ArchivDeutsches Ärzteblatt30/2007Frühe Reperfusionstherapie beim Myokardinfarkt im klinischen Alltag

MEDIZIN: Originalarbeit

Frühe Reperfusionstherapie beim Myokardinfarkt im klinischen Alltag

Ergebnisse aus dem MITRA-Plus-Register

Early Reperfusion Therapy in Acute Myocardial Infarction in Clinical Practice – Results of the MITRA-Plus Registry

Dtsch Arztebl 2007; 104(30): A-2133 / B-1886 / C-1822

Zeymer, Uwe; Gitt, Anselm; Zahn, Ralf; Schneider, Steffen; Senges, Jochen

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die frühe Reperfusionstherapie mittels Fibrinolyse oder primärer perkutaner koronarer Intervention verbessert die Prognose bei Patienten mit akutem ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt (STEMI). Methoden: Es werden die Daten von 32 255 unselektierten Patienten mit STEMI aus den Jahren 1994 bis 2002 analysiert, die innerhalb von 12 h nach Symptombeginn stationär aufgenommen und im MITRA-Plus-Register erfasst wurden. Das Basisrisiko der Patienten wurde nach dem „thrombolysis in myocardial infarction“(TIMI-)Risiko-Score bestimmt.
Ergebnisse: Bei Niedrig-Risikopatienten (Risiko-Score 0 bis 2) erfolgte in über 78 % der Fälle eine Reperfusionstherapie, wohingegen dies bei Hochrisikopatienten (Risiko-Score > 5) in nur 40 % der Fall war. Bei zunehmendem klinischen Risiko erhielten statistisch signifikant weniger Patienten eine Reperfusionstherapie (p < 0,0001). Die Krankenhaussterblichkeit betrug in der Niedrigrisikogruppe 3 % und in der Hochrisikogruppe 25 % (p < 0,0001). Der Nutzen der Reperfusionstherapie war bei den Hochrisikopatienten besonders groß. So lag die „number needed to treat“, um ein Leben zu retten, bei Patienten der Niedrigrisikogruppe bei 92 und in der Hochrisikogruppe bei 28. Diskussion: Es erscheint möglich, die Gesamtsterblichkeit beim STEMI wesentlich zu senken, indem mehr Hochrisikopatienten eine frühe Reperfusionstherapie erhalten.
Dtsch Arztebl 2007; 104(30): A 2133–7
Schlüsselwörter: Herzinfarkt, Reperfusion, Lysetherapie, Mortalität, Prognose
Summary
Early Reperfusion Therapy in Acute Myocardial Infarction in Clinical Practice – Results of the MITRA-Plus Registry
Introduction: The introduction of early reperfusion therapy improves the prognosis in patients with ST elevation myocardial infarction (STEMI). Methods: Data were analyzed for 32 255 unselected patients with STEMI who reached the hospital in less than 12 hours after onset of symptoms and who were included in German STEMI registries, between 1994 and 2002. Baseline risk was assessed using the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) risk score. Results: 78 % of the low risk patients (TIMI risk score 0 to 2) and only 40 % of the high risk patients (TIMI risk score > 5) received early reperfusion therapy. There was a significant decrease in reperfusion therapy with increasing clinical risk (p < 0.0001). In low risk patients the in hospital mortality was 3 %, in high risk patients 25 % (p < 0.0001). However, the clinical benefit of reperfusion therapy was more pronounced in the high risk group. The number needed to treat to save one life was 92 in the low risk and 28 in the high risk group. Discussion: A substantial reduction of total STEMI mortality seems only possible by increasing the rate of early reperfusion therapy in patients with a higher baseline risk.
Dtsch Arztebl 2007; 104(30): A 2133–7
Key words: myocardial infarction, reperfusion, fibrinolytic therapy, mortality, prognosis


