Nicht invasive Diagnostik der Leberzirrhose

Zusammenfassung
Einleitung: Nach der Diagnose einer Leberzirrhose können Screeningmaßnahmen zur Früherkennung oder Vermeidung von Zirrhose-Komplikationen eingeleitet werden. Die vorliegende Übersichtsarbeit stellt die Wertigkeit der transienten Elastografie im Kontext anderer nicht invasiver und invasiver Verfahren zur Bestimmung der Leberzirrhose dar. Die transiente Elastografie ist ein neues, leicht durchzuführendes und für den Patienten schmerzloses Verfahren zur Erfassung der Leberfibrose durch Bestimmung der Steifigkeit des Lebergewebes. Methoden: Für die Übersichtsarbeit wurden alle bis Dezember 2006 in PubMed zu den Stichworten „elastography and liver“ erschienenen Arbeiten ausgewertet. Ergebnisse: Durch die transiente Elastografie kann abhängig vom gewählten Grenzwert und der Ursache der chronischen Lebererkrankung eine Leberzirrhose mit einer Sensitivität von 77 bis 100 % und einer Spezifität von 82 bis 97 % ermittelt werden. Damit weist die transiente Elastografie bei vergleichbarer Spezifität eine bessere Sensitivität auf als andere nicht invasive Verfahren zur Bestimmung der Leberzirrhose.
Diskussion: Insbesondere im Kontext mit klinischen Zeichen, Ultraschall und Laborparametern ist mit der transienten Elastografie in vielen Fällen eine nicht invasive Diagnose der Leberzirrhose möglich und damit eine Leberhistologie entbehrlich. Zur Differenzierung niedriger Fibrosestadien bleibt die Leberbiopsie der transienten Elastografie weiterhin überlegen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(24): A 1752–7.
Schlüsselwörter: Leberzirrhose, nicht invasive Diagnostik, Serumfibrosemarker, Leberpunktion

Summary
Non-invasive INVESTIGATION of liver cirrhosis
Introduction: The investigation of cirrhosis of the liver requires regular screening aimed at the detection or prevention of complications. This article reviews the usefulness of transient elastography in making a diagnosis of liver cirrhosis, against a background of other methods. Transient elastography is a novel, easily applicable and painless method to assess cirrhosis by measuring liver stiffness. Methods: All publications found in a PubMed search using the key words „elastography and liver“ up to December 2006 were considered. Results: Depending on the chosen cut-off and the etiology of liver disease, sensitivities of 77 to 100 % and specificities of 82 to 97 % were reported for the diagnosis liver cirrhosis by transient elastography. Thus higher sensitivities were found for transient elastography compared to other non-invasive fibrosis detection methods despite similar specificities.
Discussion: In the context with clinical signs, ultrasound and laboratory parameters, transient elastography might be particularly helpful for the non-invasive diagnosis of liver cirrhosis making histology dispensable in many cases. For differentiation of earlier stages of liver fibrosis, liver biopsy still remains superior to transient elastography.
Dtsch Arztebl 2007; 104(24): A 1752–7.
Key words: liver cirrhosis, non-invasive diagnostic, serum marker of fibrosis, liver biopsy


Circa 4 bis 5 Millionen Menschen leiden in Deutschland an chronischen Lebererkrankungen (1). Diese können zur Ausbildung einer Leberzirrhose führen, die wiederum Komplikationen wie Aszites, Ösophagusvarizenblutung, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom, hepatopulmonales Syndrom und hepatozelluläres Karzinom (HCC) nach sich ziehen kann. Patienten mit Leberzirrhose weisen eine deutlich niedrigere Lebenserwartung als Patienten ohne Zirrhose auf (2). Die Leberzirrhose gilt als Präkanzerose für das hepatozelluläre Karzinom. Die hohe Inzidenz hepatozellulärer Karzinome auf dem Boden einer Leberzirrhose von 1 bis 6 % pro Jahr trägt in besonderem Maße zur erhöhten Mortalität der Patienten bei, sodass verschiedene Fachgesellschaften regelmäßige Screeninguntersuchungen bei einer Leberzirrhose zur Früherkennung des HCC empfehlen (3).
Wegen der Nachteile und Limitationen der zur Verfügung stehenden diagnostischen Möglichkeiten (klinische Zeichen, bildgebende Verfahren, Leberpunktion) werden für die Diagnose einer Leberzirrhose derzeit eine Reihe nicht invasiver Testverfahren evaluiert.
Der Schwerpunkt der vorliegenden Zusammenfassung liegt auf Arbeiten zur transienten Elastografie. Als Literaturdaten zogen die Autoren die bis Dezember 2006 in PubMed zu den Stichworten „elastography and liver“ erschienenen Arbeiten heran. Metaanalysen zur transienten Elastografie fehlen bisher.
Leberpunktion und Ultraschall
Neben der klinischen Diagnostik und der Ultraschalluntersuchung des Abdomens wird für die Diagnose einer Leberzirrhose häufig die Leberpunktion hinzugezogen, die als Goldstandard gilt. Durch die Kombination der Leberhistologie mit der makroskopischen Leberbeurteilung mittels einer Laparoskopie können Sensitivität und Spezifität weiter gesteigert werden (4). Es ist zu beachten, dass die histologischen Klassifikationsysteme zur Einschätzung des Fibrosestadiums nicht einheitlich und oft nur für bestimmte Erkrankungsentitäten validiert sind (Tabelle 1). Ein prinzipielles Problem der histologischen Beurteilung ergibt sich, wenn ein kontinuierlicher Prozess, wie die Leberfibrose, in ein ordinalskaliertes Punktesystem überführt wird. Hieraus resultieren zwangsläufig Inkongruenzen bei der histologischen Einschätzung des Fibrosestadiums. Die Variabilität der Beurteilung beträgt selbst bei erfahrenen Pathologen bis zu 20 % (5). Hinzu kommt, dass der fibrotische Umbau des Lebergewebes häufig nicht homogen verläuft, sodass bereits bei der Gewinnung des Leberstanzzylinders mit einer Fehlerquote gerechnet werden muss. So findet man zwischen Biopsaten desselben Patienten aus dem linken und rechten Leberlappen in 33 % der Fälle einen Unterschied von mindestens einem Fibrosestadium (6). Ein Nachteil der Leberpunktion ist auch, dass sie einen invasiven, für den Patienten bisweilen schmerzhaften Eingriff darstellt, der in 1 bis 3 ‰ der Fälle mit ernsthaften Komplikationen einhergehen kann (5).
Mithilfe des Ultraschalls kann man in 82 bis 88 % der Fälle richtig einschätzen, ob eine Leberzirrhose besteht (7). Die Wertigkeit des Ultraschalls wird jedoch vor allem durch die Erfahrung des Untersuchers und der Qualität des Ultraschallgeräts beeinflusst. Die sonographische Diagnose einer Leberzirrhose erfolgt zudem weitgehend über indirekte Parameter, das heißt durch den Nachweis von Zeichen der portalen Hypertension.
Serumfibrosemarker und -scores
Es gibt zahlreiche Laborparameter, die als Einzelwert oder in Kombination den Grad der Leberfibrosierung beschreiben (Kasten). Für die in die Fibrosescores einfließenden Werte besteht allerdings meist kein kausaler Zusammenhang zur Fibrogenese. Zum Vergleich der verschiedenen nicht invasiven Verfahren miteinander muss man beachten, dass unterschiedliche Patientenpopulationen untersucht wurden, häufig nur Daten an einer Lernstichprobe und nicht an einer unabhängigen Validierungsstichprobe ermittelt wurden und innerhalb eines Verfahrens verschiedene Schwellenwerte benutzt wurden (Tabelle 2). Zudem evaluiert man die nicht invasiven Marker und Scores an dem Ergebnis der Leberpunktion, also an einem relativ variablen und störanfälligen Goldstandard.
Unter den Einzelwerten ist aufgrund der einfachen Handhabung die Thrombozytenzahl ein grober Anhaltspunkt, um das Leberfibrosestadium einzuschätzen. Bei fortgeschrittenem Leberparenchymschaden/Zirrhose fallen die Thrombozytenzahlen häufig ab. Die Korrelationskoeffizienten zum histologisch bestimmten Fibrosegrad sind mit 0,46 bis 0,50 mäßig (8). Neben der Thrombozytenzahl hat das Prokollagen-III-Peptid einen gewissen Eingang in der Routinediagnostik gefunden (Kasten).
Zu den kombinierten Serumfibrosescores zählt der APRI-Score (APRI, „aspartate aminotransferase to platelet ratio index“), der anhand des GOT-Wertes und der Thrombozytenzahl berechnet wird (Kasten). Der APRI-Score wurde bisher nur für Patienten mit Virushepatitis evaluiert. Das Fibroseausmaß bei anderen Lebererkrankungen, zum Beispiel äthyltoxische Leberparenchymschäden mit hohen GOT-Werten, lässt sich mit diesem Score nicht beurteilen. Als Schwellenwert für eine signifikante Fibrose (Ishak-Score F3 bis F6) wählte man einen Score von > 1,5 (9), während ein Score von < 0,5 eine signifikante Fibrose ausschließen soll. Für eine Leberzirrhose (Ishak-Score F5 bis F6) besteht ein Schwellenwert von > 2,0, während ein Score von < 1,0 eine Zirrhose ausschließen soll. Die „area under the receiver operator curve“ (AUROC = grafische Gegenüberstellung von Sensitivität und Spezifität) des APRI-Index zur Erkennung einer signifikanten Fibrose beziehungsweise Zirrhose liegt bei 0,80 beziehungsweise 0,89 (9, 10). Je größer die Fläche unter der Kurve, desto besser ist der diagnostische Test. Ist die Fläche 1,0, so entspricht dies einem optimalen Testverfahren mit einer Sensitivität und Spezifität von 100 %.
Ein weiterer kombinierter Serumfibrosemarker ist der Fibrotest, dem ein mathemathischer Algorithmus verschiedener Serumparameter zugrunde liegt (Kasten). Scores von 0 bis 0,10 sollen eine signifikante Fibrosierung (Metavir F2, F3 oder F4) ausschließen während Ergebnisse zwischen 0,60 und 1,00 eine mindestens F2-Fibrose anzeigen. Mit diesen Schwellenwerten ist ein negativer prädiktiver Wert von 100 % und ein positiver prädiktiver Wert von > 90 % für die Diagnose einer fortgeschrittenen Leberfibrose möglich. Die AUROC-Werte zur Erkennung einer signifikanten Fibrose lagen bei 0,83 beziehungsweise 0,87 (11). Eine neuere Arbeit beschreibt für eine signifikante Leberfibrose (Metavir F3) beziehungsweise Zirrhose (Metavir F4) AUROC-Werte von 0,90 beziehungsweise 0,87 (10). Die Ergebnisse sind in etwa vergleichbar mit Daten zum APRI-Score.
Der Forns-Index wird anhand der Thrombozytenzahl, der GGT, dem Alter des Patienten und der Höhe des Cholesterinspiegels berechnet (Kasten). Bei einem Ergebnis unter 4,21 kann eine signifikante Fibrose (Metavir F2, F3 oder F4) mit einer hohen Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden (negativer prädiktiver Wert von 96 %). Der positive prädiktive Wert und damit die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem Ergebnis über 6,9 eine fortgeschrittene Fibrose vorliegt, lag mit 79 % deutlich niedriger (12) als bei der Elastografie.
