ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2007Regenerative Medizin mit adulten Stammzellen aus dem Knochenmark

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Regenerative Medizin mit adulten Stammzellen aus dem Knochenmark

Regenerative Medicine with Adult Bone Marrow Derived Stem Cells

Dtsch Arztebl 2007; 104(23): A-1663 / B-1468 / C-1408

Tögel, Florian; Lange, Claudia; Zander, Axel R.; Westenfelder, Christof

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die regenerative Medizin hat die Wiederherstellung physiologischer Strukturen kritisch geschädigter Organe zum Ziel. Eine vielversprechende Quelle für therapeutische Ansätze sind Stammzellen aus dem Knochenmark (KMS). KMS werden bereits seit Langem in der Onkologie eingesetzt und sind aufgrund ihres regenerativen Potenzials und optimalen Sicherheitsprofils für zelltherapeutische Ansätze geeignet. Methoden: Überblick über den gegenwärtigen Stand der klinischen Forschung zur Utilisierung von KMS zur Organregeneration anhand einer selektiven, auf Medline basierenden Literatursuche.
Ergebnisse: Es wurden viele klinische Studien zur Organregeneration mittels KMS publiziert. Hierbei wurden eine endogene Mobilisierung mittels Wachstumsfaktoren, eine direkte Applikation von hämatopoetischen Stammzellpopulationen und eine Injektion expandierter mesenchymaler Stammzellen untersucht. Klinische Studien konnten zeigen, dass eine Therapie mit KMS bei unterschiedlichen Krankheitsbildern, zum Beispiel dem Myokardinfarkt, sicher und wirksam ist. Diskussion: Die Therapie mit KMS zur Organregeneration ist sicher und durchführbar, und die klinische Wirksamkeit der Therapie konnte bei einigen Krankheitsbildern in randomisierten Studien nachgewiesen werden. Trotz dieser vielversprechenden Ansätze bleiben noch wichtige Fragen unbeantwortet.
Dtsch Arztebl 2007; 104(23): A 1663–70.
Schlüsselwörter: adulte Stammzelle, hämatopoetische Stammzelle, klinische Forschung, Therapiestudie

Summary
Regenerative medicine with adult bone marrow derived stem cells Introduction: The aim of regenerative medicine is the reconstitution of the physiological structure of critically damaged organs. Bone marrow derived stem cells (BMDCs) show promising therapeutic potential. BMDCs are already used in oncology and are ideally suited for regenerative medicine due to their regenerative potential and safety profile. Methods: Overview of recent clinical studies using BMDCs for regenerative medicine based on a selective Medline search. Results: Numerous studies of regenerative medicine have been published. Therapeutic strategies include stem cell mobilization, direct injection of bone marrow preparations and expanded mesenchymal stem cells. Clinical studies have demonstrated the safety and efficacy of BMDCs in certain diseases, such as myocardial infarction and graft versus host disease.
Discussion: Treatment with BMDCs for organ regeneration is feasible, safe and has been shown to be clinically effective in randomized trials. Despite these promising initial results many questions remain unanswered pending forthcoming large trials.
Dtsch Arztebl 2007; 104(23): A 1663–70.
Key words: adult stem cell, hematopoietic stem cell, clinical research, study


Viele wissenschaftliche Arbeiten sind seit den bahnbrechenden Veröffentlichungen von Prockop (1), Ferrari (2), Bjornson (3) und Petersen (4) über das unerwartete Differenzierungspotenzial von Knochenmarkstammzellen (KMS) erschienen und haben zu Diskussionen angeregt, die weltweites Echo gefunden haben. Dieses anfänglich als Transdifferenzierung, mittlerweile aber genauer als Plastizität beschriebene Phänomen hat der regenerativen Medizin neue Möglichkeiten eröffnet und Forschung stimuliert. Mittlerweile ist die Zahl der Veröffentlichungen zu KMS exponenziell angewachsen; es sind Phase-1-, -2- und -3-Studien angelaufen.
Zelltherapeutische Konzepte in der Medizin
Die Idee, Zellen zur Heilung von Krankheiten einzusetzen, ist keineswegs neu. Der Schweizer Arzt Paul Niehans entwickelte und propagierte bereits 1931 Injektionen von verschiedenen Zelltypen als Verjüngungskur und Heilmittel gegen Krankheiten und prägte den Begriff der „Zellulartherapie“, der dann unter der populären Bezeichnung „Frischzellen“ bekannt wurde und 1997 als Therapieform in Deutschland verboten wurde (5). Knochenmarkzellen zur Therapie nach letaler Bestrahlung wurden seit circa 1950 erforscht und führten zur Entwicklung der Knochenmarktransplantation (KMT) als erfolgreiche Therapie von Erkrankungen des Knochenmarks. Die KMT etablierte sich als erste erfolgreiche Zelltherapieform in der Klinik, und der Pionier dieser Therapie, E. Donnell Thomas, wurde 1990 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet (6).
Zelltherapeutische Ansätze haben gegenüber pharmazeutischen den Vorteil, dass Zellen flexibel und gezielt auf unterschiedliche normale und pathologische Situationen im Körper reagieren können – systemisch durch Sekretion verschiedener Faktoren und lokal durch parakrine und adhäsive Interaktionen – und dabei viele pathogenetische Mechanismen therapeutisch beeinflussen. Zudem besteht die Möglichkeit der Integration in geschädigte Gewebe, entweder als differenzierte Parenchymzellen oder als undifferenzierte Stromazellen, die somit eine dauerhafte Veränderung des lokalen Milieus bewirken können. Diese Eigenschaften machen die Entwicklung von zellulären Therapien vielversprechend und attraktiv. Naturgemäß muss bei der Entwicklung von Therapien auf Risiken und Nebenwirkungen geachtet werden. Dies ist weniger bei der autologen (Verwendung von körpereigenen Zellen) als bei der allogenen (Verwendung von Spenderzellen) Zelltherapie gegeben. Mögliche Risiken beinhalten eine unkontrollierte Immunreaktionen (Anaphylaxis, Abstoßung, Immunreaktionen gegen Empfängergewebe), Embolisierung von Kapillaren, Fibrosierungsreaktionen und maligne Entartung applizierter Zellen. Der Vorteil von Knochenmarkzellen gegenüber embryonalen Stammzellen ist die ethische Unbedenklichkeit und leichtere Verfügbarkeit dieser Zellen.
Regenerative Medizin
Der Begriff „regenerative Medizin“ wurde von William A. Haseltine geprägt und bezeichnet die Nutzung und Anwendung innovativer medizinischer Therapien unter Verwendung von Biomaterialien, Zellen und hybriden Organen mit dem Ziel des Wiederaufbaus physiologischer Organstrukturen geschädigter Organe. Obwohl die Nutzung von Stammzellen einen großen Teil der regenerativen Medizin ausmacht, geht diese weit darüber hinaus. In der Öffentlichkeit werden auf Stammzellen basierende Therapien jedoch bevorzugt und die Nutzung embryonaler Stammzellen kontrovers diskutiert. Dabei wird die Diskussion auf embryonale Stammzellen fokussiert und häufig übersehen, dass Stammzellen aus dem Knochenmark (KMS) bereits sehr gut charakterisiert und für einen großen Teil der Therapiestrategien der regenerativen Medizin geeignet sind.
