Gefäßwände. Bislang ist im Rahmen eines Thrombophilie-Screenings nur die Untersuchung der plasmatischen Gerinnung beziehungsweise die dazugehörige molekularbiologische Diagnostik sinnvoll. Etwa 60 % aller venösen Thromboembolien treten in Assoziation mit laboranalytisch nachweisbaren Parametern der Hyperkoagulabilität auf. Die wichtigsten kongenitalen prothrombotischen Risikofaktoren sind die APC-Resistenz, in der Regel hervorgerufen durch die Faktor-V-Leiden-Mutation, die Punktmutation im Prothrombin-Gen an Position 20210 (G > A) sowie der Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S. Auch die Erhöhung des Faktor VIII ist mit einem gesteigerten Risiko für Thrombosen assoziiert. Bislang wurde allerdings kein genetisches Korrelat für diese Form der Hyperkoagulabilität gefunden. Eine erworbene Thrombophilie tritt beim Antiphospholipid-Syndrom auf. Die Prävalenzen der wichtigsten Thrombophilieparameter sind in Tabelle 2 aufgelistet.
Die Indikation zur Bestimmung dieser Thrombophilie-Parameter ist gegeben bei einer spontanen, rezidivierenden oder in jungem Alter oder an ungewöhnlicher Lokalisation (zum Beispiel Mesenterialvenenthrombose) auftretenden Thrombose/Embolie. Weitere Indikationen sind die familiäre Thromboseneigung und habituelle Aborte.
Anmerkung zur Präanalytik
Bei der Untersuchung der Thrombophilieparameter müssen über die bereits erwähnten Konditionen der Präanalytik hinaus Gerinnungsveränderungen zum Beispiel durch die Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten oder durch eine frische Thrombose berücksichtigt werden. Der optimale Zeitpunkt für die gesamte Analytik ist dann gegeben, wenn Vitamin-K-Antagonisten mindestens einen Monat abgesetzt sind (Tabelle 3).
APC-Resistenz
Die APC-Resistenz ist in der Regel durch eine Punktmutation im Faktor-V-Gen (G1691A) bedingt. Durch diese, nach dem Ort der Erstbeschreibung in den Niederlanden als Faktor-V-Leiden-Mutation bezeichnete Mutation, wird eine Spaltstelle für aktiviertes Protein C (APC) im Faktor-V-Molekül zerstört (20).
Bei gleicher prokoagulatorischer Aktivität wird der mutierte Faktor Va zehnmal langsamer durch APC inaktiviert als der Faktor-V-Wildtyp. Faktor V ist damit resistent gegenüber der Inaktivierung durch APC (APC-Resistenz) (21, 22). Der Erbgang ist autosomal dominant (23). Die APC-Resistenz ist bei etwa 7 % der Normalbevölkerung vorhanden (24) und bei 10 bis 64 % der Patienten mit Thrombophilie (25, e13). Bei heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation besteht ein 5- bis 10-fach, bei homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation ein 50- bis 100-fach erhöhtes Thromboserisiko (e4).
Der Phänotyp APC-Resistenz wird in Gerinnungstesten nachgewiesen, die zum Beispiel auf dem Prinzip der aPTT (Ratio aus der aPTT unter Zugabe von APC und der aPTT ohne APC) beruhen, der Nachweis der Faktor-V-Leiden-Mutation erfolgt durch genanalytische Methoden.
Prothrombinmutation G20210A
Die 20210 G > A-Mutation ist im nicht-kodierenden Bereich des 3’-Endes des Prothrombingens lokalisiert – in einem Bereich, in dem nach Transkription die mRNA gespalten und polyadenyliert wird. Über eine Erhöhung der mRNA-Prozessierung (e5e6) und vermutlich auch der Translationseffizienz (e7) führt sie zu einer vermehrten Proteinsynthese.
Allein die genetische Analyse ist zur Diagnostik dieses Markers der Hyperkoagulabilität sinnvoll.
Die Prothrombin-Mutation G20210A ist bei 2 % der Normalbevölkerung (e8) und bei 6 bis 18 % der Patienten mit venösen Thromboembolien (e8e10) nachweisbar und mit einem etwa dreifach erhöhten Risiko für venöse Thrombosen assoziiert (e9).
Antithrombin, Protein C, Protein S
Selten ist ein kongenitaler Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S Ursache einer Thrombophilie. Der Erbgang ist in der Regel autosomal dominant. Typisch ist das Auftreten von Thromboembolien im frühen Erwachsenenalter. Tabelle 2 zeigt die Prävalenz eines Antithrombin-, Protein-C- und Protein-S-Mangels in der Normalbevölkerung und bei Patienten mit venösen Thromboembolien sowie das relative Risiko für das Auftreten einer venösen Thrombose bei Mangel des jeweiligen Inhibitors.
