ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2007Schlaganfall: Schlecht geredet
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Nicht ohne Verwunderung habe ich den Leserbrief von Herrn Prof. Sawicki im DÄ 18/2007 gelesen, in welchem er auf meine Kritik am IQWiG-Abschlussbericht zu Clopidogrel reagiert. Das IQWiG sieht eine Überlegenheit von Clopidogrel gegenüber ASS nur bei Patienten mit peripher-arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) gegeben, was in der Konsequenz zum Ausschluss der Erstattung und somit der Anwendung bei Patienten der Neurologie mit Schlaganfall oder TIA führen könnte. Als Grundlage dieser Empfehlung zieht das IQWiG unzulässig eine Subgruppenanalyse aus der CAPRIE-Studie heran und folgert daraus, dass Clopidogrel ausschließlich bei PAVK-Patienten wirksam sei. Um sich des Vorwurfs zu erwehren, es benutze eben jene unzulässige Subgruppenanalyse, verwandelt Herr Prof. Sawicki kurzerhand die CAPRIE-Studie in drei einzelne Studien für jede der drei artherothrombotischen Organmanifestationen (Herzinfarkt, Schlaganfall und PAVK) und findet dann nur noch in einer der „drei Studien“ statistische Signifikanz für die überlegene Wirksamkeit von Clopidogrel gegenüber Aspirin. Als Indiz für seine „3-Studien-These“ führt er an, dass sich in jeder der drei Gruppen ca. 6 400 Patienten befunden hätten, dass die Patienten nicht konsekutiv rekrutiert worden seien und dass die drei Studien erst für die statistische Analyse zusammengefasst worden seien. Hilfsweise führt er an, dass es sich hier medizinisch um drei verschiedene Krankheiten handle und der Heterogenitätstest auch positiv gewesen sei. Ein Blick in das CAPRIE-Protokoll oder die Lancet-Publikation hätte ihn schnell eines Bessren belehrt: CAPRIE war von den Initiatoren bei einer erwarteten Ereignisrate für 35 000 Patienten-Jahre geplant worden und wurde wegen der unerwarteten geringeren Ereignishäufigkeit auf 40 000 Patienten-Jahre erweitert. Die Fallzahlschätzung im Prüfplan ging also immer davon aus, dass 15 000 bis 20 000 Patienten mit artherothrombotischen Ereignissen benötigt werden, um in der ITT-Analyse einen erwarteten Unterschied von zwölf Prozent zwischen 325 mg Aspirin und 75 mg Clopidogrel zu sehen. Die Überprüfung der Hypothese in nur einer der drei Gruppen hätte die Rekrutierung von 15 000 bis 20 000 Patienten in jeder einzelnen Gruppe – also insgesamt fast 60 000 Patienten – erfordert. Deshalb wurde vor Studienbeginn entschieden, die Untersuchung in einer Kohorte von artherothrombotisch erkrankten Patienten unabhängig von der getroffenen Gefäßprovinz durchzuführen; ein auch aus medizinischer Sicht sinnvolles Vorgehen, da es sich – wie das IQWiG selbst in seinem Bericht feststellt – um eine Krankheitsentität handelt. Unterstellt Herr Prof. Sawicki etwa den Planern der Studie oder dem Sponsor, drei völlig unterpowerte und somit wissenschaftlich wertlose Studien auf den Weg gebracht zu haben? Auch der Umstand, dass in allen drei Gruppen annähernd die gleiche Patientenzahl rekrutiert wurde, ist in der Lancet-Publikation der CAPRIE-Studie ausführlich erklärt. Man wollte etwa gleich große Gruppen schaffen, ohne auf eine konsekutive Rekrutierung zu verzichten, und hat deshalb die Laufzeit der Rekrutierung in den drei Gruppen geringfügig unterschiedlich terminiert. Schließlich ist auch der Einwand von Prof. Sawicki, der positive Heterogenitätstest erlaube es nicht, aus dem positiven Gesamtergebnis auf die Überlegenheit von Clopidogrel in der Subgruppe mit Schlaganfall oder TIA zu schließen, bereits in der Lancet-Publikation wissenschaftlich korrekt erörtert und ausdrücklich auf die Herzinfarktpatienten beschränkt worden. Zusätzlich wurde das IQWiG in Stellungnahmen mehrerer Experten auf seine Fehlbeurteilung hingewiesen. Es bleibt also unzulässig, aus der CAPRIE-Studie einen geringeren Effekt für die Schlaganfall- und TIA-Patienten im Vergleich mit den PAVK-Patienten abzuleiten. Auch ich rede seit vielen Jahren aus Wirtschaftlichkeitsgründen einer beschränkten Anwendung von Clopidogrel das Wort, halte aber einen vollständigen Verzicht weder wissenschaftlich begründbar noch medizinisch vertretbar. Wir kämpfen an der Seite von Herrn Prof. Sawicki dagegen, dass negative Studien durch Subgruppenanalysen positiv geredet werden. Es ist deshalb umso unverständlicher, warum Herr Prof. Sawicki eine positive Studie durch Subgruppenanalysen negativ redet. Alle diese Argumente sind Herrn Prof. Sawicki kollegial und schriftlich vorgetragen worden. Sie wurden mir vom Steeringkomitee der CAPRIE-Studie auf eine Anfrage hin soeben noch einmal bestätigt (Brief liegt der Redaktion vor). Da die Wissenschaft Herrn Prof. Sawicki in seiner schwierigen Aufgabe auch weiterhin unterstützen will, sehe ich diese öffentliche Diskussion als einen Auftakt und ein Signal in die richtige Richtung.
Literatur beim Verfasser
Prof. Dr. Karl M. Einhäupl,
Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie,
Charité, Humboldt-Universität zu Berlin,
Schumannstraße 20-21, 10117 Berlin
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