Stammzellen aus dem Knochenmark
Hämatopoietische Stammzellen
Infundiertes Knochenmark ermöglicht das Überleben letal bestrahlter Tiere. Mit diesen Experimenten wurde zum ersten Mal die Existenz einer hämatopoietischen Stammzelle nachgewiesen (7). Hämatopoietische Stammzellen (HSC) sind im Knochenmark lokalisiert, besitzen keine Differenzierungsmarker reifer Leukozyten und haben bestimmte charakteristische Oberflächenantigene (8). HSC produzieren über verschiedene Zwischenstufen (Progenitorzellen) alle differenzierten Blutzellen (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten). Unter bestimmten Bedingungen, hauptsächlich nach Gewebeschaden, sind HSC in der Lage, in andere Zelltypen als Blutzellen zu differenzieren, zum Beispiel in Muskel-, Leber- oder Hautzellen (9, e49).

Mesenchymale Stammzellen
Mesenchymale Zelltypen können aus dem Knochenmark gewonnen und kultiviert werden. Friedenstein bezeichnete diese als „marrow stromal cells“ oder „mesenchymal stem cells“ (10, 11). Diese Zellen sezernieren Wachstumsfaktoren für HSC und differenzieren in Knochen, Knorpel und Fettzellen sowie in andere mesenchymale Zelltypen (Grafik 1). Mesenchymale Stammzellen (MSC) sind neben HSC die zweite Stammzellpopulation im Knochenmark (14). Ihre große Versatilität, die leichte Vervielfältigung in Kultur mittels autologen Serums ohne Rinder-serum (15) sowie die gute Transduzierbarkeit mit gentherapeutischen Vehikeln, um potenzielle therapeutische Gene zu applizieren, machen MSC zum idealen therapeutischen Zelltyp. MSC werden aus vielen Organen und Geweben gewonnen und in der Literatur je nach Isolierungsmethode unter verschiedenen Namen gelistet: „high-potential“ MSCs (16), multipotenzielle adulte Progenitorzellen (MAPC) (14) und „marrow-isolated adult multilineage inducible“ (MIAMI) cells (17).
Gewebeschaden und Mechanismen
der Regeneration
Der menschliche Organismus besteht aus verschiedenen Geweben unterschiedlicher Komplexität, die individuelle Regenerationskapazitäten besitzen. Einige Gewebe, zum Beispiel Knochenmark, Darmschleimhaut und Haut, sind einem kontinuierlichen Zellerneuerungsprozess unterworfen, der auch die Geweberegeneration nach starker Schädigung ermöglicht, andere Gewebe haben jedoch einen geringen Zellverschleiß und eine niedrige Zellteilungsrate im Gleichgewichtszustand. Lange bestehende Dogmen, aus denen hervorgeht, dass Zellen mancher Organe sich nicht mehr teilen und keine Stammzellen besitzen, wurden durch die Entdeckung von Stammzel-
len in Herz und Gehirn erschüttert. Die Bedeutung dieser noch weitgehend uncharakterisierten Stammzellpopulationen für die Geweberegeneration ist noch unklar (18).
Organe wie Herz, Leber und Niere reagieren auf eine starke Schädigung mittels Toxinen oder Ischämie mit einer narbigen Regeneration, die die Gewebearchitektur und Funktion beeinträchtigt (Grafik 2). Die Beeinflussung dieser schädlichen Regenerationsmechanismen, direkt oder indirekt, stellt einen vielversprechenden pathophysiologisch orientierten Behandlungsansatz dar und ist durch die Fortschritte in der Charakterisierung von Knochenmarkstammzellen in die Nähe des klinisch Möglichen gerückt.
Strategien für den Einsatz von Knochenmarkstammzellen zur Geweberegeneration sind entweder die endogene Mobilisierung mittels Wachstumsfaktoren und/oder die lokale oder systemische Injektion autolog oder allogen gewonnener Stammzellpräparationen ungereinigt oder nach Aufreinigung von spezifischen Zellfraktionen durch Selektion von Oberflächenmarkern (Grafik 3).
Methoden
Fragestellung
Der Beitrag gibt eine Übersicht der derzeitigen klinischen Situation der therapeutischen Anwendung von Knochenmarkstammzellen in der regenerativen Medizin. Die Autoren gehen der Frage nach, bei welchen Erkrankungen Knochenmarkstammzellen (HSC und MSC) mit dem Ziel der Geweberegeneration verwendet werden. Die Therapie onkologischer Erkrankungen, bei der autologe und allogene Transplantationstechniken evaluiert werden, wurden mit Ausnahme der Applikation von MSC zur Verbesserung des Engraftments und der Graft-versus-Host-Disease nicht berücksichtigt.
Die Literatursuche erfolgte über Medline mit den folgenden Stichworten: „bone marrow stem cells“, „transplantation“, „regeneration“, „heart“, „stroke“, „lung“, „kidney“, „intestine“, „liver“, „clinical trial“, „application“, „injection“, „toxicity“, „mobilization“.
Relevante Beiträge wurden anhand folgender Kriterien ausgewählt:
- klinische Anwendung von Stammzellen aus dem Knochenmark in kontrollierten Studien mit dem primären Ziel der Organregeneration oder der Prävention der GvHD
- keine primäre Anwendung in der Therapie der onkologischen/hämatologischen Erkrankungen
- bei seltenen Erkrankungen wurden alle Studien, die in Medline gelistet wurden, berücksichtigt. In Fächern, in denen große randomisierte Studien vorliegen, wie in der Kardiologie, wurden die Studien mit den größten veröffentlichten Patientenzahlen ausgewählt.
Ergebnisse
Mobilisierung von Stammzellen
HSC sind unter normalen Bedingungen im Knochenmark in der Nähe von Osteoblasten lokalisiert und zirkulieren nur in sehr geringer Zahl. Eine Chemotherapie oder hämatopoietische Wachstumsfaktoren lassen jedoch die Anzahl von HSC im Blut exponenziell ansteigen – ein Prozess, der als Mobilisierung bezeichnet wird. Dies wird in der Hämatologie zur einfachen und effektiven Gewinnung von Stammzelltransplantaten ausgenutzt. Der am häufigsten verwendete Wachstumsfaktor ist derzeit G-CSF („granulozyte-colony stimulating factor“). Die subkutane Injektion von G-CSF zweimal täglich erhöht die Zahl der HSC im Blut nach circa 5 Tagen messbar. Der Mechanismus der Mobilisierung ist immer noch weitgehend unbekannt, beinhaltet aber Chemokine (SDF-1) und proteolytische Enzyme (19). Die Stammzellen werden durch von geschädigtem Gewebe sezernierten Chemokinen (zum Beispiel SDF-1) zu ihrem Wirkort geleitet. Wachstumsfaktoren erhöhen als Nebeneffekt jedoch auch die periphere Leukozytenzahl, was potenziell schädlich sein kann. Die Mobilisierung von Stammzellen kann therapeutischen Nutzen in unterschiedlichen Tiermodellen entfalten, unter anderem beim Myokardinfarkt und Schlaganfall (2023). Jedoch wurden am Herzen in anderen Untersuchungen keine (24) oder schädliche Effekte nach einer Mobilisierung ermittelt (25). Welche Mechanismen bei der therapeutischen Stammzellmobilisierung eine Rolle spielen, ist weitgehend unbekannt. In diesem Zusammenhang wird eine Differenzierung von HSC in Organzellen, eine verstärkte Angiogenese und direkte Effekte von G-CSF auf geschädigte Zellen diskutiert (e1e3). Basierend auf diesen Annahmen und entsprechenden experimentellen Daten wurden klinische Studien durchgeführt. Eine Übersicht der größten Studien gibt die Tabelle 1.
