ArchivDeutsches Ärzteblatt30/2007Onkologie: Lebensverlängerung durch neue Therapien

MEDIZINREPORT

Onkologie: Lebensverlängerung durch neue Therapien

Dtsch Arztebl 2007; 104(30): A-2104 / B-1857 / C-1793

Junker, Annette

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Über das Aussehen und Verhalten von Krebszellen wurde eine Fülle von Fakten zusammengetragen. Immer wichtiger wird dabei die Untersuchung der genetischen Grundlagen und die Entschlüsselung des komplizierten Netzwerks von Signalen, in das die Zellen eingebunden sind. Foto: mauritius images
Über das Aussehen und Verhalten von Krebszellen wurde eine Fülle von Fakten zusammengetragen. Immer wichtiger wird dabei die Untersuchung der genetischen Grundlagen und die Entschlüsselung des komplizierten Netzwerks von Signalen, in das die Zellen eingebunden sind. Foto: mauritius images
Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology: Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib bremst fortgeschrittenes Leberzellkarzinom, Bestrahlung beugt Hirnmetastasen bei Bronchialkarzinomen vor.

Die Ergebnisse der Forschung haben in den letzten Jahren die Erfolgsaussichten der Behandlung von Krebspatienten deutlich verbessert. Ein Beispiel für Therapiefortschritte sei das kolorektale Karzinom, heißt es beim 43. Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago. Bis zu 50 Prozent von weltweit einer Million Menschen, die jedes Jahr an diesem Tumor erkranken, entwickeln Lebermetastasen. Bis heute war es Standard (wenn irgend möglich), die Metastasen chirurgisch zu entfernen, ohne eine weitere Therapie anzuschließen. Aber Rezidive waren häufig, sodass nur 30 bis 35 Prozent dieser Patienten noch fünf Jahre nach Leberresektion lebten.
Deshalb wurde geprüft (1), ob eine perioperative Chemotherapie dieses Resultat verbessern könne. Zwischen September 2000 und Juli 2004 wurden 151 Patienten mit kolorektalen Karzinomen und operablen Lebermetastasen vor der Resektion mit sechs Zyklen Folfox-4 (Oxaliplatin, Fluorouracil, Calciumfolinat) behandelt. Postoperativ folgten sechs Zyklen Folfox (CT-Gruppe). Weitere 152 Patienten wurden direkt der Operation zugeführt (Gruppe S).
Nach einem medianen Follow-up von 3,9 Jahren blieben 42,4 Prozent der Patienten aus der CT-Gruppe ohne Rückfall, aber nur 33,2 Prozent aus der Kontrollgruppe (p = 0,025). Diese statistisch signifikanten Ergebnisse könnten zu einem neuen Standard in der Behandlung von Patienten mit resektablen Lebermetastasen führen. Auf jeden Fall aber belegen sie, dass diese Patienten von einem interdisziplinären Vorgehen profitieren.
Anlässlich der ASCO-Tagung bewertete die amerikanische Krebsgesellschaft die Bedeutung der vorgestellten Studien. Ganz oben auf die Rangliste kam in diesem Jahr eine Untersuchung zur systemischen Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms. Unter den todesursächlichen Krebserkrankungen stehen Leberzellkarzinome (HCC) auf Platz drei. Die meisten Todesfälle treten bereits innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung auf. Bisher gibt es keine Standardtherapie bei fortgeschrittenem HCC.
In dieser Studie wurden 602 Patienten mit fortgeschrittenem HCC randomisiert. Sie erhielten entweder 2 3 400 mg Sorafenib täglich oder ein Placebo (2). Primäre Endpunkte
waren das Gesamtüberleben (OS) und die Zeit bis zur symptomatischen Progression (TTSP). Die Zeit bis zur Progression (TTP) und die Ansprechrate für mindestens zwei Zyklen waren sekundäre Endpunkte. Eine Analyse nach 321 Todesfällen (Sorafenib: 143; Placebo: 178) ergab eine Erhöhung der mittleren Überlebenszeit für die Sorafenib-Gruppe auf 10,7 Monate (Placebo: 7,9 Monate). Der hochsignifikante Unterschied führte zum Abbruch der Studie.
Auch beim Endpunkt „Zeit bis zur Progression“ schnitt die Verumgruppe besser ab: Die TTP betrug unter Sorafenib 5,5 Monate gegenüber 2,8 Monaten im Kontrollarm und unterschied sich damit statistisch hochsignifikant. Die Ansprechrate lag bei 43 Prozent unter Sorafenib und bei 32 Prozent in der Kontrollgruppe.
Schwere unerwünschte Wirkungen waren in beiden Studienarmen vergleichbar häufig (52 versus 54 Prozent). Häufigste Nebenwirkungen (Grad III/IV) unter Sorafenib waren Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue und Blutungen. Die Studie erregte großes Aufsehen, weil erstmals eine systematische Behandlung bei fortgeschrittenem HCC eine nachweisbare Wirkung hat. Der Tyrosinkinase-Inhibitor dürfte sich als neuer Standard für die First-Line-Therapie etablieren.