Sehr viel häufiger findet sich allerdings ein transienter beziehungsweise erworbener Mangel dieser natürlichen Inhibitoren der Gerinnung als Folge anderer Grundkrankheiten oder der Therapie mit Medikamenten (Tabelle 4). Sowohl der kongenitale als auch der erworbene Inhibitormangel führen zu einer erhöhten Thromboseneigung. Bei komplexen Gerinnungsstörungen, wie sie bei einer Verbrauchskoagulopathie oder Lebersnythesestörung vorliegen, überwiegt allerdings oft eine Blutungsneigung als Folge eines Mangels der prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren.
Die Diagnostik eines Inhibitor-Mangels erfolgt mithilfe von funktionellen und immunologischen Testverfahren.
Abgesehen von den oben genannten Indikationen ist die Bestimmung von Antithrombin sinnvoll bei nicht ausreichender Wirksamkeit einer Heparintherapie (Heparinresistenz), zur Einschätzung des Thromboserisikos bei nephrotischem Syndrom, habituellen Aborten und zur Diagnose einer Verbrauchskoagulopathie.
Die Bestimmung von Protein C ist sinnvoll bei Purpura fulminans, Verbrauchskoagulopathie und kumarininduzierter Nekrose sowie gegebenenfalls zur Überwachung einer Substitutionstherapie mit Protein C. Protein S wird bei Thrombophilie oder habituellen Aborten untersucht.
Antiphospholipid-Antikörper
Antiphospholipid-Antikörper (APL-AK) sind eine heterogene Gruppe erworbener Autoantikörper, die sich gegen negativ geladene Phospholipid-Protein-Komplexe richten.
Die wichtigsten APL-AK sind Lupusantikoagulanzien (LA), Antikardiolipin-Antikörper (ACA) und b2-Glykoprotein-I-Antikörper (b2-GPI-AK).
Die Bezeichnung LA wurde gewählt, weil diese Antikörper erstmals bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes beschrieben wurden (e11). Lupusantikoagulanzien finden sich aber, ebenso wie die übrigen APL-AK, auch bei anderen Erkrankungen wie Infektionen, Malignomen, rheumatischen Erkrankungen, medikamenteninduziert oder idiopathisch (e12, e13, e14, e17). Der Wortanteil „antikoagulans“ beschreibt das in-vitro-Phänomen der Verlängerung phospholipidabhängiger Gerinnungsteste, zum Beispiel der aPTT, durch LA. Die Begriffswahl ist irreführend, weil in vivo eine Thromboseneigung besteht. Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist definiert als das Auftreten von venösen oder arteriellen Thromboembolien, Aborten oder einem Partus prematurus vor der 34. Schwangerschaftswoche (infolge Plazentainsuffizienz oder [Prä]eklampsie) und dem im Abstand von 3 Monaten wiederholten Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern (e15).
Die Diagnostik von LA umfasst nach internationalen Kriterien 2 Screeningtests, im positiven Fall gefolgt von 2 Bestätigungstests, die geeignet sind, die Verlängerung der Gerinnungszeit als LA-Phänomen zu identifizieren (e16, e17). Antiphospholipid-Antikörper kommen bei 1 bis 2 % der Normalbevölkerung und bei 5 bis 15 % der Patienten mit venösen Thromboembolien (e18e20) vor. Es besteht ein 9-fach erhöhtes Thromboserisiko (e20, e21).

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 4. 7. 2006, revidierte Fassung angenommen: 20. 4. 2007


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Beate Luxembourg
Schwerpunkt Angiologie und Hämostaseologie
Medizinische Klinik III
J. W. Goethe-Universität Frankfurt a. M.
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt a.M
E-Mail: beate.luxembourg@kgu.de


The English version of this article is available online:
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Für Heft 25/2007 ist das Thema „Akute Pankreatitis“ vorgesehen.
Lösungen zur cme-Einheit in Heft 13/2007:
Remschmidt H, Kamp-Becker I: Das Asperger-Syndrom – eine Autismus-
Spektrum-Störung: 1/b, 2/c, 3/e 4/a, 5/a, 6/d, 7/b, 8/c, 9/c, 10/d
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