Kleinere initiale Studien haben die Sicherheit und mögliche Effektivität von G-CSF in der klinischen Anwendung bei Herzerkrankungen belegt (e4e6).
Die FIRSTLINE-AMI-Studie zeigte eine signifikante Verbesserung der Ejektionsfraktion (LVEF) in der G-CSF-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe von 48 auf 56 % ein Jahr nach der Behandlung (e7).
3 größere randomisierte Studien fanden jedoch keine signifikante Verbesserung der LVEF und Infarktgröße nach G-CSF-Behandlung (e8, e9, e54). Möglicherweise ist die in kleineren Studien ohne adäquate Kontrollgruppen festgestellte therapeutische Effektivität auf die endogene Regeneration subletal geschädigten Myokardgewebes zurückzuführen (e50). Die Gabe von G-CSF nach einem Myokardinfarkt ist verträglich und sicher, und weitere große Studien sind notwendig, um das tatsächliche Potenzial der Mobilisierung von Stammzellen zu untersuchen (e50). Des Weiteren hat G-CSF direkte Effekte auf geschädigte Zellen, die möglicherweise ein unterschiedliches Dosierungsschema und Zeitfenster benötigen (e13). Die Mobilisierung mit G-CSF nach einem Schlaganfall erwies sich in einer kleinen randomisierten Studie nach einem halben Jahr als wirksam. Die National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS), ein Standardtest zur Evaluation des neurologischen Schadens nach Schlaganfall, verbesserte sich um 59 %, im Vergleich zu 39 % in der Kontrollgruppe (e15).
GM-CSF wird aufgrund der etwas geringeren Effektivität im Vergleich zu G-CSF und mehr Nebenwirkungen seltener zur Mobilisierung von Stammzellen eingesetzt. GM-CSF beeinflusst jedoch die Arteriogenese (e10). Daher wurde dieser Faktor in klinischen Untersuchungen bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) und schwerer koronarer Herzkrankheit (KHK) untersucht (e11, e12). Während der koronare Kollateralfluss nach GM-CSF-Behandlung signifikant anstieg („collateral flow index“: + 0,11 versus – 0,07 in der Kontrollgruppe), verbesserte sich bei der pAVK weder Gehstrecke noch Gehzeit (e12).

Intravaskuläre Applikation und direkte Injektion von KMS
Auf dem Gebiet der Kardiologie gibt es die meisten klinischen Erfahrungen mit KMS. Appliziert wird intravaskulär, transepikardial sowie transendokardial, wobei in den meisten Studien die intravaskuläre Infusion im Zusammenhang mit verschiedenen Revaskularisierungsprozeduren bevorzugt wird. Pathophysiologisch entsteht nach Myokardinfarkt eine narbige Ersetzung abgestorbenen Herzmuskelgewebes, häufig im Zusammenhang mit einer chronischen Ischämie. Die therapeutische Rationale des Einsatzes von KMS ist die funktionelle Verbesserung des postinfarkzierten Herzens, die genauen Wirkungsmechanismen von Stammzellen werden derzeit noch diskutiert (e16).
Kleinere Studien (Tabelle 2) zeigten die Machbarkeit, Sicherheit und potenzielle Effektivität dieser Therapie. Basierend auf diesen Ergebnissen führte man große randomisierte Studien durch, von denen derzeit 5 vollständig veröffentlicht sind (Tabelle 2). Die doppelblinde randomisierte Multicenterstudie REPAIR-AMI ergab 4 Monate nach Zellinjektion einen moderaten Anstieg der LVEF in der Verumgruppe (5,5 versus 3 % in der Kontrollgruppe, P = 0,01) (e19). Patienten mit niedriger LVEF profitierten am meisten von einer Zelltherapie. Die Endpunkte waren auch nach 1 Jahr noch signifikant unterschiedlich (e54). Die TOPCARE-CHD-Studie zeigte eine Verbesserung der LVEF um 2,9 % in der Knochenmarkgruppe verglichen mit der Gruppe, die Injektionen peripherer Blutzellen erhielt, und dem Kontrollkollektiv (e51). Auch Patienten mit chronischer ischämischer Kardiomyopathie profitieren, und dieser Effekt war spezifisch für Knochenmarkzellen.
Im Gegensatz dazu verbesserte sich in der ASTAMI-Studie nicht die Ejektionsfraktion der KMS-infundierten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe (e17). Dies war auch in der Studie von Janssen nicht der Fall, in der sich jedoch die Infarktgröße in der Behandlungsgruppe verminderte (e18). Ob diese Resultate auch für den Langzeitverlauf gelten, muss erst noch demonstriert werden. Die BOOST-Studie konnte zwar im unmittelbaren Verlauf nach 6 Monaten eine statistisch signifikante Verbesserung der ventrikulären Funktion nach KMS-Gabe zeigen (6,7 versus 0,7 % in der Kontrollgruppe), nach 18 Monaten war diese Funktionsverbesserung jedoch nicht mehr signifikant (e20). Letztendlich müssen Studien in der Zukunft jedoch zusätzlich zu funktionellen Parametern wie LVEF auch als Endpunkt eine klinische Verbesserung für die Patienten nachweisen, um einen Nutzen dieser Behandlungsform zu zeigen (e53).
Injektion von autologen KMS bei peripherer Ischämie der Beine führte in einer Studie zu einer Verbesserung des Knöchel-Arm-Indexes als auch des transkutanen Sauerstoffgradienten und des klinischen Ruheschmerzes (e21).

Klinische Anwendung von mesenchymalen Stammzellen
Die Entdeckung von mesenchymalen Stammzellen (MSC) durch Friedenstein (11) und deren weitere Charakterisierung durch Caplan (e34) und Prockop (1) brachten die klinische Anwendung schnell auf den Weg. Der ursprüngliche Fokus lag aufgrund der Differenzierungsfähigkeit in Knochen- und Knorpelzellen im orthopädischen und gentherapeutischen Bereich (e34e38). Die unproblematische Gewinnung von MSC aus Knochenmarkaspiraten sowie die leichte Expandierbarkeit und Transduzierbarkeit in vitro lassen eine große Zahl von klinischen Anwendungen möglich erscheinen.
