ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2007Seltene Erkrankungen: Auf dem Weg zu besseren Therapien für erbliche Bewegungsstörungen

MEDIZINREPORT

Seltene Erkrankungen: Auf dem Weg zu besseren Therapien für erbliche Bewegungsstörungen

Dtsch Arztebl 2007; 104(33): A-2243 / B-1985 / C-1917

Schulz, Jörg B.

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Foto: BMF
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Das Netzwerk GeNeMove ist Ansprechpartner für Klinikärzte, aber
auch für niedergelassene Kollegen.

Unter circa 30 000 bekannten Krankheiten gelten fünf- bis achttausend als selten: An ihnen leiden per definitionem höchstens 50 von 100 000 Einwohnern. Solche „orphan diseases“ werden oft mit seltenen monogenen Erbkrankheiten gleichgesetzt. Aber das ist nicht ganz korrekt. Denn auch unter den Infektionen, Intoxikationen oder Autoimmunkrankheiten gibt es „seltene Erkrankungen“.
Auf jede dieser seltenen Erkrankungen kommen in Deutschland nur 500 bis 5 000 Patienten: Zu wenige im Allgemeinen, als dass pharmazeutische Unternehmen Geld in Forschung und Entwicklung investieren würden. In der Summe aber sind es Millionen Deutsche, die an einer der seltenen Krankheiten leiden. Für sie hat die akademische Medizin besondere Bedeutung. Unter dem Motto „Seltene Erkrankungen – aber Millionen Patienten“ fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) seit 2003 zehn nationale Netzwerke zu seltenen Erkrankungen.
Exemplarisch sollen am Beispiel des Deutschen Netzwerks für erbliche Bewegungsstörungen (German Network of Hereditary Movement Disorders, GeNeMove) Ziele und Vorgehensweisen dargestellt werden. GeNeMove befasst sich mit sechs Krankheitsbildern: Friedreich-Ataxie, spinozerebelläre Ataxien, hereditäre spastische Paraplegien, erbliche Dystonien, Huntington-Chorea und Morbus Wilson.
Es handelt sich um erbliche Bewegungsstörungen mit teilweise überlappenden Symptomen wie fortschreitende Ataxie, Koordinierungsstörungen, Lähmungen oder eine fehlende Bewegungskontrolle.
Die Erkrankungen manifestieren sich in der Jugend oder im frühen Erwachsenenalter, die Patienten werden daher von Neuropädiatern und Neurologen betreut. Ein gutes Beispiel ist die Friedreich-Ataxie. Die autosomal rezessiv vererbte Krankheit wurde erstmals 1863 von Nikolaus Friedreich in Heidelberg beschrieben. Sie hat in Mitteleuropa eine Inzidenz von circa 1 : 50 000. Zu den Symptomen und diagnostischen Kriterien zählen
- eine progressive, anders nicht erklärte Ataxie,
- ein Erkrankungsalter vor dem 25. Lebensjahr,
- eine Areflexie an der unteren Extremität und
- eine Dysarthrie innerhalb von fünf Jahren nach Erkrankungsbeginn.
Weitere fakultative, aber häufig zur Diagnose führende Symptome sind distal betonte, atrophische Paresen, Pyramidenbahnzeichen, Skelettdeformitäten mit Skoliose und Hohlfußbildung, Störungen der Tiefensensibilität und der Okulomotorik, hypertrophische Kardiomyopathie und Diabetes mellitus. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen gehören seltene, autosomal rezessiv vererbte Ataxien wie Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 1 und Typ 2, oder die Teleangiektasie oder die Ataxie mit isoliertem Vitamin-E-Defizit. Ebenfalls abzugrenzen sind dominant oder rezessiv vererbte hereditäre motorische und sensible Neuropathien (HMSN). Für die HMSN setzt sich weltweit mehr und mehr die Nomenklatur der Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung durch. Besonders die HMSN Typ 2, für die – wie bei der Friedreich-Ataxie – axonale Neuropathie und Hohlfuß typisch sind, lässt sich klinisch oft nur schwer von der Friedreich-Ataxie abgrenzen. Bei solch differenzialdiagnostischen Problemen ist das Netzwerk Ansprechpartner auch für niedergelassene Fachärzte.
Standards für Diagnostik
und Behandlung erarbeitet
Ziel von GeNeMove ist es, die klinische und wissenschaftliche Forschung auf dem Gebiet der seltenen erblichen Bewegungsstörungen zu koordinieren und die Zusammenarbeit der einzelnen deutschen Fachzentren zu verbessern. Durch standardisierte Krankheitsdokumentationen sollen die natürlichen Krankheitsverläufe untersucht werden, um auf der Basis der hinzugewonnenen Erkenntnisse Diagnostik- und Therapieleitlinien entwickeln zu können. Im Verlauf der ersten Förderperiode wurden hierfür innerhalb der jeweiligen Teilprojekte optimale Diagnose- und Untersuchungspläne entwickelt beziehungsweise bereits etablierte Prüfpläne sinnvoll kombiniert.
Inzwischen gibt es für die sechs Krankheitsbilder standardisierte Untersuchungsschemata mit einheitlicher Befunddokumentation (Dokumentationsbogen über netzwerksekretariat@genemove.de erhältlich). Die Zusammenarbeit vieler Zentren ermöglicht, größere Patientenzahlen zu untersuchen, und erleichtert therapeutische Studien.
Für bestimmte Erkrankungen, für die einige, aber bei Weitem nicht alle genetischen Ursachen bekannt sind, wie den spinozerebellären Ataxien, den hereditären spastischen Paraparesen und hereditären Dystonien, wird nach weiteren krankheitsassoziierten Genen und Polymorphismen geforscht. Für solche systematischen Untersuchungen wurde eine zentrale Genbank am Institut für Humangenetik in Tübingen eingerichtet.
Ein weiteres zentrales Projekt ist die Proteomanalyse von Blut, Nervenwasser und Urin. Bei der Proteomanalyse werden Proteine und Peptide in Körperflüssigkeiten mithilfe massenspektrometrischer Methoden sichtbar gemacht. Ergebnis ist ein Proteinprofil, das – im Idealfall – für eine Erkrankung charakteristisch ist. Von der Proteomanalyse erhoffen wir uns, entscheidende Schritte der Pathogenese erkennen und den Erkrankungsverlauf mithilfe molekularer Marker verfolgen zu können; und es lassen sich möglicherweise auch neue Targets für innovative Behandlungen finden.
Wichtigstes Ziel ist Initiierung neuer Therapiestudien
Wichtigstes Ziel ist es, Therapiestudien zu initiieren, um die Progression der jeweiligen Erkrankung verlangsamen oder gar stoppen zu können. Darüber hinaus will das Netzwerk allen Patienten, Angehörigen und betreuenden Ärzten auch mit Rat und Hilfe zur Seite stehen (Grafik). Dies betrifft Diagnostik, Genetik, pharmakologische und nicht pharmakologische symptomatische Therapien und Informationen zur Pflege der Patienten. Außerdem gibt es enge Kooperationen mit den Selbsthilfegruppen. DNA-Biobank, Netzwerk-Management, Patientenrekrutierung und die Plattform Massenspektrometrie für Proteomanalysen sind die zentralen Projekte von GeNeMove. Für jedes der sechs Krankheitsbilder gibt es darüber hinaus spezifische Forschungsprojekte.
Ein Schwerpunkt des Teilprojekts Friedreich-Ataxie ist die jährliche Untersuchung des natürlichen Verlaufs nach einem festgelegten Standardschema. Die standardisierte Untersuchung und Dokumentation einmal im Jahr ist eine entscheidende Voraussetzung, um Ursachen und Faktoren erkennen zu können, die den Erkrankungsverlauf beeinflussen.
Ein Erfolg versprechender therapeutischer Ansatz für Patienten mit Friedreich-Ataxie ist die Behandlung mit dem Radikalenfänger Idebenone, der zusätzlich auch die mitochondriale Funktion fördert. Eine in
Kooperation mit Zentren anderer europäischer Länder und des nationalen Netzwerks initiierte Phase-III-Studie der Schweizer Firma Santhera Pharmaceuticals überprüft den Einfluss des Wirkstoffs sowohl auf neurologische Symptome als auch auf pathologische Herzmuskelveränderungen. Jüngst veröffentlichte Ergebnisse einer Phase-II-Studie an den National Institutes of Health in den USA lassen vermuten, dass Idebenone sowohl das Fortschreiten der Erkrankung bremst als auch die neurologischen Symptome lindert.
Wegen der guten Verträglichkeit können auch Dosen der Substanz SNT-MC17/Idebenone getestet werden, die deutlich höher als die heute zum Teil schon verwendeten Dosen liegen. Für diese Studie werden noch Patienten mit Friedreich-Ataxie gesucht (aktuelle Einschlusskriterien im Internet unter: www.genemove.de).
Während mit Idebenone die Folgen einer Frataxin-Defizienz behandelt werden, nämlich die mitochondriale Dysfunktion und die Generierung freier Radikale, ergaben neuere Studien, dass bestimmte Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitoren die Frataxin-Expression selbst nahezu normalisieren – zumindest in Kulturzellen aus Fibroblasten von Patienten. Das positive Ergebnis war nur mit neu synthetisierten HDAC-Inhibitoren zu erzielen und nicht mit solchen, die für andere Erkrankungen bereits in der Klinik erprobt wurden.
Im Teilprojekt „Spinozerebelläre Ataxien (SCA)“ sollen der natürliche Verlauf der SCA untersucht und Skalen zum Messen der Krankheitsprogression entwickelt werden. Von den Ergebnissen der Forschungsarbeiten, die teilweise auch in Kooperation
mit dem Europäischen Netzwerk EUROSCA gemacht werden, erhoffen die Wissenschaftler, mehr über die jährliche Progressionsrate der SCA zu erfahren und über Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen. Dieser Erkenntnisgewinn soll die methodischen Voraussetzungen für klinische Studien verbessern.
Im Teilprojekt „Hereditäre spastische Spinalparalyse/Paraplegie (HSP)“ wurden einheitliche Standards für die klinische, elektrophysiologische und kernspintomografische Untersuchung sowie die differenzialdiagnostische Abklärung von Patienten mit spastischen Spinalparalysen geschaffen. Als Maß für die von der spastischen Spinalparalyse ausgehenden Behinderung wurde ein spezifischer Score (spastic paraplegia rating scale: SPRS) entwickelt und evaluiert. Derzeit wird in einer Verlaufsstudie mithilfe der SPRS die natürliche Erkrankungsprogression ermittelt, deren Kenntnis eine essenzielle Voraussetzung für spätere Therapiestudien darstellt. In 3-D-Datensätzen wird mittels Kernspintomografie das Volumen des Rückenmarks quantitativ erfasst, um die Entwicklung von spinaler Atrophie zu ermitteln. Diese könnte zum einen einen wichtigen Progressionsmarker für Therapiestudien darstellen und zum anderen helfen, verschiedene Subtypen der HSP klinisch zu differenzieren.
Die genetische Diagnostik ist bei der HSP durch die Vielzahl involvierter Gene sehr aufwendig und nur eingeschränkt verfügbar. Daher wird von GeNeMove ein Resequenzierungschip entwickelt: Er soll
simultan an elf verschiedenen Genorten Veränderungen detektieren. So ließe sich die Gendiagnostik für HSP wesentlich vereinfachen und beschleunigen.
Im Teilprojekt „Erbliche Dystonien“ werden betroffene Familien
systematisch anhand eines standardisierten Familienfragebogens rekrutiert. Im Fokus der Forschung stehen genetische Charakteristika der generalisierten Dystonie mit Beginn in der Kindheit, der dopareponsiven Dystonie, der paroxysmalen Dystonien, der Myoklonusdystonie und der Rapid-Onset-Dystonie mit Parkinsonismus. Auch im Teilprojekt „Morbus Huntington“ konzentriert sich die Forschung auf genetische Faktoren, die Erkrankungsalter und Schweregrad der Symptome beeinflussen. Dabei werden insbesondere Patientenpaare untersucht, das heißt erkrankte Geschwister- oder Eltern-Kind-Paare.
Seltene Erkrankungen sind Modell für Volkskrankheiten
Seltene, monogene Erbkrankheiten mit vergleichsweise geringer phänotypischer Varianz haben häufig Modellcharakter für die Erforschung von Volkskrankheiten: Veränderungen nur eines Gens machen es möglich, Teilaspekte der Pathogenese von anderen Krankheiten zu untersuchen, die auf der Veränderung dieses Gens und anderer Erbfaktoren beruhen.
Ein gutes Beispiel ist noch einmal die Friedreich-Ataxie: An ihr lassen sich die Folgen der Veränderung eines Gens studieren, welche eine mitochondriale Dysfunktion und die vermehrte Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen hervorruft, sowie die Effekte einer Behandlung mit
Radikalenfängern. Zwischen der seltenen Friedreich-Ataxie und den häufigeren Krankheiten Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson gibt es deutliche Parallelen: höhere intrazelluläre Konzentrationen reaktiver Sauerstoffverbindungen und mitochondriale Dysfunktion. Dagegen haben die beiden häufigen ZNS-Erkrankungen die Ablagerung unlöslicher Proteinaggregate gemeinsam mit der seltenen Huntington-Chorea – einer Modellerkrankung für Krankheiten mit Ablagerung unlöslicher Eiweißkomplexe. Wenn sich neue therapeutische Strategien erfolgreich bei der Behandlung solcher Modellkrankheiten erweisen, macht es Sinn, ihre Wirksamkeit auch bei multifaktoriell bedingten Volkskrankheiten zu überprüfen.

Sprecher für GeNeMove
Prof. Dr. med. Jörg B. Schulz,
Abteilung Neurodegeneration und
Neurorestaurationsforschung
Waldweg 33, 37073 Göttingen
Fax: 05 51/3 91 35 41
E-Mail: netzwerksekretariat@genemove.de
Internet: www.genemove.de


Die Liste der Autoren und Projektleiter im Internet: www.aerzteblatt.de/plus3307

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