Nach wie vor ist der akute Herzinfarkt die häufigste Todesursache in der westlichen Welt (1). Durch die frühzeitige Einleitung einer Reperfusionstherapie kann die Krankenhaus- und auch Langzeitsterblichkeit signifikant reduziert werden (2, 3). Die „number needed to treat“ (NNT), um durch Fibrinolyse ein Leben zu retten, liegt in randomisierten Studien bei 50 für das Gesamtkollektiv (2). Für die primäre perkutane koronare Intervention (PCI) gibt es keine placebokontrollierten Studien. Das Ziel der Reperfusionstherapie ist die schnellstmögliche, komplette und andauernde Wiederherstellung des Blutflusses im Infarktgefäß und eine erfolgreiche Reperfusion auf myokardialer Ebene (4). Dies wird durch die primäre PCI häufiger erreicht als durch die Fibrinolyse (5, 6). Die wesentlichen Nebenwirkungen der Reperfusionstherapie sind Blutungskomplikationen. Die schwerwiegendste Komplikation, die intrazerebrale Blutung, erleiden nach Fibrinolyse bis zu 1 % und nach primärer PCI bis zu 0,2 % der Patienten (5). Auch aufgrund dieser Zahlen wird die primäre PCI in den Leitlinien der nationalen und internationalen Fachgesellschaften als bevorzugte Therapie empfohlen (7, 8). Diese Leitlinien basieren im Wesentlichen auf den Ergebnissen randomisierter Studien.
Probleme randomisierter tudien und Leitlinien
In den randomisierten Studien war der Nutzen der Reperfusionsmaßnahmen bei Patienten mit höherem Basisrisiko besonders ausgeprägt (2, 5). Ein Problem randomisierter Studien ist, dass häufig Hochrisikopatienten nicht eingeschlossen werden (9). Daher können die Leitlinien für einzelne Risikopatientengruppen, wie zum Beispiel für Ältere (> 75 Jahre), für Patienten mit Niereninsuffizienz, für Patienten mit Schlaganfall-Anamnese oder für Patienten mit oraler Antikoagulation keine evidenzbasierten Empfehlungen abgeben. Ferner haben diese Patienten das höchste Sterblichkeitsrisiko (9, 10). Insbesondere für die zunehmende Zahl von älteren Patienten (etwa 20 % der Patienten mit ST-Streckenhebungsinfarkt [STEMI] und Patienten mit Niereninsuffizienz [bis zu 5 %]) werden Handlungsempfehlungen benötigt. Bisher besteht Unsicherheit in Bezug auf die optimale Versorgung dieser Patienten.
Frühe Risikoabschätzung
Es gibt eine Reihe von sogenannten „Scores“, mit denen sich aus den Basisdaten der Patienten das Sterblichkeitsrisiko von STEMI-Patienten bestimmen lässt. Eine relativ einfache und daher häufig gebrauchte Methode ist der TIMI-Risiko-Score (11). Hier fließen Informationen über Alter, Begleiterkrankungen, Blutdruck bei Aufnahme, Puls, Killip-Klasse (Grad der Linksherzinsuffizienz bei Aufnahme) und EKG bei Aufnahme sowie die Prähospitalzeit in die Risikoabschätzung ein. In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Reperfusionstherapie ist ein TIMI-Risiko-Score < 2 mit einer Sterblichkeit von 2 %, ein Risiko-Score von 3 bis 4 mit einer Sterblichkeit von 5 % und ein Risiko-Score von über 5 mit einer Sterblichkeit von etwa 20 % assoziiert (11).

Fragestellung
Die vorliegende Arbeit untersucht, inwieweit das Basisrisiko der Patienten eine Auswirkung auf den Einsatz einer frühen Reperfusionstherapie im klinischen Alltag hat. Weiterhin wird der Frage nachgegangen, ob der Nutzen der Reperfusionstherapie auch bei nicht selektierten Patienten von dem Basisrisiko der Patienten abhängig ist.
Methoden
Das Institut für Herzinfarktforschung in Ludwigshafen führt seit über 10 Jahren Register zur Diagnostik und Therapie des STEMI in Deutschland durch. Die hier vorgestellten Daten entstammen dem multizentrisch konzipierten Register „Maximale Individuelle Therapie beim Akuten Myokardinfarkt-plus“ (MITRA-Plus). Das MITRA-Plus-Register setzt sich aus 3 prospektiven Subregistern zusammen:
Maximale-Individuelle-Therapie-beim-Akuten-Myokardinfarkt-Register (MITRA), Myokard-Infarkt-Register (MIR) und Acute-Coronary-Syndromes-Register (ACOS). Die Methodik der Register ist in Publikationen beschrieben worden (12). Die Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis für die Registerteilnahme und die anonymisierte Datenauswertung. Die Erhebungsbögen wurden von den teilnehmenden Kliniken zur zentralen Eingabe und Auswertung an das Institut für Herzinfarktforschung, Ludwigshafen, geschickt.
In diese Analyse wurden alle Patienten eingeschlossen, die innerhalb von 12 h nach Symptombeginn stationär aufgenommen wurden. Ein ST-Hebungsinfarkt wurde diagnostiziert durch eine Angina pectoris von mehr als 20 min, ST-Streckenhebungen > 1 mm in > 2 Extremitätenableitungen oder > 2 mm in > 2 Brustwandableitungen beziehungsweise einen Linksschenkelblock. Eine frühe Reperfusionstherapie wurde definiert als Fibrinolyse, primäre PCI oder die Kombination beider Verfahren. Die Gesamtsterblichkeit bis zur Krankenhausentlassung ist der Hauptendpunkt dieser Untersuchung.