Die weitere Charakterisierung von MSC erbrachte dann zusätzliche Eigenschaften, die den möglichen therapeutischen Einsatz erweitern, unter anderem besteht eine immunsuppressive Funktion sowie eine Differenzierung in andere Zelltypen, unter anderem in Hepatozyten, Myokardiozyten, neuronale Zelltypen und vaskuläre Zellen. Durch das günstige MHC-Expressionsprofil und die daraus resultierende geringe Immunreaktivität ist eine Anwendung von allogenen mesenchymalen Stammzellen möglich, was die Gewinnung und die zeitlichen Umstände durch Wegfall einer autologen Kulturperiode wesentlich verbessert und ökonomischer macht.
Klinische Anwendungen konzentrieren sich derzeit auf die Verhinderung und Therapie einer Graft-versus-host-Reaktion nach allogener Knochenmarktransplantation sowie die Therapie des Myokardinfarktes (Tabelle 3). Eine Kasuistik im Lancet zeigte eine komplette Remission einer GvHD Grad IV nach allogener MSC-Gabe; dies wurde in einer Serie von Patienten bestätigt (e39, e40). 2 noch laufende Studien untersuchen die Therapie des Myokardinfarktes mit MSC: eine Phase-1/2-Studie evaluiert die therapeutische Perspektive von autologen MSC bei Patienten mit schwerer chronischer Myokardischämie (www.clinicaltrials.gov), eine Phase-1-Studie untersucht die Sicherheit und Effektivität eines allogenen Stammzellproduktes in der Behandlung des akuten Myokardinfarktes. Eine chinesische Studie zeigte eine Verbesserung der Herzfunktion nach intrakoronarer autologer Transplantation von MSC (LVEF 67 % in Therapiegruppe versus 53 % in Kontrollgruppe) (e41). Weitere klinische Erprobungen umfassen immunologische Erkrankungen wie Morbus Crohn, die Verbesserung des Anwachsens hämatologischer Stammzellen nach allogener KMT (e42) sowie die Behandlung genetischer Erkrankungen (Hurler-Syndrom, metachromatische Leukodystrophie, Osteogenesis imperfecta).
Die Rationale bei der Behandlung genetischer Erkrankungen besteht in der Applikation des gesunden Gens mittels dauerhaft anwachsender allogener mesenchymalen Stammzellen und deren Produktion von gesunden Kollagenketten bei der Osteogenesis imperfecta oder von gesunden Enzymen beim Hurler-Syndrom und der metachromatischen Leukodystrophie. Kinder mit Osteogenesis imperfecta profitieren von einer Kombination aus hämatopoetischer Stammzelltransplantation und mesenchymalen Stammzellen (e43e45).

Wirkungsmechanismen
Es gibt viele mögliche Mechanismen der Organregeneration von KMS, die beim Menschen nur schwer und indirekt evaluiert werden können. Aus Tierexperimenten weiß man, dass eine Differenzierung in lokale Parenchymzellen nur einen sehr geringen Teil des regenerierten Organs ausmacht, in den meisten Fällen weniger als 1 % der Zellen. Diese initial als Transdifferenzierung bezeichnete Beobachtung wurde als für die Organregeneration hauptverantwortlich angesehen. Die dauerhafte Retention der Zellen im geschädigten Organ nach Applikation ist häufig sehr gering, zum Beispiel im Herzen sind es nur 1,3 bis 2,6 % der applizierten Zellen (e52). Aus diesen Gründen werden derzeit alternative Mechanismen favorisiert: parakrine Sezernierung von Wachstumsfaktoren, Immunmodulation, Verringerung der Apoptoserate und beschleunigte Regeneration überlebender Zellen, Angiogenese und Verminderung der pathologischen Fibrosierung sowie die Stimulation organspezifischer Stammzellen (e60).
Schlussfolgerung
Therapeutische Ansätze zur Organregeneration sind ein neuartiges und vielversprechendes Behandlungsprinzip in der Medizin. Die derzeit fortgeschrittensten Ansätze sind zelltherapeutische Strategien mit Stammzellen aus dem Knochenmark. Klinische Studien demonstrierten die prinzipielle Wirksamkeit dieser Ansätze, dennoch ist derzeit noch unklar, welche Strategie und Zellpopulation für einzelne Erkrankungen am besten geeignet ist. Man ist auf diesem Gebiet nach positiven Ergebnissen sowie einigen negativen Studien erst am Anfang eines langen Weges, und wichtige Fragen müssen noch beantwortet werden: Welche Erkrankung ist am besten behandelbar? Welches ist der günstigste Behandlungszeitpunkt? Welche Zellen oder Zellfraktionen sind geeignet? Was ist die beste Methode der Applikation und wie häufig sollen Zellen appliziert werden? Welche Mechanismen sind verantwortlich für eine Geweberegeneration? Gibt es Langzeitnebenwirkungen? In der Zukunft sind weitere sorgfältig geplante klinische Multicenterstudien nötig, um den Stellenwert der KMS in der regenerativen Medizin zu definieren.

Interessenkonflikt
Prof. Zander hat von Gambro/Nephrogen Forschungsgelder erhalten. Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 6. 2006, revidierte Fassung angenommen: 16. 3. 2007


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Florian Tögel Ph. D.
Nephrology Research Lab (151M)
VA Medical Center Salt Lake City
500 Foothill Boulevard
Salt Lake City, UT 84148, USA
E-Mail: Florian.Toegel@hsc.utah.edu

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2307
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
1.
Prockop DJ: Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. Science 1997; 276: 71–4. MEDLINE
2.
Ferrari G, Cusella-De Angelis G, Coletta M et al.: Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors. Science 1998; 279: 1528–30. MEDLINE
3.
Bjornson CR, Rietze RL, Reynolds BA et al.: Turning brain into blood: a hematopoietic fate adopted by adult neural stem cells in vivo. Science 1999; 283: 534–7. MEDLINE
4.
Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD et al.: Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science 1999; 284: 1168–70. MEDLINE
5.
Wolff E: Vor 50 Jahren: Paul Niehans bringt den Begriff „Zellulartherapie“ in die Öffentlichkeit. Schweizerische Ärztezeitung 2002; 83: 1726–7.
6.
Kabelitz D: Nobelpreis für Medizin1990. Dtsch Med Wochenschr 1990; 115: 1927–8. MEDLINE
7.
Jacobson LO, Simmons EL, Marks EK, Eldredge JH: Recovery from radiation injury. Science 1951; 113: 510–1. MEDLINE
8.
Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL: Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science 1988; 241: 58–62. MEDLINE
9.
Wagers AJ, Weissman IL: Plasticity of adult stem cells. Cell 2004; 116: 639–48. MEDLINE
10.
Friedenstein A: Stromal-hematopoietic interrelationships: Maximov's ideas and modern models. Haematol Blood Transfus 1989; 32: 159–67. MEDLINE
11.
Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI et al.: Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation 1968; 6: 230–47. MEDLINE
12.
Okamoto T, Aoyama T, Nakayama T et al.: Clonal heterogeneity in differentiation potential of immortalized human mesenchymal stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2002; 295: 354–61. MEDLINE
13.
Makino S, Fukuda K, Miyoshi S et al.: Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. J Clin Invest 1999; 103: 697–705. MEDLINE
14.
Verfaillie CM: Multipotent adult progenitor cells: an update. Novartis Found Symp 2005; 265: 55–61; discussion 61–55, 92–57.
15.
