MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Rosazea

Epidemiologie, Pathogenese, Klinik und Therapie

Rosacea: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Presentation, and Treatment

Dtsch Arztebl 2007; 104(24): A-1741 / B-1536 / C-1475

Lehmann, Percy Mario

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Zusammenfassung
Einleitung: Rosazea ist eine häufige und chronische Hauterkrankung, die im Erwachsenenalter auftritt und über viele Jahre in Schüben verläuft. Methoden: Diskussion ausgewählter Literatur. Ergebnisse: Die Erkrankung wird in 3 Stadien eingeteilt: Rosacea erythematosa-teleangiectatica, Rosacea papulopustulosa und glandulär-hyperplastische Rosazea. Die zahlreichen klinischen Sonderformen bereiten oft differenzialdiagnostische Schwierigkeiten und bedürfen spezifischer Therapiestrategien. Zu diesen Sonderformen gehören Rosacea conglobata, Rosacea fulminans, granulomatöse Rosazea, persistierendes Ödem bei Rosazea, okuläre Rosazea und Steroidrosazea. In letzter Zeit werden auch zunehmend Rosazea-Fälle beobachtet, die durch Chemotherapie maligner Tumoren mit Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktors (Cetuximab, Geftinib, Erlotinib) induziert wurden. Diese Sonderform ist noch wenig bekannt und wird erst in letzter Zeit in Kasuistiken diskutiert. Diskussion: Die Ursache der Rosazea ist unbekannt. Bei vorhandener Prädisposition können verschiedene physikalische und chemische Reize erste Krankheitsmanifestationen induzieren und zu Exazerbationen einer vorbestehenden Rosazea führen.
Die Behandlung der Rosazea sollte stadien- und phasengerecht verlaufen. Die Erkrankung ist zwar nicht heilbar, aber allgemein gut kontrollierbar.
Dtsch Arztebl 2007; 104(24): A 1741–6.
Schlüsselwörter: Rosazea, Dermatose, chronische Erkrankung, topische Therapie

Summary
Rosacea: epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, and treatment
Introduction: Rosacea is a common and chronic dermatological disorder of the face. Its effect on facial appearance makes it potentially distressing for patients who can suffer psychosocial disturbances. Methods: Selective literature review. Results: Rosacea occurs in adults, peaking between 40 and 50 years of age. Three main stages are identifiable: Rosacea erythematosa-teleangiectatica, rosacea papulopustulosa, and hyperglandular-hypertrophic rosacea. Numerous specialized forms exist, which complicate differential diagnosis and require specific treatment strategies. These include rosacea conglobata, rosacea fulminans, granulomatous rosacea, persisting edema, ocular rosacea, and steroid rosacea. A recent increase has been noted in patients with rosacea induced by inhibitors of epidermal growth factors (cetuximab, geftinib, erlotinib) used for chemotherapy in patients with malignancy. These side effects have been described as acneiform eruptions but at least some of the described patients clearly have a rosacea like appearance.
Discussion: A variety of physical and chemical agents can induce rosacea in predisposed individuals and trigger exacerbations of preexisting disease. Treatment of the various forms of rosacea should be adapted to the stage and phase of the disease. Rosacea is not curable but the symptoms can for the most part be effectively controlled thus, preventing permanent damage to the skin, such as scarring and permanent edema.
Dtsch Arztebl 2007; 104(24): A 1741–6.
Key words: rosacea, dermatosis, chronic disease, topical therapy