Statistik
Die absoluten Zahlen, Prozente, Mediane sowie 25-%- und 75-%-Quartielen haben die Autoren zur Beschreibung der Patientenpopulation verwendet.
Für kategorische Variablen wurde der Chi-Square oder Fisher`s exact test angewandt und die odds ratio mit 95-%-Konfidenzintervallen berechnet. Zur statistischen Analyse wurden diskrete Variablen mittels Cochrane-Armitage-Trend-Test und kontinuierliche Variablen mittels Jonckheere-Terpstra-Test auf Trends hin untersucht. Alle Tests wurden zweiseitig durchgeführt. Als signifikant wurde ein P-Wert von < 0,05 angenommen. Die Einteilung der Patienten in 3 Gruppen mit unterschiedlichem Basisrisiko erfolgte anhand des TIMI-Risiko-Scores (11). Die NNT bezeichnet, analog zum Gebrauch in klinischen Studien, die Zahl der mit Reperfusionstherapie zu behandelnden Patienten, um ein Leben zu retten.
Die multivariaten Analysen wurden als logistische Regression durchgeführt, in der Alter, Geschlecht, Diabetes mellitus, Infarktanamnese, kardiogener Schock, Niereninsuffizienz, Zustand nach Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit mit berücksichtigt wurden. Alle statistischen Auswertungen erfolgten mit der Statistik-Software SAS, Version 8.1 (Cary, North Carolina).
Ergebnisse
Es wurden Daten von über 35 255 Patienten mit STEMI erfasst, die weniger als 12 h nach Symptombeginn im Krankenhaus aufgenommen wurden. Die Erhebung umfasst die Jahre 1994 bis 2002. Es wurden 20 770 Patienten (64 %) mit einer frühen Reperfusionstherapie behandelt. Die wichtigsten Basisdaten der Patienten mit und ohne Reperfusionstherapie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Sterblichkeit in den beiden Gruppen betrug 9,6 % und 18,6 % (Tabelle 2). Eine Zunahme der Reperfusionstherapie von 63 % in den Jahren 1994 bis 1996 auf 71 % in den Jahren 2001 bis 2002 (p < 0,0001) ging mit einer Senkung der Infarktsterblichkeit von 15 % auf 9,3 % einher (p < 0,0001). Diese Senkung der Sterblichkeit war auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen, kardiogenen Schock, und Basisrisiko nach dem TIMI-Risiko-Score in der multivariablen Analyse signifikant (p < 0,001).
Eine leitliniengerechte Therapie fand insbesondere bei Niedrigrisikogruppen statt. Wie Grafik 1 zeigt, erfolgte bei Niedrigrisikopatienten in über 78 % der Fälle eine Reperfusionstherapie, während dies bei Hochrisikopatienten nur in 40 % der Fälle zutraf.
Es zeigte sich also eine signifikante Abnahme des Anteils von Patienten mit Reperfusionstherapie mit zunehmendem klinischem Risiko (p < 0,0001). Die Sterblichkeit in Abhängigkeit vom klinischen Basisrisiko zeigt Grafik 2 mit einem steilen Anstieg der Sterblichkeit von 3 % auf 25 % (p < 0,0001). Die Krankenhaussterblichkeit der Patienten mit und ohne Reperfusionstherapie in den 3 verschiedenen TIMI-Risiko-Score-Gruppen stellt die Grafik 3 dar. Bei den Patienten mit dem höchsten Sterberisiko, also mit kardiogenem Schock, betrug die Sterblichkeit ohne Reperfusionstherapie 62 % und mit Reperfusionstherapie 45 % (p < 0,001). Der Nutzen der Reperfusionstherapie war also bei den Hochrisikopatienten besonders groß. So lag die NNT, um ein Leben zu retten, bei Patienten der Niedrigrisikogruppe bei 92 und in der Hochrisikogruppe bei 28 (Grafik 4). Der Vorteil der Reperfusionstherapie erwies sich in der multivariablen Analyse in der Gesamtgruppe und den 2 Gruppen mit dem höheren Basisrisiko als signifikant (Tabelle 2).
Diskussion
Durch die Einführung der frühen Reperfusionstherapie mittels Fibrinolyse und primärer PCI konnte die Infarktsterblichkeit wesentlich reduziert werden (2, 5). Mit der frühen medikamentösen oder mechanischen Wiedereröffnung des Infarktgefäßes wird ischämisches Myokard wieder versorgt, die linksventrikuläre Funktion erhalten und sowohl die kurzfristige als auch die langfristige Prognose der Patienten verbessert (28). In den Therapiestudien profitierten insbesondere Patienten mit höherem Basisrisiko von der Reperfusionstherapie (2). So betrug in den randomisierten placebokontrollierten Studien die NNT 20 bei Patienten mit einer Sterblichkeit von 23,6 % in der Placebogruppe, wohingegen bei Patienten mit einer Sterblichkeit von 8,4 % in der Placebogruppe die NNT bei 100 lag (2). Wie die Untersuchung der Autoren zeigt, wird die Reperfusionstherapie aber bei den Risikopatienten seltener durchgeführt. Die Gründe hierfür sind vielfältig. Die Entscheidung zur Therapie bei jüngeren Patienten ohne Begleiterkrankungen fällt leichter, weil hier ein höherer Nutzen und ein geringeres Risiko der Fibrinolyse und auch der primären PCI vermutet wird. Die Nebenwirkungen der Reperfusionstherapie, wie Blutungskomplikationen und Verschlechterungen der Nierenfunktion, werden bei der Berechnung der Gesamtsterblichkeit bereits mit berücksichtigt. Wie schon erwähnt, geben die Leitlinien mangels randomisierter Studien für Ältere und Patienten mit schwerwiegenden Begleiterkrankungen häufig keine klaren Empfehlungen (5, 6). Zudem sind sowohl Fibrinolyse als auch primäre PCI bei diesen Patienten mit einer höheren Komplikationsrate wie Blutungen und Nierenversagen assoziiert. Deshalb ist die Schwelle zur Therapie hier höher als bei Niedrigrisikopatienten. Dabei wird verkannt, dass trotz höherer Komplikationsraten Hochrisikogruppen besonders von einer Intervention profitieren, weil so die Sterblichkeit reduziert werden kann. Manchmal wird die Verlegung, zum Beispiel eines Patienten mit kardiogenem Schock aus einem peripheren Krankenhaus in ein Zentrum zur invasiven Diagnostik und Revaskularisation, als zu gefährlich für den Patienten eingeschätzt. Hier wird nicht bedacht, dass ein kardiogener Schock ohne Reperfusionstherapie mit einer Sterblichkeit von über 70 % einhergeht (13).

Limitationen
Eine Einschränkung der vorliegenden Registerdaten ist, dass die Entscheidung für oder gegen eine Reperfusionstherapie nicht randomisiert getroffen wurde. Die Gruppen der Patienten mit und ohne Reperfusionstherapie unterschieden sich erheblich in den Basisdaten, mit dem deutlich höheren Risiko in der Gruppe ohne Reperfusionstherapie. Daneben mögen Einflussfaktoren wie der klinische Gesamteindruck und der Allgemeinzustand des Patienten in die Entscheidung mit eingeflossen sein, für die es nicht möglich ist, durch eine multivariate Analyse zu adjustieren.

Senkung der Infarktsterblichkeit
Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass in der klinischen Praxis eine frühe Risikoabschätzung bei Patienten mit STEMI sinnvoll ist. Unabhängig davon sollte wegen des bewiesenen Nutzens bei allen Patienten eine Reperfusionstherapie durchgeführt werden, wenn die Symptome weniger als 12 h dauern. Vorteile der primären PCI sind fehlende Kontraindikationen, gute Effektivität auch bei längerer Symptomdauer, höhere Raten sowohl bei der Offenheit des Infarktgefäßes als auch bei der myokardialen Reperfusion (6) und niedrigere Raten von intrazerebralen Blutungskomplikationen. In Deutschland bietet sich somit wegen der in vielen Gegenden flächendeckenden Versorgung mit Interventionszentren vorwiegend die primäre PCI an, insbesondere bei Hochrisikogruppen, Patienten mit Kontraindikationen gegen eine Fibrinolyse und längerer Symptomdauer. Die Fibrinolyse ist zumindest gleichwertig bei Patienten mit kurzer Symptomdauer von weniger als 2 h (14).
Eine Optimierung der Versorgung von STEMI-Patienten ist nur durch die Bildung von Netzwerken möglich, in denen Notärzte und Kliniken zusammenarbeiten (15). Es gilt, klare Patientenleitpfade zu entwickeln, die insbesondere Vorgaben für Hochrisikopatienten mit einbeziehen. Nur mit diesen Maßnahmen erscheint es möglich, die Sterblichkeit der Patienten mit STEMI weiter zu senken.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 10. 2006, revidierte Fassung angenommen: 18. 5. 2007


Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Uwe Zeymer
Herzzentrum Ludwigshafen
Medizinische Klinik B
Bremserstraße 79
67063 Ludwigshafen
E-Mail: Uwe.Zeymer@t-online.de
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