Stute N, Holtz K, Bubenheim M et al.: Autologous serum for isolation and expansion of human mesenchymal stem cells for clinical use. Exp Hematol 2004; 32: 1212–25. MEDLINE
16.
Lange C, Schroeder J, Stute N et al.: High-potential human mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2005; 14: 70–80. MEDLINE
17.
D'Ippolito G, Diabira S, Howard GA et al.: Marrow-isolated adult multilineage inducible (MIAMI) cells, a unique population of postnatal young and old human cells with extensive expansion and differentiation potential. J Cell Sci 2004; 117: 2971–81. MEDLINE
18.
Lemischka I: Stem cell dogmas in the genomics era. Rev Clin Exp Hematol 2001; 5: 15–25. MEDLINE
19.
Lapidot T, Petit I: Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol 2002; 30: 973–81. MEDLINE
20.
Orlic D, Kajstura J, Chimenti S et al.: Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 10344–9. MEDLINE
21.
Fukuhara S, Tomita S, Nakatani T et al.: G-CSF promotes bone marrow cells to migrate into infarcted mice heart, and differentiate into cardiomyocytes. Cell Transplant 2004; 13: 741–8. MEDLINE
22.
Kawada H, Takizawa S, Takanashi T et al.: Administration of hematopoietic cytokines in the subacute phase after cerebral infarction is effective for functional recovery facilitating proliferation of intrinsic neural stem/progenitor cells and transition of bone marrow-derived neuronal cells. Circulation 2006; 113: 701–10. MEDLINE
23.
Sesti C, Hale SL, Lutzko C et al.: Granulocyte colony-stimulating factor and stem cell factor improve contractile reserve of the infarcted left ventricle independent of restoring muscle mass. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1662–9. MEDLINE
24.
Norol F, Merlet P, Isnard R et al.: Influence of mobilized stem cells on myocardial infarct repair in a nonhuman primate model. Blood 2003; 102: 4361–8. MEDLINE
25.
Togel F, Isaac J ,Westenfelder C: Hematopoietic stem cell mobilization-associated granulocytosis severely worsens acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1261–7. MEDLINE
e1.
Harada M, Qin Y, Takano H, et al.: G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes. Nat Med 2005; 11: 305–11. MEDLINE
e.
2. Takano H, Qin Y, Hasegawa H, et al.: Effects of G-CSF on left ventricular remodeling and heart failure after acute myocardial infarction. J Mol Med 2006; 84: 185–93. MEDLINE
e3.
Schneider A, Kruger C, Steigleder T, et al.: The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand that counteracts programmed cell death and drives neurogenesis. J Clin Invest 2005; 115: 2083–98. MEDLINE
e4.
Joseph J, Rimawi A, Mehta P, et al.: Safety and effectiveness of granulocyte-colony stimulating factor in mobilizing stem cells and improving cytokine profile in advanced chronic heart failure. Am J Cardiol 2006; 97: 681–4. MEDLINE
e5.
Huttmann A, Duhrsen U, Stypmann J, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor-induced blood stem cell mobilisation in patients with chronic heart failure. Feasibility, safety and effects on exercise tolerance and cardiac function. Basic Res Cardiol 2006; 101: 78–86. MEDLINE
e6.
Wang Y, Tagil K, Ripa RS, et al.: Effect of mobilization of bone marrow stem cells by granulocyte colony stimulating factor on clinical symptoms, left ventricular perfusion and function in patients with severe chronic ischemic heart disease. Int J Cardiol 2005; 100: 477–83. MEDLINE
e7.
Ince H, Petzsch M, Kleine HD, et al.: Prevention of left ventricular remodeling with granulocyte colony-stimulating factor after acute myocardial infarction: final 1-year results of the Front-Integrated Revascularization and Stem Cell Liberation in Evolving Acute Myocardial Infarction by Granulocyte Colony-Stimulating Factor (FIRSTLINE-AMI) Trial. Circulation 2005; 112: I73–80. MEDLINE
e8.
Ripa RS, Jorgensen E, Wang Y, et al.: Stem cell mobilization induced by subcutaneous granulocyte-colony stimulating factor to improve cardiac regeneration after acute ST-elevation myocardial infarction. Result of the Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Stem Cells in Myocardial Infarction (STEMMI) Trial. Circulation 2006; 113: 1983–92. MEDLINE
e9.
Zohlnhofer D, Ott I, Mehilli J, et al.: Stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in patients with acute myocardial infarction: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 1003–10. MEDLINE
e10.
Buschmann I, Heil M, Jost M, et al.: Influence of inflammatory cytokines on arteriogenesis. Microcirculation 2003; 10: 371–9. MEDLINE
e11.
Seiler C, Pohl T, Wustmann K, et al.: Promotion of collateral growth by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with coronary artery disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation 2001; 104: 2012–7. MEDLINE
e12.
van Royen N, Schirmer SH, Atasever B, et al.: START Trial: a pilot study on stimulation of arteriogenesis using subcutaneous application of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor as a new treatment for peripheral vascular disease. Circulation 2005; 112: 1040–6. MEDLINE
e13.
Valgimigli M, Rigolin GM, Cittanti C, et al.: Use of granulocyte-colony stimulating factor during acute myocardial infarction to enhance bone marrow stem cell mobilization in humans: clinical and angiographic safety profile. Eur Heart J 2005; 26: 1838–45. MEDLINE
e14.
Kuethe F, Figulla HR, Herzau M, et al.: Treatment with granulocyte colony-stimulating factor for mobilization of bone marrow cells in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J 2005; 150: 115. MEDLINE
e15.
Shyu WC, Lin SZ, Lee CC, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor for acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. CMAJ 2006; 174: 927–33. MEDLINE
e16.
Grigoropoulos NF ,Mathur A: Stem cells in cardiac repair. Curr Opin Pharmacol 2006; 6: 169–75. MEDLINE
e 17.
Lunde K, Solheim S, Aakhus S, et al.: Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 355: 1199–209.
e18.
Janssens S, Dubois C, Bogaert J, et al.: Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 113–21. MEDLINE
e19.
Schachinger V, Tonn T, Dimmeler S, et al.: Bone-marrow-derived progenitor cell therapy in need of proof of concept: design of the REPAIR-AMI trial. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 3 Suppl 1: S23–8. MEDLINE
e20.
Meyer GP, Wollert KC, Lotz J, et al.: Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months' follow-up data from the randomized, controlled BOOST (BOne marrOw transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) trial. Circulation 2006; 113: 1287–94. MEDLINE
e21.
Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, et al.: Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 427–35. MEDLINE
e22.
Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al.: Regeneration of human infarcted heart muscle by intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery disease: the IACT Study. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1651–8. MEDLINE
e23.
Bartunek J, Vanderheyden M, Vandekerckhove B, et al.: Intracoronary injection of CD133-positive enriched bone marrow progenitor cells promotes cardiac recovery after recent myocardial infarction: feasibility and safety. Circulation 2005; 112: I178–83. MEDLINE
e24.
Erbs S, Linke A, Adams V, et al.: Transplantation of blood-derived progenitor cells after recanalization of chronic coronary artery occlusion: first randomized and placebo-controlled study. Circ Res 2005; 97: 756–62. MEDLINE
e25.
Kang HJ, Kim HS, Zhang SY, et al.: Effects of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the MAGIC cell randomised clinical trial. Lancet 2004; 363: 751–6.
e26.
Fernandez-Aviles F, San Roman JA, Garcia-Frade J, et al.: Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells after myocardial infarction. Circ Res 2004; 95: 742–8. MEDLINE
e27.
Stamm C, Westphal B, Kleine HD, et al.: Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet 2003; 361: 45–6. MEDLINE
e28.
Tse HF, Kwong YL, Chan JK, et al.: Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003; 361: 47–9. MEDLINE
e29.
Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al.: Improved exercise capacity and ischemia 6 and 12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: II213–8. MEDLINE
e30.
Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, et al.: Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet 2004; 364: 141–8. MEDLINE
e31.
Fuchs S, Kornowski R, Weisz G, et al.: Safety and feasibility of transendocardial autologous bone marrow cell transplantation in patients with advanced heart disease. Am J Cardiol 2006; 97: 823–9. MEDLINE
e32.
Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al.: Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation 2002; 106: 3009–17. MEDLINE
e33.
Schachinger V, Assmus B, Britten MB, et al.: Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1690–9.
e34.
Caplan AI: Review: mesenchymal stem cells: cell-based reconstructive therapy in orthopedics. Tissue Eng 2005; 11: 1198–211. MEDLINE
e35.
Caplan AI: Osteogenesis imperfecta, rehabilitation medicine, fundamental research and mesenchymal stem cells. Connect Tissue Res 1995; 31: S9–14. MEDLINE
e36.
Caplan AI: Mesenchymal stem cells and gene therapy. Clin Orthop Relat Res 2000: S67–70. MEDLINE
e37.
Prockop DJ: Targeting gene therapy for osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 2004; 350: 2302–4. MEDLINE
e38.
Prockop DJ, Gregory CA, Spees JL: One strategy for cell and gene therapy: harnessing the power of adult stem cells to repair tissues. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 Suppl 1: 11917–23. MEDLINE
e39.
Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, et al.: Mesenchymal stem cells for treatment of severe acute and extensive chronic graft-versus-host disease. Blood 2005; 106: a143.
e40.
Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, et al.: Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet 2004; 363: 1439–41. MEDLINE
e41.
Chen SL, Fang WW, Qian J, et al.: Improvement of cardiac function after transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in patients with acute myocardial infarction. Chin Med J (Engl) 2004; 117: 1443–8. MEDLINE
e42.
Lazarus HM, Koc ON, Devine SM, et al.: Cotransplantation of HLA-identical sibling culture-expanded mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells in hematologic malignancy patients. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 389–98. MEDLINE
e43.
Horwitz EM: Marrow mesenchymal cell transplantation for genetic disorders of bone. Cytotherapy 2001; 3: 399–401. MEDLINE
e44.
Horwitz EM, Gordon PL, Koo WK, et al.: Isolated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and stimulate growth in children with osteogenesis imperfecta: Implications for cell therapy of bone. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 8932–7. MEDLINE
e45.
Horwitz EM, Prockop DJ, Fitzpatrick LA, et al.: Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta. Nat Med 1999; 5: 309–13. MEDLINE
e46.
Lazarus HM, Haynesworth SE, Gerson SL, et al.: Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant 1995; 16: 557–64. MEDLINE
e47.
Koc ON, Gerson SL, Cooper BW, et al.: Rapid hematopoietic recovery after coinfusion of autologous-blood stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 307–16. MEDLINE
e48.
MEDLINE Koc ON, Day J, Nieder M, et al.: Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant 2002; 30: 215–22.
e49.
Engelhardt M, Deschler B, Müller C, et al.: Plastizität adulter Stammzellen: Wunschtraum oder Realität? Dtsch Arztebl 2003; 100(49): A 3236–44. VOLLTEXT
e50.
Kloner RA: Attempts to recruit stem cells for repair of acute myocardial infarction: A dose of reality. JAMA 2006; 295: 1058–60. MEDLINE
e51.
Assmus B, Honold J, Schächinger V, et al.: Transcoronary transplantation of progenitor cells after myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 355: 1222–32. MEDLINE
e52.
Hofmann M, Wollert KC, Meyer GP, et al.: Monitoring of bone marrow cell homing into the infarcted human myocardium. Circulation 2005; 111: 2198–202. MEDLINE
e53.
Rosenzweig A. Cardiac cell therapy–mixed results from mixed cells. N Engl J Med 2006; 355: 1274–7. MEDLINE
e54.
Engelmann MG, Theiss HD and Henning-Theiss C et al., Autologous bone marrow stem cell mobilization induced by granulocyte colony-stimulating factor after subacute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing late revascularization: final results from the G-CSF-STEMI (Granulocyte Colony-Stimulating Factor ST-Segment Elevation Myocardial Infarction) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1712–21.
e55.
Chen S, Liu Z, Tian N, et al: Intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells for ischemic cardiomyopathy due to isolated chronic occluded left anterior descending artery. J Invasive Cardiol 2006; 18: 552–6. MEDLINE
e51.
Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I et al.: Autologous mesenchymal stem cells: clinical applications in amyotrophic lateral sclerosis. 2006; 28: 523–6. MEDLINE
e56.
Katritsis DG, Sotiropoulou PA, Karvouni E et al: Transcoronary transplantation of autologous mesenchymal stem cells and endothelial progenitors into infarcted human myocardium. Catheter Cardiovasc Interv 2005; 65: 321–9. MEDLINE
e57.
Moviglia GA, Fernandes Vina R, Brizuela JA et al.: Combined protocol of cell therapy for chronic spinal cord injury. Report on the electrical and functional recovery of two patients. Cytotherapy 2006; 8: 202–9. MEDLINE
e58.
Schächinger V, Erbs S, Elsässer A et al.: Improved clinical outcomes after intracoronary administration of bone-marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial. Europ Heart J 2006; 27: 2775–83. MEDLINE
e59.
Bang OY, Lee JS, Lee PH, Lee G. Autologous mesenchymal stem cell transplantation in stroke patients. Ann Neurol 2005; 57: 874–82. MEDLINE
e60.
Tögel F, Hu Z, Weiss K, Isaac J, Lange C, Westenfelder C. Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation independent mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F31–42. MEDLINE
1. Prockop DJ: Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. Science 1997; 276: 71–4. MEDLINE
2. Ferrari G, Cusella-De Angelis G, Coletta M et al.: Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors. Science 1998; 279: 1528–30. MEDLINE
3. Bjornson CR, Rietze RL, Reynolds BA et al.: Turning brain into blood: a hematopoietic fate adopted by adult neural stem cells in vivo. Science 1999; 283: 534–7. MEDLINE
4. Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD et al.: Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science 1999; 284: 1168–70. MEDLINE
5. Wolff E: Vor 50 Jahren: Paul Niehans bringt den Begriff „Zellulartherapie“ in die Öffentlichkeit. Schweizerische Ärztezeitung 2002; 83: 1726–7.
6. Kabelitz D: Nobelpreis für Medizin1990. Dtsch Med Wochenschr 1990; 115: 1927–8. MEDLINE
7. Jacobson LO, Simmons EL, Marks EK, Eldredge JH: Recovery from radiation injury. Science 1951; 113: 510–1. MEDLINE
8. Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL: Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science 1988; 241: 58–62. MEDLINE
9. Wagers AJ, Weissman IL: Plasticity of adult stem cells. Cell 2004; 116: 639–48. MEDLINE
10. Friedenstein A: Stromal-hematopoietic interrelationships: Maximov's ideas and modern models. Haematol Blood Transfus 1989; 32: 159–67. MEDLINE
11. Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI et al.: Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation 1968; 6: 230–47. MEDLINE
12. Okamoto T, Aoyama T, Nakayama T et al.: Clonal heterogeneity in differentiation potential of immortalized human mesenchymal stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2002; 295: 354–61. MEDLINE
13. Makino S, Fukuda K, Miyoshi S et al.: Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. J Clin Invest 1999; 103: 697–705. MEDLINE
14. Verfaillie CM: Multipotent adult progenitor cells: an update. Novartis Found Symp 2005; 265: 55–61; discussion 61–55, 92–57.
15. Stute N, Holtz K, Bubenheim M et al.: Autologous serum for isolation and expansion of human mesenchymal stem cells for clinical use. Exp Hematol 2004; 32: 1212–25. MEDLINE
16. Lange C, Schroeder J, Stute N et al.: High-potential human mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2005; 14: 70–80. MEDLINE
17. D'Ippolito G, Diabira S, Howard GA et al.: Marrow-isolated adult multilineage inducible (MIAMI) cells, a unique population of postnatal young and old human cells with extensive expansion and differentiation potential. J Cell Sci 2004; 117: 2971–81. MEDLINE
18. Lemischka I: Stem cell dogmas in the genomics era. Rev Clin Exp Hematol 2001; 5: 15–25. MEDLINE
19. Lapidot T, Petit I: Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol 2002; 30: 973–81. MEDLINE
20. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S et al.: Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 10344–9. MEDLINE
21. Fukuhara S, Tomita S, Nakatani T et al.: G-CSF promotes bone marrow cells to migrate into infarcted mice heart, and differentiate into cardiomyocytes. Cell Transplant 2004; 13: 741–8. MEDLINE
22. Kawada H, Takizawa S, Takanashi T et al.: Administration of hematopoietic cytokines in the subacute phase after cerebral infarction is effective for functional recovery facilitating proliferation of intrinsic neural stem/progenitor cells and transition of bone marrow-derived neuronal cells. Circulation 2006; 113: 701–10. MEDLINE
23. Sesti C, Hale SL, Lutzko C et al.: Granulocyte colony-stimulating factor and stem cell factor improve contractile reserve of the infarcted left ventricle independent of restoring muscle mass. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1662–9. MEDLINE
24. Norol F, Merlet P, Isnard R et al.: Influence of mobilized stem cells on myocardial infarct repair in a nonhuman primate model. Blood 2003; 102: 4361–8. MEDLINE
25. Togel F, Isaac J ,Westenfelder C: Hematopoietic stem cell mobilization-associated granulocytosis severely worsens acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1261–7. MEDLINE
e1. Harada M, Qin Y, Takano H, et al.: G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes. Nat Med 2005; 11: 305–11. MEDLINE
e.2. Takano H, Qin Y, Hasegawa H, et al.: Effects of G-CSF on left ventricular remodeling and heart failure after acute myocardial infarction. J Mol Med 2006; 84: 185–93. MEDLINE
e3. Schneider A, Kruger C, Steigleder T, et al.: The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand that counteracts programmed cell death and drives neurogenesis. J Clin Invest 2005; 115: 2083–98. MEDLINE
e4. Joseph J, Rimawi A, Mehta P, et al.: Safety and effectiveness of granulocyte-colony stimulating factor in mobilizing stem cells and improving cytokine profile in advanced chronic heart failure. Am J Cardiol 2006; 97: 681–4. MEDLINE
e5. Huttmann A, Duhrsen U, Stypmann J, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor-induced blood stem cell mobilisation in patients with chronic heart failure. Feasibility, safety and effects on exercise tolerance and cardiac function. Basic Res Cardiol 2006; 101: 78–86. MEDLINE
e6. Wang Y, Tagil K, Ripa RS, et al.: Effect of mobilization of bone marrow stem cells by granulocyte colony stimulating factor on clinical symptoms, left ventricular perfusion and function in patients with severe chronic ischemic heart disease. Int J Cardiol 2005; 100: 477–83. MEDLINE
e7. Ince H, Petzsch M, Kleine HD, et al.: Prevention of left ventricular remodeling with granulocyte colony-stimulating factor after acute myocardial infarction: final 1-year results of the Front-Integrated Revascularization and Stem Cell Liberation in Evolving Acute Myocardial Infarction by Granulocyte Colony-Stimulating Factor (FIRSTLINE-AMI) Trial. Circulation 2005; 112: I73–80. MEDLINE
e8. Ripa RS, Jorgensen E, Wang Y, et al.: Stem cell mobilization induced by subcutaneous granulocyte-colony stimulating factor to improve cardiac regeneration after acute ST-elevation myocardial infarction. Result of the Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Stem Cells in Myocardial Infarction (STEMMI) Trial. Circulation 2006; 113: 1983–92. MEDLINE
e9. Zohlnhofer D, Ott I, Mehilli J, et al.: Stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in patients with acute myocardial infarction: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 1003–10. MEDLINE
e10. Buschmann I, Heil M, Jost M, et al.: Influence of inflammatory cytokines on arteriogenesis. Microcirculation 2003; 10: 371–9. MEDLINE
e11. Seiler C, Pohl T, Wustmann K, et al.: Promotion of collateral growth by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with coronary artery disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation 2001; 104: 2012–7. MEDLINE
e12. van Royen N, Schirmer SH, Atasever B, et al.: START Trial: a pilot study on stimulation of arteriogenesis using subcutaneous application of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor as a new treatment for peripheral vascular disease. Circulation 2005; 112: 1040–6. MEDLINE
e13. Valgimigli M, Rigolin GM, Cittanti C, et al.: Use of granulocyte-colony stimulating factor during acute myocardial infarction to enhance bone marrow stem cell mobilization in humans: clinical and angiographic safety profile. Eur Heart J 2005; 26: 1838–45. MEDLINE
e14. Kuethe F, Figulla HR, Herzau M, et al.: Treatment with granulocyte colony-stimulating factor for mobilization of bone marrow cells in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J 2005; 150: 115. MEDLINE
e15. Shyu WC, Lin SZ, Lee CC, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor for acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. CMAJ 2006; 174: 927–33. MEDLINE
e16. Grigoropoulos NF ,Mathur A: Stem cells in cardiac repair. Curr Opin Pharmacol 2006; 6: 169–75. MEDLINE
e 17. Lunde K, Solheim S, Aakhus S, et al.: Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 355: 1199–209.