Rosazea ist eine der häufigsten Dermatosen im Erwachsenenalter. Aufgrund des hauptsächlichen Vorkommens im Gesicht wirkt die Erkrankung für viele Patienten entstellend mit erheblichen psychosozialen Folgen. Die Erkrankung verläuft über viele Jahre in Schüben, die zu unterschiedlicher Krankheitsausprägung führen, sodass klinisch verschiedene Stadien unterteilt werden. In der vorliegenden Arbeit wird die in den kürzlich stattgefundenen Konsensuskonferenzen erarbeitete Klassifikation und Stadieneinteilung der Rosazea dargelegt.
Der Verlauf der Erkrankung ist individuell unterschiedlich; die Rosazea kann in jedem Stadium sistieren. Akne und Rosazea können zwar Ähnlichkeiten aufweisen, sind aber grundsätzlich verschiedenartige Erkrankungen. Genaue morphologische Kenntnisse sind zur sicheren Diagnostik und stadiengerechten Behandlung notwendig. Es gibt keine kausale Behandlung mit dauerhafter Ausheilung. Bei stadien- und phasengerechter Therapie ist die Rosazea jedoch gut kontrollierbar (1, 3). Im Folgenden werden die aktuellen Behandlungskonzepte erläutert.
Epidemiologie
Es wird geschätzt, dass circa 2 bis 5 % der Erwachsenen in Deutschland an Rosazea erkrankt sind. Rosazea ist eine Erkrankung des mittleren Lebensalters, sie beginnt meist im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt und hat einen Höhepunkt zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr, selten sind Kinder betroffen.
In den nördlichen Ländern Europas, wo der hellhäutige, rothaarige keltische Hauttyp vorherrscht, ist Rosazea deutlich häufiger als im Süden. Die Prävalenz wird in Nordeuropa mit bis zu 10 %, im Süden mit 2 % angegeben (4). Frauen erkranken häufiger als Männer, in der Regel aber mit milderen Verläufen.
Pathogenese
Ein wissenschaftlich fundiertes umfassendes pathogenetisches Prinzip konnte für die Rosazea noch nicht schlüssig erarbeitet werden. Gut definierte und bekannte Reize führen zu ersten Krankheitsmanifestationen oder bringen eine vorbestehende Rosazea zur Exazerbation: Sonnenstrahlung, Irritanzien (Kosmetika, Seifen, Syndets, Schälmittel und andere), Temperaturwechsel, Hitze und psychovegetative Einflüsse.
Da eine Flushsymptomatik (starkes Erröten mit längerer Persistenz) bei allen Rosazea-Patienten initial die Erkrankung bestimmt, und das Angularvenensystem des Gesichtes mit dem „Hirnkühlkreislauf“ verbunden ist, wurde eine Dysregulation des thermoreaktiven Mechanismus postuliert. Brinnel et al. (5) konnten in einer experimentellen Studie demonstrieren, dass dieser thermoreaktive Mechanismus bei Rosazea-Patienten gestört ist. Weitere Studien (e1, 6) ergaben, dass Rosazea-Patienten auf definierte Stimuli mit einer stärkeren und prolongierten Erythemreaktion des Gesichts reagieren als Kontrollpatienten.
Aus diesen Daten kann folgende Hypothese formuliert werden: Patienten mit Rosazea haben eine genetische Prädisposition für die Erkrankung. Zahlreiche gut dokumentierte Faktoren führen unter erhöhter Aktivität reaktiver Sauerstoffradikale zur Gefäßdilatation und Gefäßschädigung sowie konsekutiv zu Bindegewebsalterationen. Eine chronische Entzündungsreaktion mit Anfluten entzündlicher Zellen und Entzündungsmediatoren führt dann zum Phänotyp der Rosazea mit Erythem, Papeln und Pusteln. Durch Mitbeteiligung der Lymphgefäße entsteht eine ödematöse Schwellung. Durch die chronische Entzündung und einen Lymphstau wird eine Gewebshyperplasie induziert, die phänotypisch sich als hyperplastisch-glanduläre Form der Rosazea manifestiert. Im Sinne eines Amplifikationszyklus kann wiederum die chronische Entzündung die dermalen Gefäße und das umgebende Bindegewebe schädigen (1, 7, 8).
Klinik und Subtypen
Bei der Rosazea gibt es verschiedenartige Symptome und Erscheinungsformen, die gemeinsam aber auch unabhängig voneinander auftreten können. Folgende zentrofaziale Manifestationen weisen auf eine Rosazea hin:
- transiente, intensive Erytheme („flushing and blushing“)
- persistierende Gesichtserytheme
- Papeln und Pusteln
- Teleangiektasien
- Brennen und Stechen
- erythematöse Plaques
- Trockenheit der Haut, gelegentlich in Verbindung mit seborrhoischer Dermatitis
- extrafaziale Manifestationen.
Klinische Stadien
Aufbauend auf ausführlichen klinischen Beschreibungen und Untersuchungen wurde in Konsensuskonferenzen die gültige Klassifikation der Rosazea bestätigt, die die verschiedenen Ausprägungsformen berücksichtigt und klinisch definiert. Es werden 1 Vorstadium, 3 Hauptstadien sowie Sonderformen unterschieden (8, 9).