Lange galt auch das Nierenzellkarzinom als sehr schwer zu behandeln. Aber in den letzten 18 Monaten ist belegt worden, dass sich sowohl durch eine Therapie mit Sorafenib (Nexavar®) als auch mit Sunitinib (Sutent®) die Überlebensrate der Patienten erhöhen lässt, und beide Substanzen sind daraufhin für diese Indikation zugelassen worden. Nach den Tyrosinkinase-Inhibitoren erwies sich jetzt auch ein VEGF-Rezeptorenblocker als wirksam bei Nierenzellkarzinomen.
Erhalten Patienten zusätzlich zum ehemaligen Therapiestandard Interferon-alpha den VEGF-Inhibitor Bevacizumab (Avastin®), verlängert sich die Zeit bis zur Progression des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms um fast das Doppelte, wie eine große Studie belegt (3). 649 Patienten waren randomisiert worden und erhielten nach operativer Entfernung des Tumors entweder Bevacizumab oder ein Placebo jeweils in Kombination mit Interferon.
VEGF-Inhibitor verdoppelt das progressionsfreie Überleben
In der Kombination erhöhte sich das progressionsfreie Überleben von 5,4 auf 10,2 Monate. Die Ansprechraten betrugen unter Bevacizumab 30,6 und in der Placebogruppe 12,4 Prozent. Zwar ist ein Trend erkennbar, dass sich das Gesamtüberleben verlängert, sicher belegen lässt sich dies aber nur bei einer längeren Nachbeobachtungszeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue, Schwäche und Proteinurie.
In gewisser Weise hat sich diese Studie allerdings schon überlebt. Denn seit der Zulassung von Sunitinib und Sorafenib für diese Indikation, ist Interferon für die meisten Patienten mit Nierenzellkarzinom nicht mehr Mittel der ersten Wahl. Es sollte nun geprüft werden, ob Bevacizumab als Monosubstanz – im Vergleich zum Beispiel zu Sunitinib oder Sorafenib oder in Kombinationen mit diesen Substanzen – Vorteile in der Erstlinientherapie hat.
Um bei neueren Studien nicht wieder unnötig Zeit zu verlieren, sollten in diese Vergleichsstudien unbedingt die beiden mTOR-Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus einbezogen werden, denn von beiden sind schon eine vielversprechende Wirkung beim Nierenzellkarzinom belegt.
Seit 1998 wird bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs der monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) mit Erfolg angewendet, nach überzeugenden Studiendaten aus dem Jahr 2005 in der adjuvanten Therapie. Allerdings fiel in diesen Untersuchungen eine Kardiotoxizität von Trastuzumab auf. Diese war besonders hoch, wenn der Antikörper parallel zu Paclitaxel und unmittelbar nach dem ebenfalls kardiotoxischen Doxorubicin gegeben wurde. In diesen Konstellationen betrug die Inzidenz einer kongestiven Kardiomyopathie innerhalb der ersten drei Jahre 4,1 Prozent im Vergleich zu 0,8 Prozent bei den Patienten, die kein Trastuzumab erhalten hatten.
Beim ASCO-Treffen wurden die Daten einer fünfjährigen Nachbeobachtungszeit vorgestellt (4). Die Inzidenz für Kardiomyopathie unter Trastuzumab war mit 3,8 Prozent kaum verändert im Vergleich zum Wert nach einer Beobachtungszeit von drei Jahren. Im Verlauf der gesamten fünf Jahre beobachteten die Forscher sogar bei Frauen mit anfangs schlechter Herzleistung eine Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF). Eine Subgruppenanalyse ermöglichte auch, Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität durch Trastuzumab auszumachen. Die sind:
- ein Alter von über 49 Jahren,
- eine gleichzeitige antihypertensive Medikation und
- eine LVEF von weniger als 54 Prozent vor Therapiebeginn.
Bevor eine adjuvante Trastuzumab-Behandlung nach Anthracyclin-/Cyclophosphamid-Therapie erwogen wird, sollten deshalb diese Risikofaktoren mit der Patientin besprochen werden.
In weiteren Studien wurde geprüft, ob ein intensiveres kardia-
les Monitoring notwendig ist, wenn Trastuzumab oder der Tyrosininkinase-Inhibitor Lapatinib gegeben werden. Auch von Lapatinib ist eine gewisse Kardiotoxizität bekannt. Es gibt vier neue Studien zu dieser Fragestellung, wobei Trastuzumab und Lapatinib kombiniert wurden, teilweise zusätzlich mit Paclitaxel und auch nach einer vorangegangenen Anthracyclintherapie (5).
Nach den ersten Daten dieser Studien erhöht Lapatinib die Kardiotoxizität gegenüber der Kombination von Trastuzumab plus einem Taxan allein nicht wesentlich. Insofern sei bei dieser Kombination kein intensiveres Monitoring nötig als bei einer Monotherapie mit Anthracyclinen oder Trastuzumab, erklärten die Wissenschaftler.
Präventive Bestrahlung schützt vor Hirnmetastasen
Die Radiotherapie des Kopfs schützt Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom vor dem Auftreten von Hirnmetastasen und kann das Gesamtüberleben verlängern. Das ist das Ergebnis einer niederländischen Studie (6). 15 Prozent aller Bronchialkarzinome sind kleinzellige Bronchialkarzinome (SCLC). Im fortgeschrittenen Stadium sind beide Lungenflügel oder bereits andere Gebiete der Brust befallen. Die SCLC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium erhalten üblicherweise eine Chemotherapie, trotzdem entwickeln sich häufig Hirnmetastasen.
In dieser Studie war die Hälfte von 286 Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die auf vier bis sechs Zyklen Chemotherapie in irgendeiner Form angesprochen hatten, einer präventiven Hirnbestrahlung (PCI) unterzogen worden. Die Bestrahlungsdosen variierten zwischen 20 Gy, verteilt auf fünf Fraktionen, und 30 Gy, auf zwölf Fraktionen verteilt. Die Kontrollgruppe wurde nicht bestrahlt.
Ein Jahr nach Therapie hatten nur 15 Prozent der Patienten, die bestrahlt worden waren, Hirnmetastasen, in der Gruppe ohne präventive Bestrahlung waren es 40 Prozent. Unterschiedlich war auch das Gesamtüberleben: 27 Prozent der Probanden mit präventiver Hirnbestrahlung lebten noch nach einem Jahr, aber nur 13 Prozent in der Gruppe ohne Radiotherapie.
Dr. rer. nat. Annette Junker
1.
Nordlinger B, Sorbye H, Collete L et al:. First results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983 [EPOC] evaluating the benefit of peri-operative FOLFOX-4 chemotherapy for patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases. Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 2s, abstr LBA5.
2.
Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V et al.: Randomized phase III trial of sorafenib versus placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 1s, abstr 1.
3.
Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A et al.: A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-a2a vs placebo/interferon- a2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. Proc Am Cli Oncol 2007. 25: 2s, abstr. 3.
4.
Rastogi P, Jeong J, Geyer CE et al.: Five year update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 1 paclitaxel (T) vs. AC 1 T with trastuzumab (H). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 6s, abstr LBA513.
5.
Storniolo AM, Koehler M, Preston A et al.: Cardiac safety in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) treated with lapatinib (L) and trastuzumab (TRA). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 6s, abstr 514.
6.
Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al.: A randomized trial of prophylactic cranial irradiation (PCI) versus no PCI in extensive disease small cell lung cancer after a response to chemotherapy (EORTC 08993–22993). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 2s, abstr 4.
1. Nordlinger B, Sorbye H, Collete L et al:. First results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983 [EPOC] evaluating the benefit of peri-operative FOLFOX-4 chemotherapy for patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases. Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 2s, abstr LBA5.
2. Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V et al.: Randomized phase III trial of sorafenib versus placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 1s, abstr 1.
3. Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A et al.: A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-a2a vs placebo/interferon- a2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. Proc Am Cli Oncol 2007. 25: 2s, abstr. 3.
4. Rastogi P, Jeong J, Geyer CE et al.: Five year update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequential doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 1 paclitaxel (T) vs. AC 1 T with trastuzumab (H). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 6s, abstr LBA513.
5. Storniolo AM, Koehler M, Preston A et al.: Cardiac safety in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) treated with lapatinib (L) and trastuzumab (TRA). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 6s, abstr 514.
6. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al.: A randomized trial of prophylactic cranial irradiation (PCI) versus no PCI in extensive disease small cell lung cancer after a response to chemotherapy (EORTC 08993–22993). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 2s, abstr 4.

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