Der Pohl-Score als weiterer kombinierter Serumfibrosemarker wird anhand des Verhältnisses von GOT zu GPT unter zusätzlicher Berücksichtigung der Thrombozytenzahl (Kasten) bestimmt. Bei einem GOT-GPT-Verhältnis > 1 und einer Thrombozytenzahl unter 150 000/µL gaben Pohl et al. einen positiven prädiktiven Wert für eine fortgeschrittene Fibrose (Metavir F3/F4) von 93,1 % an. Die Sensitivität, Spezifität und der negative prädiktive Wert lagen bei 41,2 %, 99,1 % und 85,0 %. Evaluiert wurde der Pohl-Score für Patienten mit chronischer HCV-Infektion. Nicht anwendbar ist der Score bei Patienten mit Alkoholabusus (13).
Transiente Elastografie
Ein neues Verfahren zur Leberfibrosebestimmung ist die transiente Elastografie. Das Messgerät besteht aus einer EDV-gestützten Kontrolleinheit und einer Messsonde, die einen niederfrequenten Vibrationssender sowie eine 5-MHz-Ultraschallsonde enthält.
Die transiente Elastografie wird in Rückenlage durchgeführt, der rechte Arm des Patienten befindet sich hinter dem Kopf. Man setzt die Messsonde auf Höhe des Xiphoids im Bereich der rechten mittleren Axillarlinie senkrecht zur Körperoberfläche auf (Grafik 1). Der Vibrationssender löst auf der Körperoberfläche des Patienten einen mechanischen Impuls aus. Durch diesen Impuls erzeugt man eine niederfrequente elastische Welle von 50 Hz, die sich mit einer Geschwindigkeit von circa 1 m/s im Lebergewebe ausbreitet. Mithilfe der hochfrequenten Ultraschallwelle von 1 500 m/s lässt sich über die Ultraschallsonde die Ausbreitungsgeschwindigkeit der elastischen Welle im Lebergewebe messen (Grafik 2). Auf diese Weise ermittelt man die Steifigkeit des Lebergewebs. Diese korreliert wiederum mit dem Fibrosestadium, wobei die Lebersteifigkeit mit zunehmendem Fibrosestadium steigt. Die Angabe der Steifigkeit erfolgt als quantitativer Wert in kPa, wobei Ergebnisse bis 75 kPa möglich sind. Es sollten mindestens 6 valide Messungen durchgeführt werden. Eine einzelne Messung dauert nicht länger als 15 sec. Als Endergebnis gibt man den Median der einzelnen Untersuchungen an, sodass Ausreißer nach oben oder unten nicht berücksichtigt werden.
Die transiente Elastografie ist ambulant durchführbar, nicht invasiv und für den Patienten schmerzfrei. Die Untersuchung ist ohne Risiko für den Patienten, vergleichbar mit einer Ultraschalluntersuchung und beliebig oft wiederholbar. Nicht validiert ist die Untersuchung für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren. Die Anschaffungskosten für ein Messgerät liegen bei circa 80 000 Euro, die Unterhaltungskosten sind gering.
Erste größere Studien beschreiben für die Diagnose einer Leberzirrhose bei Schwellenwerten zwischen 12,5 und 14,6 kPa Sensitivitäten von 77 bis 87 % und Spezifitäten von 91 bis 97 % (10, 14, 15). Eigene Ergebnisse an 147 Patienten zeigen bei einem Schwellenwert von 13 kPa eine Sensitivität von 90 % und eine Spezifität von 82 % (Tabelle 3). Die entsprechenden AUROCs für Patienten mit einer fortgeschrittenen Fibrose (F3 nach Desmet und Scheuer) betrugen 0,88 und für Patienten mit einer Zirrhose 0,92 (95-%-Konfidenzintervall: 0,87 bis 0,98). Da sich in den einzelnen Arbeiten leichte Unterschiede bezüglich des bestmöglichen Schwellenwerts gezeigt haben, scheint es sinnvoll, den optimalen Grenzwert für ein neu anzuschaffendes Elastografiegerät individuell zu ermitteln. Bis hierfür ein ausreichend großes Patientenkollektiv untersucht worden ist, bietet es sich an, den niedrigsten in der Literatur beschriebenen Schwellenwert von 12,5 kPa anzuwenden.
Die transiente Elastografie ist nicht nur für die Diagnostik der Leberzirrhose bei Patienten mit Virushepatitis geeignet. Bei 380 Patienten mit chronischem Alkoholabusus ergab sich für eine Leberzirrhose bei einem Schwellenwert von 13 kPa ein positiver prädiktiver Wert von 97 % (16). Eine Arbeit an 150 Patienten mit primär biliärer Zirrhose beschreibt für eine fortgeschrittene Fibrose AUROC-Werte von 0,93 (17). Bei HIV-/HCV-koinfizierten Patienten beschrieb man für die Diagnose einer Zirrhose mit 0,97 ebenfalls hohe AUROC-Werte (18) (Tabelle 3).
Unzuverlässig scheint die Elastrografie für die Differenzierung leichter Fibrosestadien. Man beschreibt AUROC-Werte zwischen 0,72 und 0,81 (18). Bei den von den Autoren untersuchten Patienten konnte nicht sicher zwischen einer F0- und F1-, F1- und F2-Fibrose oder F2- und F3-Fibrose (Klassifikation nach Desmet und Scheuer) unterschieden werden (19). Nur eingeschränkt möglich ist die Elastografie bei Patienten mit hohem BMI (Body-Mass-Index) am ehesten aufgrund der limitierten Eindringtiefe des mechanischen Impulses. Eine große Studie ergab bei 4,5 % von 2 114 untersuchten Patienten ungültige Messungen (20). Sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse zeigte sich hier eine signifikante Korrelation für eine ungültige Messung mit einem BMI > 28 kg/m2. Weitere limitierende Faktoren für die Durchführung der transienten Elastografie sind enge Interkostalräume, Aszites, Leberraumforderungen, akute Hepatitiden sowie Zustand nach Leberteilresektionen, weil hier durch Vernarbungen die Ausbreitung der elastischen Welle beeinträchtigt werden kann. Inwieweit Fettgehalt der Leber, Durchblutungsänderungen oder Schwankungen des Pfortaderdrucks Einfluss auf die Lebersteifigkeit haben, ist nicht systematisch untersucht.
Eine Verbesserung der Sensitivität und Spezifität nicht invasiver Verfahren der Leberfibrosebestimmung lässt sich vermutlich durch die Kombination einzelner Methoden erreichen. Bei Patienten mit Leberzirrhose stimmte die ausschließliche Anwendung des Fibrosetests in 80 % der Fälle mit dem histologischen Befund überein, bei alleiniger Anwendung der transienten Elastografie waren es 90 %. Durch die Kombination beider Methoden ließ sich die Übereinstimmung mit dem histologischen Befund auf 94 % steigern (10). Durch die transiente Elastografie kann also unter Hinzunahme weiterer nicht invasiver Parameter und einer Verfeinerung mathematischer Methoden die nicht invasive Diagnostik der Leberzirrhose verlässlich möglich sein und eine Leberpunktion entbehrlich werden. Unklar ist allerdings noch das genaue Ausmaß des Grenznutzens der transienten Elastografie, wenn anamnestischen Angaben, klinische und laborchemische Befunde oder apparative Untersuchungen vorliegen, weil systematische Untersuchungen zum Grenznutzen der transienten Elastografie zum Nachweis der Leberzirrhose fehlen.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 7. 2006, revidierte Fassung angenommen: 18. 1. 2007


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dieter Häussinger
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: [e-mail]


The English version of this article is available online:
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