Vorstadium – Die Rosazea-Diathese
Die meisten Patienten bemerken als erstes Symptom einer Rosazea flüchtige Erytheme, die im Verlauf zunehmend häufiger auftreten und einen „flushartigen“ Charakter haben. Diese anfallsweise auftretenden Erytheme begleiten Rosazea-Patienten durch alle Stadien und werden als besonders unangenehm empfunden. Die Haut ist sehr leicht irritabel und reagiert auf geringfügige Stimuli. Die anfänglich transienten Erytheme entwickeln sich zu peristierenden Rötungen.
Stadium I – Rosacea erythematosa-teleangiectatica
Ein bleibendes Erythem kennzeichnet das erste Stadium der Rosazea (Rosazea I), mit unterschiedlich ausgeprägten Teleangiektasien (Abbildung 1). Die Reizbarkeit der Haut nimmt in diesem Stadium noch deutlich zu. Stechen, Brennen und Juckreiz gehören zu den subjektiven Symptomen dieses Stadiums, die die Patienten besonders beeinträchtigen.

Stadium II – Rosacea papulopustulosa
Entzündlich gerötete Papeln und Pusteln treten auf erythematösem Grund zentrofazial in diesem Stadium (Rosazea II) auf. Sie bestehen für gewöhnlich über längere Zeiträume (Wochen) (Abbildung 2). Gelegentlich wird dies mit einer Akne vulgaris verwechselt, wobei bei der Rosazea die Primäreffloreszenzen der Akne, die Komedonen, fehlen.
In der Regel treten die Effloreszenzen symmetrisch auf, bei längerem Bestehen werden Stirn, Kinn und Wangen, schließlich das gesamte Gesicht betroffen. Eine Ausbreitung über die Gesichtsregion hinaus ist nicht die Regel, kann aber vorkommen. Bei der extrafazialen Rosazea sollte das gesamte Integument des Patienten untersucht werden.

Stadium III – glandulär-hyperplastische Rosazea
Große entzündliche Knoten und Plaques mit Infiltrationen sowie einer Gewebshyperplasie kennzeichnet dieses Stadium der Rosazea (Rosazea III). Nase und Wangen sind hierfür Prädilektionsstellen (Abbildung 3).
Ausgedehnte entzündliche Infiltrate treten ebenso auf wie Bindegewebsvermehrung und massive Talgdrüsenhyperplasien. Folge dieser Gewebsvermehrungen sind die Entwicklung der verschiedenartigen Phyme (Abbildung 4). Phyme (Phyma, griechisch: Schwellung, Masse, Knolle) entwickeln sich an verschiedenen Stellen des Gesichtes, am häufigsten und bekanntesten ist das Rhinophym, seltener sind Gnatophym, Otophym, Blepharophym und Metophym.
Sonderformen
Rosacea conglobata
Ähnlich einer Acne conglobata kann es auch bei der Rosazea zu einschmelzenden hämorrhagisch-abszedierenden Knoten kommen. Schmerzhaft indurierte Stränge sind weitere Zeichen einer Rosazea conglobata (Abbildung 5). Frauen sind öfters betroffen als Männer, der Verlauf ist chronisch progredient. Von der Acne conglobata unterscheidet sich diese Erkrankung durch die Begrenzung auf das Gesicht, fehlende Komedonen und Aussparung von Brust, Rücken, Schultern und Extremitäten. Nur ausnahmsweise erscheinen konglobierende Knoten an der Brust.

Rosacea fulminans
Akut entwickeln sich fazial große konglobierende Knoten, und abszedierende Fistelgänge können das gesamte Gesicht befallen (10). Seborrhoe, Abszesse, zahlreiche Pusteln und karbunkelartige Knoten kennzeichnen das Krankheitsbild (Abbildung 6a). Diese schwerste Form einer Rosazea betrifft immer jüngere Frauen.
Die meisten Frauen haben eine Rosazea-Anamnese und berichten, dass vor dem plötzlich beginnenden Befall des Gesichtes eine starke Seborrhoe eingesetzt habe. 1940 beschrieben O’Leary und Kierland erstmals dieses dramatische Krankheitsbild unter der Bezeichnung Pyoderma faciale (11), ein irreführender Begriff, zumal bei bakteriologischen Untersuchungen nie Keime nachgewiesen wurden, die für die Erkrankung verantwortlich gemacht werden konnten. Das Allgemeinbefinden ist in der Regel kaum gestört, die Patientinnen sind vor allem psychisch aufgrund der entstellenden Dermatose beeinträchtigt. Auch wenn diese schwerste Rosazea-Form stark verunstaltend ist, so führt doch eine frühzeitige und intensive Therapie zu einem sehr guten Erfolg (Abbildung 6b). Ebenso erfreulich und ermutigend ist, dass Rezidive nach erfolgreicher Therapie der Erkrankung nicht beobachtet wurden (12).

Granulomatöse Rosazea
Diese Sonderform der Rosazea ist besonders schwierig zu behandeln. Braunrötliche Knötchen oder Papeln entwickeln sich auf dem Boden einer diffus geröteten Haut. Diese lupoiden epitheloiden Granulome findet man in disseminierter Verteilung im Gesicht. Histologisch zeigen sich lymphohistiozytäre Infiltrate mit Riesenzellen und epitheloidzellige tuberkuloide Granulome. Früher wurde diese Manifestation als Lupus miliaris disseminatus faciei benannt, eine Bezeichnung, die heute nicht mehr gebräuchlich ist. Keime (Mykobakterien) konnten als Auslöser ausgeschlossen werden.

Persistierendes Ödem bei Rosazea (Morbus Morbihan)
Derbe Ödeme im Gesicht bei Rosazea entstehen durch die stärkere Beteiligung der Lymphgefäße neben den Blutgefäßen. Stirn, Glabella, Nase und Wangen sind bevorzugt betroffen. Histologisch auffällig sind vermehrte Mastzellen in allen Etagen des Bindegewebes (13). Hieraus ist das Konzept entstanden, dass die besondere Induration durch die chronische Entzündung in Zusammenhang mit einer von Mastzellen induzierten Fibrose hervorgerufen wird. Die Erkrankung („Fluch der Kelten“) soll häufig in der Region Morbihan (Bretagne) vorkommen, in der ein großer Anteil der Bevölkerung keltischen Ursprungs ist.
Eine aktuelle Arbeit (14) konnte bei betroffenen Patienten eine immunologische Fehlregulationen in Form von Kontakturtikaria sowie einem gestörten Lymphabfluss mittels der Laser-Doppler-Untersuchung nachweisen. Dies ist ein Mechanismus, der auch bei der Rosazea als pathogenetische Mitursache diskutiert wird.

Steroidrosazea
Das klinische Bild der Steroidrosazea stellt eine Mischung aus einer Rosacea papulopustulosa und den Steroidnebenwirkungen Atrophie und Teleangiektasien dar (15, 16). Topische Behandlung mit potenten Corticosteroiden, auch gelegentlich systemische Applikation dieser Präparate, führt nach einem längeren Zeitraum zu einer Steroidrosazea. Bei Absetzen der Corticosteroide kommt es zu schweren Exazerbationen; konsequenter Steroidentzug ist die einzige Chance, dieses schwer zu behandelnde Krankheitsbild unter Kontrolle zu bringen (16). Als neue Therapieoption können zusätzlich Calcineurininhibitoren (Pimecrolimus, Tacrolimus) mit gutem Erfolg appliziert werden (e2).

Hautveränderungen durch Inhibitoren des epidermalen
Wachstumfaktorrezeptors
Verschiedene Hautnebenwirkungen wurden nach Einsatz von Inhibitoren des epidermalen Wachstumfaktorrezeptors (EGFR, „epidermal growth factor receptor“) beschrieben, unter anderem „akneiforme Hautreaktionen“ oder „Rosazea-artige Dermatitiden“.
Nach Beobachtungen des Autors (Abbildungen 6a, b) und Studium einiger beschriebener Fälle (17, 18), handelt es sich bei einem Teil dieser Fälle um Hautveränderungen, die Rosazea-Manifestationen verschiedenen Grades sehr ähneln. Diese Nebenwirkungen können jedoch das gesamte Integument betreffen und über die Rosazea-artigen Hauterscheinungen weitere Ekzem-artige Veränderungen induzieren. Die EGFR-Inhibitoren sollten nicht abgesetzt werden, weil die Hautnebenwirkungen offenbar mit dem therapeutischen Ansprechen auf das Grundleiden korrelieren. 2 Patienten des Autors sprachen sehr gut auf eine phasenadaptierte Rosazea-Therapie an. Weitere Studien sollten diese Nebenwirkung besser evaluieren, weil die Patienten zusätzlich zu ihrer schweren Grunderkrankung unter diesen für sie entstellenden Nebenwirkungen erheblich leiden.

Okuläre Rosazea
Etwa 25 % der Rosazea-Patienten haben okuläre Manifestationen, unabhängig von Stadium und Schwere der Grunderkrankung. Am Auge treten chronische Entzündungsvorgänge auf, teilweise mit Ulzerationen und nodulären Infiltraten, die unbehandelt bis zur Erblindung führen können (2, 3).
Therapie
Im Gegensatz zu den vielfältigen Erscheinungsformen der Rosazea existieren, im Vergleich zur Akne, relativ wenige kontrollierte Studien zur Behandlung der Rosazea (19). Unabhängig von Stadium und Phase muss den Patienten erklärt werden, dass die Haut der Rosazea ungewöhnlich empfindlich auf chemische und physikalische Reize reagiert. Daher sind alle lokal irritierend wirkenden Agenzien zu meiden, wie reizende Seifen, alkoholische Tinkturen, Adstringenzien und Schälmittel. Insbesondere muss der Arzt die negativen Wirkungen der Sonnenstrahlung erläutern.

Topische Therapie
Im Stadium I und II der Rosazea ist oft eine topische Therapie ausreichend. Sehr viele und verschiedenartige Cremes, Lotionen und Gels werden zur Behandlung empfohlen, jedoch existieren für nur wenige Substanzen wissenschaftliche, evidenzbasierte Belege einer zuverlässigen Wirksamkeit. Die besten und umfangreichsten Studien gibt es zu den Wirkstoffen Metronidazol und Azelainsäure (19, 20), sodass diese Substanzen auch die offizielle Zulassung für die Indikation Rosazea als topische Medikamente besitzen.
Die Wirkung von Azelainsäure wurde gegenüber Metronidazol in randomisierten, prospektiven Multicenterstudien bei papulopustulöser Rosazea untersucht (22, e3). Beide Behandlungsmodalitäten waren gut wirksam, wobei Azelainsäure besser Papulopusteln reduzierte als Metronidazol. Die am häufigsten verwendete Substanz mit der größten klinisch dokumentierten Erfahrung ist Metronidazol (19, 20). Lange Zeit in Deutschland nur als Magistralrezeptur verschreibbar, ist seit 2001 auch ein Fertigpräparat als 0,75 % Gelzubereitung und seit 2003 auch eine Cremezubereitung im Handel.
Die Wirksamkeit von Metronidazol bei der Rosazea steht außer Zweifel, für diese Substanz gibt es zahlreiche doppelblinde placebokontrollierte Studien (23, 24).
Nach etwa 3 Wochen kann eine Reduktion der Papeln und Pusteln um 50 % erzielt und der maximale Effekt nach 9 Wochen (bei über 75 % der Patienten) erreicht werden. Als Nebenwirkung trat bei circa 1 % der Patienten eine Irritation auf, die meist jedoch passager war. Antibiotika, die in der Aknetherapie verwendet werden, sind oft effektiv, wobei der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Vermutet wird, dass eine allgemein antientzündliche Wirkkomponente verschiedener Antibiotika bei der Rosazea wirksam ist. Verwendet werden Erythromycin, Clindamycin und Tetrazykline in Konzentrationen zwischen 0,5 und 2 %. Während die stärkste Wirkung für Erythromycin angenommen wird, scheinen topische Tetrazykline wenig effektiv zu sein.
Topische Retinoide sind eine mögliche künftige Option, die zurzeit für die Behandlung der Rosazea in Studien geprüft wird. In einer kürzlich veröffentlichten randomisiert kontrollierten prospektiven Studie erwies sich Adapalen bei papulopustulöser Rosazea als wirksam (21). Für topische Antibiotika und Retinoide fehlt die offizielle Zulassung für die Indikation Rosazea, sodass diese Substanzen nur „off-label“ verwendet werden.

