Sitagliptin: Protagonist eines neuen oralen Antidiabetikums

Mit Sitagliptin (Januvia®) steht für Typ-II-Diabetiker eine innovative Option zur oralen Therapie zur Verfügung. Es handelt sich dabei um den Protagonisten der sogenannten DPP-4-Inhibitoren. Die dahinter stehende Rationale ist, durch die Hemmung des Enzyms Dipeptidylpeptidase-4 die Aktivität des Inkretinsystems zu verstärken und damit auf zwei wesentliche Faktoren in der Pathophysiologie des Typ-II-Diabetes zu fokussieren: die dysfunktionale Ausschüttung von Insulin und Glukagon.
Aus der Grundlagenforschung weiß man, dass der Typ-II-Diabetes nicht nur die Folge einer Insulinresistenz in Muskel- und Fettgewebe ist, sondern Fehlfunktionen innerhalb der Langerhans-Inseln eine ebenso große Bedeutung zukommt: Bei einem Anstieg des Blutzuckerspiegels reagieren die Betazellen nicht mit einer adäquaten Freisetzung von Insulin – gleichzeitig wird die Glukagonsekretion in den Alphazellen nicht gedrosselt und damit die hepatische Glucoseproduktion in Gang gehalten.
Einen wesentlichen Beitrag zum „Feintuning“ leisten die Inkretine. Wichtige Vertreter dieser Peptidhormone sind das Glucose-dependent-Insulinotropic-Peptid (GIP) und das Glukagon-Like-Peptide-1 (GLP-1). GIP wird durch K-Zellen im Duodenum sezerniert, GLP-1 durch L-Zellen im Ileum und Kolon. Beide Inkretinhormone regen die Betazellen zur Insulinausschüttung an. GLP-1 hemmt zusätzlich die Glukagonsekretion aus den Alphazellen. Ein weiterer Effekt ist die Verlangsamung der Magenentleerung.
Ausgelöst wird die Inkretinfreisetzung beim Stoffwechselgesunden durch die Nahrungsaufnahme. Beim Typ-II-Diabetiker ist diese physiologische Reaktion gestört und der insulinotrope Effekt kommt nicht zum Tragen. Diese Erkenntnisse für die antidiabetische Therapie zu nutzen, ist allerdings nicht einfach. Einer Substitution der Inkretine steht beispielsweise ihre rasche – innerhalb von wenigen Minuten – Inaktivierung durch das Enzym DPP-4 entgegen. Ein alternativer Ansatz ist die Hemmung der DPP-4, also das pharmakodynamische Prinzip von Sitagliptin.
Die bisherigen klinischen Daten sind vielversprechend. Die Ergeb-nisse aus dem umfangreichen klinischen Studienprogramm ließen nach Aussage von Prof. Burkhard Göke (München) ein sehr günstiges Nutzen-Risiko-Profil erkennen:
- Das Ausmaß der HbA1c-Senkung hing von Höhe des Ausgangswerts ab – bei Ausgangswerten höher als neun Prozent betrug die Reduktion im Durchschnitt zwischen 1,2 und 1,5 Prozent.
- Bei der Verträglichkeit gab es keine Unterschiede zu Placebo. Das galt auch für die Inzidenz hypoglykämischer Ereignisse und die Gewichtszunahme.
Darüber hinaus verbesserten sich unter Sitagliptin die Messgrößen der Betazellfunktion (HOMA-Beta und Nüchtern-Proinsulin/Insulin Ratio). Dies ist von erheblicher klinischer Relevanz, denn die Betazelldysfunktion tritt bereits in einem frühen Krankheitsstadium auf. Gabriele Blaeser-Kiel

35. MSD-Diskussion „Konzepte zur Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes?“ beim 113. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden