HER2-positiver Brustkrebs: „Kleines Molekül“ Lapatinib hilft auch bei Hirnmetastasen

An Brustkrebs erkranken jährlich in Deutschland über 55 000 Frauen, mehr als 18 000 sterben daran. Hat der Tumor bereits Metastasen gebildet, beträgt die durchschnittliche Überlebensdauer nur noch 18 bis 30 Monate. Bei 20 bis 25 Prozent aller Brustkrebspatientinnen müssen die Prognosen noch weiter gekürzt werden, weil ihr Tumor eine ErbB2-(HER2-)Überexpression aufweist. Für diese Patientinnen stellt der monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®), der die Funktion des Onkogens HER2 blockt, eine vielversprechende Therapieoption dar – auch im adjuvanten Setting.
Dennoch bleibt das Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung bestehen. Ein Problem ist auch die Bildung von Resistenzen; so erleiden 33 Prozent aller Frauen, die mittels Chirurgie und Bestrahlung behandelt wurden, ein Rezidiv. Patientinnen mit HER2-positiven metastasiertem Brustkrebs bietet der Wirkstoff Lapatinib eine neue Chance:
Tyrosinkinasen werden
intrazellulär gehemmt
Lapatinib ist ein sogenanntes small molecule, das die Tyrosinkinase-Komponenten der ErbB1-(EGFR-) und ErbB2-(HER2-)Rezeptoren hemmt. Es gibt mehrere Wege, in die Signaltransduktion der Krebszelle einzugreifen: Außer der extrazellulären Blockade des HER2-Rezeptors, die durch Trastuzumab erfolgt, können auch durch kleine Moleküle intrazellulär die Tyrosinkinasen gehemmt werden, die hier die Signalkaskade weiter führen.
Nach den positiven Ergebnissen aus Phase-III-Studien ist Lapatinib in den USA und in der Schweiz in Kombination mit Capecitabine für die Behandlung von Frauen mit ErbB2-positivem fortgeschrittenen Brustkrebs zugelassen. Die Zulassung des Tyrosinkinasehemmers in Deutschland als Tykerb® (GlaxoSmithKline) wird im Herbst 2007 erwartet. Zudem wird Lapatinib derzeit in den Indikationen Blasen- und Nierenkrebs sowie Kopf- und Halstumoren geprüft.
Ergebnisse aus einer noch laufenden Phase-II-Studie weisen darauf hin, dass Lapatinib bei mehrfach vorbehandelten ErbB2-positiven Patientinnen mit ZNS-Metastasen klinisch wirksam ist. „Der Bedarf an wirksamen therapeutischen Alternativen zur Behandlung von Hirnmetastasen bei Brustkrebs ist erheblich. Die Ergebnisse unserer Studie sind vielversprechend und deuten darauf hin, dass Lapatinib die Blut-Hirn-Schranke passieren könnte“, so Studienleiterin Nancy Lin von der Harvard Medical School anlässlich des ASCO-Kongresses 2007 in Chicago.
In dieser Studie waren 241 Patientinnen aufgenommen worden, die radiologisch dokumentierte, progressive Hirnbefunde nach vorangegangener Therapie mit Trastuzumab und Schädelbestrahlung gezeigt hatten (1). Eine unabhängige radiologische Begutachtung ergab, dass es bei neun Patientinnen (sieben Prozent) zu einem partiellen Ansprechen (Volumenabnahme der Hirnläsionen um mindestens 50 Prozent), bei 46 Patientinnen (19 Prozent) zu einer Volumenminderung der Gehirnläsionen um mindestens 20 Prozent und bei 102 Patientinnen (42 Prozent) zu einer Stabilisierung des Krankheitszustands gekommen war.
Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Durchfälle, Hautausschläge, Übelkeit, Erbrechen, Fatigue und Anorexie.
Aktualisierte Daten zu Hirnmetastasen aus einer nicht geplanten retrospektiven Subgruppenanalyse der zentralen Studie zu Lapatinib plus Capecitabine nach Vorbehandlung mit Trastuzumab zeigten darüber hinaus, dass es unter der Kombination seltener zur Entwicklung von ZNS-Metastasen als erstem Rezidivort kam, als in der Vergleichsgruppe ohne Lapatinib (vier versus 13 Patientinnen, p = 0,0445) (2).
TEACH-Studie rekrutiert noch
Patientinnen
Die TEACH-Studie (Study of Tykerb Evaluation After Chemotherapy) soll die Sicherheit und Effektivität von Lapatinib in der Behandlung von Patientinnen mit einer ErbB2-überexprimierten Brustkrebserkrankung im Frühstadium zeigen, die eine adjuvante Therapie ohne Trastuzumab erhalten haben. Für diese randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie werden noch Patientinnen rekrutiert.
Der gleichen Fragestellung geht die von der Forschergruppe um Martine Piccart (Brüssel) geplante Studie APHRODITE nach. Die Patientinnen erhalten in vier Gruppen ein Jahr Trastuzumab, Lapatinib, eine Kombination aus beidem, oder Lapatinib im ersten und Trastuzumab im zweiten Halbjahr.
Eine ähnliche Studie (NEO-APHRODITE) prüft den Stellenwert von Lapatinib in der neoadjuvanten Therapie, in Kombination mit Paclitaxel sowie mit Trastuzumab und Paclitaxel. Eine dritte Gruppe erhält Trastuzumab und Paclitaxel.
Dr. rer. nat. Annette Junker
Apothekerin für Klinische und
Onkologische Pharmazie

1. Lin NU, Dieraas V, Paul D et al.: EGF105084, a phase-II-study of lapatinib for brain metastases in patients with HER2 1 breast cancer following trastuzumab based systemic therapy and cranial radiotherapy. Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 35s, abstr 1012.
2. Geyer CE, Martin A, Newstat B et al.: Lapatinib plus capecitabine in HER2 1 advanced breast cancer: Genomic and updated efficacy data. Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 40s, abstr 1035.