Systemische Therapie
Die Systemtherapie der Rosazea ist den schwereren Formen vorbehalten. Orale Tetrazykline (Tetrazyklinhydrochlorid, Oxytetrazyklin) gelten seit etwa 40 Jahren als Standard in der oralen Therapie schwerer Rosazea-Formen (3). Eine drei- bis vierwöchige Therapie mit zweimal 250 mg/Tag kann die Haut- aber auch Augensymptome einer Rosazea gut unter Kontrolle bringen. Minozyklin und Doxycyclin, die zweite Tetrazyklin-Generation, sind ähnlich effektiv, auch wenn gut kontrollierte Studien hierzu fehlen. Auf die Nebenwirkungen ist zu achten. So ist Doxycyklin phototoxisch wirksam und Minozyklin führt zu Verfärbungen von Haut und Schleimhäuten sowie anderen Geweben. Schwangerschaft stellt eine Kontraindikation für diese Substanzklasse dar. Makrolidantibiotika sind eine Alternative zu den Tetrazyklinen.
Isotretinoin: Isotretinoin ist bei mittelschwerer und schwerer Rosazea teilweise gut wirksam, auch wenn keine offizielle Zulassung für diese Indikation besteht (25, e4). Die anfänglich applizierten Dosen lagen bei 0,5 bis 1 mg/kg Körpergewicht, jedoch hat sich auch die zuletzt zunehmend propagierte und dokumentierte Niedrigdosistherapie (0,1 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht) als gut wirksam erwiesen.
Glucocorticosteroide: Bei schwersten Formen der Rosazea, Rosazea conglobata und Rosazea fulminans, können anfänglich zur Reduktion der entzündlichen Komponente systemisch Glucocorticosteroide (0,5 bis 1 mg Prednisolon-Äquivalenzdosis/kg Körpergewicht) eingesetzt werden, die ansonsten bei der Rosazea-Therapie kontraindiziert sind. Nach Abklingen der Entzündungszeichen führt die Kombination mit Isotretinoin unter Ausschleichen der Glucocorticosteroide zu den
besten Ergebnissen (25).
Sonstige pharmakologische Therapieoptionen: Es wird auch über den erfolgreichen Einsatz von Dapson, Antimalariamitteln, Antimykotika, Cyproteronacetat, Spironolacton, Clonidin und Nadolol berichtet. Aus Platzgründen kann hierauf jedoch nicht näher eingegangen werden.
Operative Therapie der Rosazea
Hauptsächlich das Rhinophym bei Rosazea kann operativ effektiv behandelt werden. Durch die systemische Gabe von Isotretinoin lässt sich das Rhinophym verkleinern, die wirksamste Therapie ist jedoch die operative Abtragung. Verschiedene Techniken sind in der Literatur beschrieben, wobei die Erfahrung des Operateurs für den Erfolg der einzelnen Methode am bedeutsamsten erscheint. Exzision und kryotherapeutische sowie elektrochirurgische Abtragung, Vaporisation mit dem CO2-Laser, Abtragung mit Erbium-Yag-Laser, Dermashaving mit einem Skalpell oder Dermabrasion sind wirksame Methoden (3).

Interessenkonflikt
Der Autor erhielt in den letzten 2 Jahren Vortragshonorare von den Firmen Galderma und Novartis.

Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 8. 2006, revidierte Fassung angenommen: 7. 2. 2007


Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Percy Mario Lehmann
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Umweltmedizin
HELIOS-Klinikum Wuppertal
Universität Witten-Herdecke
Heusnerstraße 40, 42283 Wuppertal
E-Mail: plehmann@wuppertal.helios-kliniken.de

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2407
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