e18. Janssens S, Dubois C, Bogaert J, et al.: Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 113–21. MEDLINE
e19. Schachinger V, Tonn T, Dimmeler S, et al.: Bone-marrow-derived progenitor cell therapy in need of proof of concept: design of the REPAIR-AMI trial. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 3 Suppl 1: S23–8. MEDLINE
e20. Meyer GP, Wollert KC, Lotz J, et al.: Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months' follow-up data from the randomized, controlled BOOST (BOne marrOw transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) trial. Circulation 2006; 113: 1287–94. MEDLINE
e21. Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, et al.: Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 427–35. MEDLINE
e22. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al.: Regeneration of human infarcted heart muscle by intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery disease: the IACT Study. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1651–8. MEDLINE
e23. Bartunek J, Vanderheyden M, Vandekerckhove B, et al.: Intracoronary injection of CD133-positive enriched bone marrow progenitor cells promotes cardiac recovery after recent myocardial infarction: feasibility and safety. Circulation 2005; 112: I178–83. MEDLINE
e24. Erbs S, Linke A, Adams V, et al.: Transplantation of blood-derived progenitor cells after recanalization of chronic coronary artery occlusion: first randomized and placebo-controlled study. Circ Res 2005; 97: 756–62. MEDLINE
e25. Kang HJ, Kim HS, Zhang SY, et al.: Effects of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the MAGIC cell randomised clinical trial. Lancet 2004; 363: 751–6.
e26. Fernandez-Aviles F, San Roman JA, Garcia-Frade J, et al.: Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells after myocardial infarction. Circ Res 2004; 95: 742–8. MEDLINE
e27. Stamm C, Westphal B, Kleine HD, et al.: Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet 2003; 361: 45–6. MEDLINE
e28. Tse HF, Kwong YL, Chan JK, et al.: Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003; 361: 47–9. MEDLINE
e29. Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al.: Improved exercise capacity and ischemia 6 and 12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: II213–8. MEDLINE
e30. Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, et al.: Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet 2004; 364: 141–8. MEDLINE
e31. Fuchs S, Kornowski R, Weisz G, et al.: Safety and feasibility of transendocardial autologous bone marrow cell transplantation in patients with advanced heart disease. Am J Cardiol 2006; 97: 823–9. MEDLINE
e32. Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al.: Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation 2002; 106: 3009–17. MEDLINE
e33. Schachinger V, Assmus B, Britten MB, et al.: Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1690–9.
e34. Caplan AI: Review: mesenchymal stem cells: cell-based reconstructive therapy in orthopedics. Tissue Eng 2005; 11: 1198–211. MEDLINE
e35. Caplan AI: Osteogenesis imperfecta, rehabilitation medicine, fundamental research and mesenchymal stem cells. Connect Tissue Res 1995; 31: S9–14. MEDLINE
e36. Caplan AI: Mesenchymal stem cells and gene therapy. Clin Orthop Relat Res 2000: S67–70. MEDLINE
e37. Prockop DJ: Targeting gene therapy for osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 2004; 350: 2302–4. MEDLINE
e38. Prockop DJ, Gregory CA, Spees JL: One strategy for cell and gene therapy: harnessing the power of adult stem cells to repair tissues. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 Suppl 1: 11917–23. MEDLINE
e39. Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, et al.: Mesenchymal stem cells for treatment of severe acute and extensive chronic graft-versus-host disease. Blood 2005; 106: a143.
e40. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, et al.: Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet 2004; 363: 1439–41. MEDLINE
e41. Chen SL, Fang WW, Qian J, et al.: Improvement of cardiac function after transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in patients with acute myocardial infarction. Chin Med J (Engl) 2004; 117: 1443–8. MEDLINE
e42. Lazarus HM, Koc ON, Devine SM, et al.: Cotransplantation of HLA-identical sibling culture-expanded mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells in hematologic malignancy patients. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 389–98. MEDLINE
e43. Horwitz EM: Marrow mesenchymal cell transplantation for genetic disorders of bone. Cytotherapy 2001; 3: 399–401. MEDLINE
e44. Horwitz EM, Gordon PL, Koo WK, et al.: Isolated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and stimulate growth in children with osteogenesis imperfecta: Implications for cell therapy of bone. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 8932–7. MEDLINE
e45. Horwitz EM, Prockop DJ, Fitzpatrick LA, et al.: Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta. Nat Med 1999; 5: 309–13. MEDLINE
e46. Lazarus HM, Haynesworth SE, Gerson SL, et al.: Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant 1995; 16: 557–64. MEDLINE
e47. Koc ON, Gerson SL, Cooper BW, et al.: Rapid hematopoietic recovery after coinfusion of autologous-blood stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 307–16. MEDLINE
e48. MEDLINE Koc ON, Day J, Nieder M, et al.: Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant 2002; 30: 215–22.
e49. Engelhardt M, Deschler B, Müller C, et al.: Plastizität adulter Stammzellen: Wunschtraum oder Realität? Dtsch Arztebl 2003; 100(49): A 3236–44. VOLLTEXT
e50. Kloner RA: Attempts to recruit stem cells for repair of acute myocardial infarction: A dose of reality. JAMA 2006; 295: 1058–60. MEDLINE
e51. Assmus B, Honold J, Schächinger V, et al.: Transcoronary transplantation of progenitor cells after myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 355: 1222–32. MEDLINE
e52. Hofmann M, Wollert KC, Meyer GP, et al.: Monitoring of bone marrow cell homing into the infarcted human myocardium. Circulation 2005; 111: 2198–202. MEDLINE
e53. Rosenzweig A. Cardiac cell therapy–mixed results from mixed cells. N Engl J Med 2006; 355: 1274–7. MEDLINE
e54. Engelmann MG, Theiss HD and Henning-Theiss C et al., Autologous bone marrow stem cell mobilization induced by granulocyte colony-stimulating factor after subacute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing late revascularization: final results from the G-CSF-STEMI (Granulocyte Colony-Stimulating Factor ST-Segment Elevation Myocardial Infarction) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1712–21.
e55. Chen S, Liu Z, Tian N, et al: Intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells for ischemic cardiomyopathy due to isolated chronic occluded left anterior descending artery. J Invasive Cardiol 2006; 18: 552–6. MEDLINE
e51. Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I et al.: Autologous mesenchymal stem cells: clinical applications in amyotrophic lateral sclerosis. 2006; 28: 523–6. MEDLINE
e56. Katritsis DG, Sotiropoulou PA, Karvouni E et al: Transcoronary transplantation of autologous mesenchymal stem cells and endothelial progenitors into infarcted human myocardium. Catheter Cardiovasc Interv 2005; 65: 321–9. MEDLINE
e57. Moviglia GA, Fernandes Vina R, Brizuela JA et al.: Combined protocol of cell therapy for chronic spinal cord injury. Report on the electrical and functional recovery of two patients. Cytotherapy 2006; 8: 202–9. MEDLINE
e58. Schächinger V, Erbs S, Elsässer A et al.: Improved clinical outcomes after intracoronary administration of bone-marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial. Europ Heart J 2006; 27: 2775–83. MEDLINE
e59. Bang OY, Lee JS, Lee PH, Lee G. Autologous mesenchymal stem cell transplantation in stroke patients. Ann Neurol 2005; 57: 874–82. MEDLINE
e60. Tögel F, Hu Z, Weiss K, Isaac J, Lange C, Westenfelder C. Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation independent mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F31–42. MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema