MEDIZIN: Übersichtsarbeit

IgM-Gammopathie

Differenzialdiagnose, Klinik und Therapie

Monoclonal: IGM Gammopathy – Differential Diagnosis, Clinical Presentation and Therapy

Dtsch Arztebl 2007; 104(26): A-1907 / B-1684 / C-1620

Hensel, Manfred; Dreger, Peter; Ho, Anthony D.

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Eine der häufigsten pathologischen Zufallsbefunde beim Routine-Laborcheck ist beim älteren Menschen die monoklonale Gammopathie. In circa 20 % dieser Fälle handelt es sich um den Immunglobulin-Isotyp IgM. Methoden: Übersichtsarbeit zum Thema IgM-Gammopathie auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung und unter Verwendung eigener Forschungs- und Studiendaten. Ergebnisse: Die IgM-Gammopathie wird meist mit der Makroglobulinämie Waldenström assoziiert. Hinter der Veränderung dieses Laborwerts können sich jedoch viele weitere Krankheiten oder Störungen mit Auswirkungen auf multiple Organsysteme verbergen. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) vom Typ IgM. Sie geht pro Jahr in 1,5 % der Fälle in eine lymphoproliferative Erkrankung über. Die „IgM-assoziierten Erkrankungen“ zeichnen sich durch den Nachweis eines monoklonalen IgM und damit verbundenen Symptomen wie Polyneuropathie, Kryoglobulinämie und andere Autoimmunphänomene aus. Diskussion: Durch Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie und der Diagnostik sowie die Verfügbarkeit innovativer Behandlungsmethoden besteht künftig die Aussicht, sowohl die Symptome der IgM-assoziierten Erkrankungen als auch die Prognose der Makroglobulinämie Waldenström zu verbessern.
Dtsch Arztebl 2007; 104(26): A 1907–13.
Schlüsselwörter: IgM, monoklonale Gammopathie, Waldenström, Makroglobulinämie, Lymphom

Summary
Monoclonal IGM Gammopathy – Differential Diagnosis, Clinical Presentation and Therapy
Introduction: One of the commonest incidental findings on routine screening in the elderly is that of monoclonal gammopathy. In 20 % of cases the immunoglobulin isotype IgM is found. Methods: Selective literature review including the authors’ own research and study data. Results: IgM gammopathy, commonly known as Waldenström’s macroglobulinemia, is relatively rare. However, IgM gammopathy can signal a variety of other disorders with complex pathophysiology and the potential for multiorgan involvement. The detection of monoclonal IgM gammopathy alone does not automatically imply a diagnosis of malignancy. The most common differential diagnosis is monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) type IgM, which carries a 1.5 % per year the risk of transformation into a lymphoproliferative disorder. The „IgM related disorders“ are characterized by monoclonal IgM in association with findings such as polyneuropathy, cryoglobulinemia and other autoimmune phenomena, in the absence of lymphomatous bone marrow infiltration. Discussion: Progress in the understanding of pathophysiology, better diagnostic procedures and the availability of innovative treatment strategies promise improved prognosis in Waldenström’s Macroglobulinemia and in impairements associated with other IgM related disorders.
Dtsch Arztebl 2007; 104(26): A 1907–13.
Key words: IgM, monoclonal gammopathy, Waldenström, macroglobulinemia, lymphoma

Beim Routine-Check oder bei der ursächlichen Klärung einer erhöhten Blutsenkung fällt insbesondere beim älteren Menschen manchmal eine „Zacke“ in der Gamma-Fraktion der Serum-Eiweiß-Elektrophorese auf. Dieser „M-Gradient“ ist Zeichen einer monoklonalen Gammopathie, deren Ursache man suchen muss (Grafik).
Das multiple Myelom ist zwar die bekannteste Erkrankung mit monoklonaler Gammopathie, doch nicht die häufigste. Am häufigsten ist die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS). Sie wird bei mehr als 3 % der über 70-Jährigen – meist als Zufallsbefund – entdeckt. Viele weitere Krankheiten oder Störungen mit zum Teil komplexer Pathophysiologie und Auswirkungen auf multiple Organsysteme wie Nervensystem, Nieren, Herz, Knochen und Blutbildung können ebenfalls ein Grund für diese Laborveränderung sein (Kasten 1).
Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung unter Verwendung eigener Forschungs- und Studiendaten die Differenzialdiagnosen der IgM-Gammopathie sowie deren vielfältige Implikationen für den klinischen Alltag aufzuzeigen.
Differenzialdiagnose
Bei erstmaligem Auftreten eines M-Gradienten in der Serum-Eiweiß-Elektrophorese sollte man eine Immunfixationselektrophorese des Serums und Urins zur Sicherung der Diagnose einer monoklonalen Gammopathie ergänzen und die klassenspezifischen Immunglobuline quantitativ bestimmen. Hierbei ist auch der Immunglobulin-Isotyp feststellbar, das heißt der Nachweis eines monoklonalen IgG, IgA oder IgM beziehungsweise die korrespondierende Leichtkette k oder l (Grafik). Die Immunfixationselektrophorese ist lediglich bei Primärdiagnose und gegebenenfalls bei der Überprüfung des Therapieerfolges notwendig. Die quantitative Messung freier Leichtketten im Serum ist eine neue, sehr sensitive Methode. Sie kann hilfreich sein bei Abschätzung von Prognose und Verlaufskontrolle der Erkrankung. Die wichtigste Differenzialdiagnose der IgM-Gammopathie ist die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) vom Typ IgM. Um diesen Befund von den unten genannten lymphoproliferativen Krankheiten abzugrenzen, sind eine Knochenmarkpunktion und Oberbauchsonografie erforderlich. Daneben ist eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung, bei der auf vergrößerte Lymphknoten und eine vergrößerte Milz sowie Knochenschmerzen geachtet werden sollte, indiziert. Eine Röntgenuntersuchung des Stammskelettes einschließlich der großen Röhrenknochen ist in der Regel nicht notwendig. Sie sollte nur bei Verdacht auf knöchernen Befall, zum Beispiel bei Knochenschmerzen, erwogen werden. Erst wenn hierbei keine pathologischen Befunde auftreten, kann die Diagnose MGUS als Ausschlussdiagnose gestellt werden (Kasten 2).
Eine wichtige Differenzialdiagnose umfasst die sogenannten „IgM-assoziierten Erkrankungen“. Hiervon unterschieden wird die asymptomatische und symptomatische Makroglobulinämie Waldenström (MW) (Tabelle 1). Für die Diagnose einer MW fordert man
- den Nachweis eines monoklonalen IgM beliebiger Konzentration
- eine Knochenmarkinfiltration durch kleine Lymphozyten mit plasmozytoider beziehungsweise Plasmazelldifferenzierung
- ein intertrabekuläres Knochenmarkbefallsmuster
- den charakteristischen Immunphänotyp der Lymphomzellen im Knochenmark.
Schwierigkeiten bereitet gelegentlich die Abgrenzung zur „lymphozytoiden“ Variante der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Diese ist aber im Gegensatz zur MW CD5- und CD23-positiv.
Weitere seltene Differenzialdiagnosen einer monoklonalen IgM-Gammopathie sind das Marginalzonenlymphom (MZL) – einschließlich der mukosa-assoziierten und splenischen Subtypen (meist CD11c-positiv) – und andere B-Zell-Lymphome wie das Mantelzell- und das follikuläre Lymphom. Da die histologische Untersuchung des Knochenmarks bei Patienten mit MW neben der Infiltration durch Lymphozyten typischerweise oft einen hohen Anteil an Plasmazellen zeigt, ist manchmal die Unterscheidung vom sehr seltenen IgM-Myelom notwendig. Dieses zeigt immunhistologisch häufig eine Expression von CD138 oder CyclinD1, darüber hinaus lassen sich Osteolysen nachweisen, die die differenzialdiagnostische Abgrenzung ermöglichen.
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz
Bei der häufig als Zufallsbefund entdeckten Gammopathie unklarer Signifikanz, meist vom Immunglobulin-Isotyp IgG, seltener IgA oder IgM, handelt es sich um eine „prämaligne“ Vorstufe des multiplen Myeloms oder anderer lymphoproliferativer Erkrankungen. Die Inzidenz nimmt im Alter zu. Nach einer aktuellen Untersuchung in den USA findet sich bei 3,2 % der über 50-Jährigen und 5,3 % der über 70-Jährigen eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) (1). Der Isotyp IgG trat bei 68,9 % dieser Patienten auf, IgA bei 17,2 % und IgM bei 10,8 %. Die Patienten sind definitionsgemäß asymptomatisch und haben in der Regel einen monoklonalen IgM-Spiegel von weniger als 30 g/L, einen Hämoglobinwert von mehr als 12 g/dL sowie fehlende Knochenmarkinfiltration durch ein Lymphom (2). Die Rate der Progression einer MGUS jeglichen Isotyps in ein multiples Myelom oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung beträgt 1 % pro Jahr.
IgM-assoziierte Erkrankungen
Bei Patienten mit einer IgM-assoziierten Erkrankung findet man sowohl ein monoklonales IgM als auch damit verbundene Symptome – wie zum Beispiel Polyneuropathie, Kryoglobulinämie und andere Autoimmunphänomene –, jedoch ohne den Nachweis einer Lymphominfiltration im Knochenmark. Kryoglobuline sind Immunglobuline, die in der Kälte präzipitieren; sie sind verbunden mit einer Reihe von Infektions-, Autoimmun- und Tumorerkrankungen. Die Assoziation der essenziellen gemischten Kryoglobulinämie Typ II in 80 bis 90 % der Fälle mit der HCV-Infektion ist bekannt. Zu den häufigsten IgM-assoziierten Erkrankungen zählen auch immunologisch vermittelte wie die kälteagglutinininduzierte hämolytische Anämie und die peripheren Neuropathien. Verantwortlich hierfür ist die Autoantikörperaktivität des monoklonalen IgMs gegen Glykoproteine und -lipide der peripheren Nerven. Meist handelt es sich um eine distal betonte symmetrische chronisch demyelisierende periphere Neuropathie (3).
IgM kann direkt im Gewebe – zum Beispiel den Glomerula der Niere – eingelagert werden und so zu einem Glomerulusschaden mit Proteinurie, Dehydration und Urämie führen. Unabhängig von der Höhe des monoklonalen Proteinspiegels wird gelegentlich auch eine Amyloidose durch Leichtkettenablagerungen verursacht. Weiterhin können bei verschiedenen rheumatologischen Erkrankungen, bei Aids sowie nach Organtransplantation sekundäre monoklonale IgM-Gammopathien auftreten, die in der beschriebenen Weise zu Komplikationen und Organschäden führen können.
Makroglobulinämie Waldenström
1944 beschrieb der schwedische Internist Jan Gostar Waldenström ein Krankheitsbild bei 3 Patienten, das charakterisiert war durch Müdigkeit, Nasenbluten, Lymphknotenschwellungen, schwere Anämie, niedriges Serumfibrinogen und hohe Blutviskosität. Bei diesen Patienten konnte ein abnormes hochmolekulares Serumprotein nachgewiesen werden, das sich später als monoklonales IgM herausstellte (4).
Der Begriff Morbus Waldenström oder Makroglobulinämie Waldenström wurde in der Folge verwendet für viele lymphatische Neoplasien, die durch ein monoklonales IgM charakterisiert sind. In der aktuell gültigen WHO-Klassifikation wird die MW dem lymphoplasmozytischen Lymphom zugeordnet und als „Lymphoplasmocytic Lymphoma/Waldenström's Macroglobulinemia“ bezeichnet. Der alleinige Nachweis der monoklonalen IgM-Produktion entspricht noch nicht automatisch dem Morbus Waldenström, weil diese Laborabnormität auch bei verschiedenen anderen B-Zell-Lymphomen sowie bei MGUS auftreten kann. Der Begriff MW als eigenständige klinisch-pathologische Entität sollte nur für Patienten mit histologisch nachgewiesenem lymphoplasmozytischem Lymphom – definiert durch die WHO-Klassifikation – mit gleichzeitigem Nachweis eines monoklonalen IgM-Proteins verwendet werden (Konsensusempfehlung 2. IWWM, 2002, Athen [13]).
Bei der MW handelt es sich um eine seltene Krankheit. In den USA wird eine Häufigkeit von 1 500 neu diagnostizierten Fällen pro Jahr geschätzt (5). In mehreren großen Patientenkollektiven wurde ein medianes Alter von 63 Jahren beschrieben sowie eine leichte Prädominanz bei Männern (5). In Einzelfällen sind familiäre Häufungen beschrieben; dies legt eine gewisse genetische Prädisposition nahe. Die Krankheitserscheinungen der MW werden zum einen durch direkte Tumorbildung, zum anderen auch durch die spezifischen Eigenschaften des monoklonalen IgM verursacht. In der Regel führt das IgM zu einer stark beschleunigten Blutsenkungsgeschwindigkeit.
Neben der Knochenmarkinfiltration (Abbildung 1) mit konsekutiver hämatopoetischer Insuffizienz steht die Splenomegalie im Vordergrund. Sie kann im fortgeschrittenen Stadium bei vielen Patienten zu abdominalen Beschwerden, aber auch – im Sinne eines Hypersplenismus – zu Zytopenien führen (Abbildung 2). Eine exzessive Lymphadenopathie wie bei anderen, verwandten Entitäten ist hingegen selten. Grundsätzlich kann jedoch so gut wie jedes Organsystem durch direkte Infiltration oder paraneoplastische Prozesse betroffen sein.
Die zirkulierenden großen IgM-Moleküle können in Form von Aggregaten und durch die hohe Wasserbindung zu einem erhöhten osmotischen Druck und zu verminderten Fließeigenschaften mit in der Folge gestörter Mikrozirkulation führen (Hyperviskositätssyndrom). Bei circa 20 % der Patienten beobachtet man ein Agglutinieren der IgM-Moleküle in der Kälte (Typ-I-Kryoglobulinämie). Bis zu 20 % der Patienten mit MW entwickeln eine IgM-assoziierte periphere Neuropathie. Von praktischer Bedeutung ist die Beobachtung, dass bei sehr hohen IgM-Werten und hoher Blutviskosität aufgrund der daraus resultierenden Expansion des Plasmavolumens falsch niedrige Hb-Werte gemessen werden können. In dieser Situation sollten Erythrozytenkonzentrate nur zurückhaltend transfundiert werden, weil sie die Blutviskosität weiter erhöhen.
Prognose IgM-MGUS und Makroglobulinämie Waldenström
In einer aktuellen Untersuchung von 213 Patienten mit IgM-Gammopathie in den USA (Olmsted County, Minnesota) lag das mittlere Alter bei Diagnose der Gammopathie bei 74 Jahren. Die Wahrscheinlichkeit der Transformation in eine lymphoproliferative maligne Erkrankung war 10 % nach 5 Jahren, 18 % nach 10 Jahren und 24 % nach 15 Jahren. Hieraus resultiert eine Transformationsrate von 1,5 % pro Jahr, die damit höher liegt als bei MGUS anderer Isotypen. Es wurden 17 Patienten mit Entwicklung eines NHL, 6 Patienten mit MW, 3 Patienten mit primärer Amyloidose und 3 Patienten mit CLL beobachtet (6). Patienten mit hohem IgM-Serumspiegel bei Erstdiagnose (> 25 g/L) und niedrigem Serumalbuminspiegel hatten ein höheres Risiko für eine maligne Transformation. Die Wahrscheinlichkeit für Patienten im fortgeschrittenen Alter, an einer lymphoproliferativen Erkrankung zu sterben, lag wesentlich unter der für andere Todesursachen wie zum Beispiel kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.
Die Lebenserwartung der Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström ist vergleichbar der von Patienten mit anderen indolenten Lymphomen. Sie liegt mit oder ohne Therapie im Mittel zwischen 5 und 10 Jahren. Übereinstimmend berichten alle größeren Studien, dass ein höheres Alter über 60 Jahre und ein niedriger Hämoglobinwert unter 10 g/dL ungünstige prognostische Parameter sind (710). Die Höhe des IgM-Paraproteins erlaubt keine Rückschlüsse auf die Prognose der individuellen Erkrankung. Patienten mit IgM-MGUS, asymptomatischem oder „smoldering MW“ bleiben häufig über Jahre stabil, auch ohne Behandlung. Mindestens 20 % der Patienten mit MW überleben mehr als 10 Jahre, circa 10 bis 20 % sterben infolge anderer Ursachen (8, 11, 12).
Therapie
Patienten mit IgM-MGUS benötigen in der Regel keine Therapie. Allerdings ist aufgrund des dauerhaften Transformationsrisikos in eine maligne lymphoproliferative Erkrankung eine unbegrenzte jährliche Follow-up-Überwachung der Laborwerte sowie des körperlichen Untersuchungsbefundes anzuraten. Patienten mit IgM-assoziierter Erkrankung, zum Beispiel periphere Neuropathie, können von einer Therapie mit Rituximab profitieren. Einzelfallbeobachtungen bestätigen dies (Tabelle 2).
Wie bei allen indolenten systemischen B-Zell-Lymphomen ist auch bei MW bei asymptomatischen Patienten keine Behandlung erforderlich. Die Konsensusempfehlungen des 2. IWWM zur Therapieindikation sind in Kasten 3 aufgelistet (13).

Plasmapherese
Durch eine Plasmapherese kann effektiv der Serumspiegel des zirkulierenden IgM gesenkt werden. Dieses aufwendige Verfahren ist allerdings nur selten notwendig. Es ist indiziert bei Patienten mit sehr hohem IgM-Spiegel und lebensbedrohlichen Symptomen, die durch die Hyperviskosität verursacht werden, beispielsweise schwere Blutungen, Sehstörungen, Schwindel, Ataxie, Bewusstseinsstörung. Der Effekt der Plasmapherese ist nur von kurzer Dauer.
Chemotherapie
Sowohl Alkylanzien als auch Purinanaloga und der monoklonale anti-CD20-Antikörper Rituximab haben sich als wirksam in der Primärtherapie bei MW erwiesen (Tabelle 2). Bisher existieren keine vergleichenden Studien, die die Bevorzugung einer dieser Substanzen rechtfertigen würden.

Alkylanzien
Bis in neuester Zeit galten Alkylanzien als Standardtherapie. In der Regel wurde Chlorambucil per os eingesetzt. Durch Chlorambucil kann in circa 50 bis 70 % der Fälle eine partielle Remission erreicht werden (14). Komplette Remissionen sind sehr selten. Inwieweit aggressivere alkylanzienhaltige Kombinationsschemata, wie das CHOP-Regime (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon), der Chlorambucil-Monotherapie überlegen sein könnten, ist bisher nicht durch vergleichende Studien geprüft. Insbesondere bei älteren Patienten stellt Chlorambucil daher auch weiterhin eine gut verträgliche und kostengünstige Behandlungsoption dar.

Purinanaloga
Seit mittlerweile 15 Jahren werden Purinanaloga wie Fludarabin, Cladribin und Pentostatin bei verschiedenen lymphoproliferativen Erkrankungen einschließlich des MW erfolgreich eingesetzt. Hierbei konnten Ansprechraten von 40 bis 90 % erreicht werden (e6, e7).

Monoklonale Antikörper
Die Verfügbarkeit monoklonaler Antikörper, speziell des anti-CD20-Antikörpers Rituximab, hat die Behandlung der B-Zell-Lymphome in den letzten Jahren erheblich verbessert. Durch eine Monotherapie mit Rituximab konnte bei 20 bis 50 % der Patienten mit MW ein Ansprechen erreicht werden (1517). Wegen der fehlenden Myelosuppression ist Rituximab eine attraktive Option gerade für Patienten mit ausgeprägter Zytopenie.
Bei Patienten mit sehr hohem Ausgangs-IgM-Spiegel von > 50 g/L oder hoher Serumviskosität ist allerdings besondere Vorsicht geboten, weil gelegentlich ein vorübergehender Anstieg des IgM-Wertes nach Rituximabgabe registriert wurde, der in Einzelfällen die Serumviskosität noch weiter erhöht und zu Komplikationen geführt hat (18). Erste Beobachtungen zeigen, dass der Einsatz von Rituximab auch bei IgM-assoziierten peripheren Neuropathien wirksam ist (19, e2e5).

Chemotherapie kombiniert mit monoklonalen Antikörpern
In jüngster Zeit wird versucht, Rituximab mit Zytostatika zu kombinieren. Die eigenen Daten über die Kombination des Purinanalogons Pentostatin mit Cyclophosphamid und Rituximab dokumentieren ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit einer geringen Rate von schweren Zytopenien, wie sie bei Kombinationstherapien mit anderen Purinanaloga häufig beobachtet werden (20). Die multizentrische, in Zusammenarbeit mit der Deutschen Studiengruppe für niedrig maligne Lymphome (GLSG) durchgeführte PERLL-Studie sieht für Patienten mit nichtvorbehandeltem und vorbehandeltem MW 6 Zyklen Rituximab, Pentostatin und Cyclophosphamid in dreiwöchigen Abständen vor, anschließend folgt eine zweijährige Rituximab Erhaltungstherapie in dreimonatigen Abständen (www.poliklinik-hd.de).
Den bislang überzeugendsten Beleg für den therapeutischen Nutzen der Kombination einer Alkylanzien-basierten Chemotherapie mit Rituximab lieferte die bisher einzige prospektiv randomisierte Studie zur Primärtherapie des MW: Verglichen wurde die Standardtherapie CHOP mit der Kombination Rituximab-CHOP bei Patienten mit lymphoplasmozytoidem beziehungsweise lymphoplasmozytischem Lymphom nach der seinerzeit gültigen REAL-Klassifikation. Mit einer Gesamtansprechrate von 94 % versus 69 % und einer mittleren Zeit bis zum Therapieversagen von 85 versus 45 Monaten erwies sich dabei R-CHOP als signifikant überlegen (21). Bei der Behandlung mit kombinierten Chemoimmuntherapieprotokollen, insbesondere bei älteren Patienten, ist zu berücksichtigen, dass mit Zytopenien und Infektionen zu rechnen ist und daher eine Infektionsprophylaxe notwendig sein kann (22).

Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation
Trotz des primären guten Ansprechens auf Zytostatika und Antikörper entwickeln alle Patienten über kurz oder lang ein Rezidiv, werden nach mehreren Therapielinien letztendlich refraktär und sterben meist an der Erkrankung. Daher führte man, wie auch bei anderen niedrig malignen Lymphomen, in kurativer Intention die myeloablative Therapie mit autologer Stammzelltransplantation (SCT) ein. In der mit 14 Patienten weltweit größten Serie zur autologen SCT betrug die mediane progressionsfreie Zeit 69 Monate bei einer Nachbeobachtungsdauer von 50 (12 bis 121) Monaten (23). Inwieweit sich durch die frühzeitige autologe Stammzelltransplantation tatsächlich eine prognostische Verbesserung beim MW erreichen lässt, wird derzeit prospektiv in einem randomisierten Vergleich geprüft (GLSG, www.lymphome.de).
Zur allogenen Stammzelltransplantation wurden bisher nur wenige Fallberichte und kleine Studien publiziert (23, e10, e11). Vor allem die intensitätsreduzierte Konditionierung scheint eine interessante Option für junge Patienten mit MW zu sein, bei denen durch konventionelle Therapien keine längerfristige Krankheitskontrolle erreicht werden konnte.
Behandlungsstrategie
Die Säulen der Therapie des MW sind
- alkylierende Zytostatika (Chlorambucil)
- Purinanaloga (Fludarabin, Cladribin, Pentostatin)
- der monoklonale Antikörper Rituximab.
Bisher gibt es keine ausreichenden Daten aus prospektiv randomisierten Studien, die eine generelle Empfehlung für eine dieser Substanzen rechtfertigen würden. Die Auswahl sollte nach individuellen, patientenspezifischen Kriterien erfolgen. Die Substanzen mit der höchsten Wahrscheinlichkeit eine Remission zu erzielen, sind die Purinanaloga. Besonders hohe Remissionsraten und möglicherweise auch eine längere Remissionsdauer sind am ehesten zu erwarten durch kombinierte Chemo-Immuntherapien unter Einschluss von Rituximab. Insbesondere bei älteren Patienten ist auch weiterhin Chlorambucil eine gute Behandlungsoption.
Bei ungünstigem Krankheitsverlauf, das heißt bei frühem Rezidiv oder therapierefraktären Patienten, kann, wenn Alter und Allgemeinzustand es zulassen, die allogene Stammzelltransplantation im Rahmen prospektiver Studien erwogen werden. Bei Refraktärität auf alle 3 oben genannten Behandlungsgruppen ist die Therapie mit den neueren Substanzen im Rahmen von Studien zu erwägen, zum Beispiel Thalidomid/Dexamethason, Alemtuzumab, Bortezomib. Einen aktuellen Überblick über die neuesten Behandlungsoptionen gibt die Zusammenfassung des 3. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (24).
Resümee
Obwohl es sich bei der MW um eine seltene Erkrankung handelt, konnte in jüngster Zeit ein signifikanter Fortschritt bei der Behandlung erreicht werden. Durch einen gezielten und wohlüberlegten Einsatz der genannten Substanzen kann oft über Jahre eine stabile Krankheitskontrolle mit guter Lebensqualität erreicht werden. Die in den letzten Jahren erzielten Fortschritte im Verständnis der molekularen Pathogenese und Pathophysiologie helfen schon jetzt, neue und gezielte Medikamente zu entwickeln und diese Erfolg versprechend einzusetzen. Durch Unterstützung der Studiengruppen bei der Erforschung der molekularen Grundlagen, Entwicklung neuer Substanzen und Durchführung großer multizentrischer Studien erhofft man sich, langfristig die Lebenserwartung der Patienten mit MW zu verbessern.

Interessenkonflikt
PD Hensel hat Drittmittel zur Studiendurchführung erhalten von den Firmen Roche, Amgen und MSO.
Prof. Dreger hat Drittmittel zur Studiendurchführung erhalten von den Firmen Roche, Amgen, Chugai und Schering.
Prof. Ho hat Drittmittel zur Studiendurchführung erhalten von den Firmen Roche, Amgen.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 4. 2006, revidierte Fassung angenommen: 13. 2. 2007

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Manfred Hensel
Medizinische Klinik und Poliklinik V
(Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie)
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
E-Mail: Manfred_Hensel@med.uni-heidelberg.de
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