ArchivDeutsches Ärzteblatt33/2007Niedriges LDL-Cholesterin genetisch determiniert

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Niedriges LDL-Cholesterin genetisch determiniert

Eine fundamentale Beobachtung mit möglichen Implikationen für die Prävention

Genetically Determined Low Cholesterol and Its Implications for Prevention

Dtsch Arztebl 2007; 104(33): A-2274 / B-2015 / C-1947

Windler, Eberhard; Evans, David; Rinninger, Franz; Beil, Frank-Ulrich

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Aufgrund der pathophysiologischen, epidemiologischen und klinischen Evidenz zählt die Senkung des LDL-Cholesterins zum Standard in der Prävention arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der Effekt einer medikamentösen Cholesterinsenkung mit Beginn im fortgeschrittenen Erwachsenenalter ist jedoch beschränkt. Methoden: Identifikation klinischer Studien zum Zusammenhang von Mutationen des PCSK9-Gens und koronarer Herzkrankheit mittels selektiver Literaturrecherche in Medline. Ergebnisse: Vor Kurzem sind genetische Varianten beschrieben worden, die beim Menschen zu einem niedrigen LDL-Cholesterin führen. Die klinischen Daten der Gen-Träger weisen auf eine unvorhergesehen starke Reduktion arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin, die auf ein von Kindheit an moderat niedrigeres LDL-Cholesterin zurückgeführt wird. Diskussion: Diese Beobachtung, die sicherlich repliziert werden muss, würde die frühzeitige Modifikation des Lebensstils zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen – einschließlich einer Cholesterinsenkung – mit Nachdruck unterstützen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(33): A 2274–8
Schlüsselwörter: Cholesterin, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lebensstil, PCSK9-Gen, Prävention

Summary
Genetically Determined Low Cholesterol and Its Implications for Prevention
Introduction: There is good pathophysiological, epidemiological and clinical evidence for LDL-cholesterol lowering as a measure for preventing atherosclerotic vascular disease. However, the efficacy of pharmacological cholesterol lowering beginning in advanced adulthood is limited.
Methods: Selective Medline review of clinical studies examining the relationship between PCSK9 gene mutations and coronary heart disease. Results: Genetic variants have recently been described which lead to low LDL-cholesterol in humans. The carriers of this gene appear to show an unexpectedly profound reduction of arteriosclerotic vascular disease which is attributed to lower LDL-cholesterol lowering from early life onwards. Discussion: This observation, which is in need of reproduction, would strongly support the early initiation of lifestyle modification for preventing vascular disease including cholesterol lowering.
Dtsch Arztebl 2007; 104(33): A 2274–8
Key words: cholesterol, cardiovascular disease, lifestyle, PCSK9 gene, prevention


Die Senkung des LDL-Cholesterins zählt heu-
te weltweit zum Standard in der Prävention von arteriosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Rationale für dieses Vorgehen beruht auf
pathophysiologischen Erkenntnissen und dem Herz-Kreislauf-Risiko von Populationen mit unterschiedlich hohem Cholesterin sowie Personen mit Hypercholesterinämie. Aufgrund zahlreicher epidemiologischer und klinischer Untersuchungen (1, 2) ist der
Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterin (LDL, „low density lipoprotein“) und dem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) heute allgemein
anerkannt. Die Schwierigkeit, die Größenordnung des Einflusses von Cholesterin auf die Entwicklung arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen abzuschätzen, besteht darin, dass sich Populationen und Individuen in zahlreichen Aspekten, wie zum Beispiel Genetik, kardiovaskulären Risikofaktoren, Umweltbedingungen und Ernährung, zusätzlich zum Cholesterin unterscheiden (1).
Überzeugender sind daher genetische Varianten, die das LDL-Cholesterin über lange Zeit erhöhen. Die bekannten monogen erblichen Hypercholesterinämien, namentlich die familiäre Hypercholesterinämie (FH), gehen ausnahmslos mit prämaturer Arteriosklerose einher. Sie veranschaulichen die Wirkung eines erhöhten Spiegels von LDL-Cholesterin auf die Arterienwand auch unabhängig von weiteren Risikofaktoren. Doch die Bedeutung dieser Beobachtungen für die Praxis ist eingeschränkt, weil eine so ausgeprägte Cholesterinerhöhung, wie man sie bei der familiären Hypercholesterinämie findet, selten vorkommt. Die meisten Patienten mit koronarer Herzkrankheit haben nur moderat erhöhte Cholesterinspiegel, sodass in der Regel das Zusammenwirken mehrerer Risikofaktoren zur Arteriosklerose führt.
Wirksamkeitsnachweis der
Cholesterinsenkung
Erst Interventionsstudien lieferten den Nachweis, dass die Reduktion durchschnittlicher oder sogar vergleichsweise niedriger Cholesterinspiegel kardiovaskuläre Ereignisse verhindern kann. Die Ergebnisse neuerer Studien vermitteln jedoch den Eindruck, dass die heutigen Therapieansätze in ihrer Wirkung limitiert sind. Die kürzlich publizierte prospektive Metaanalyse aller größeren Statinstudien zeigt, dass eine Senkung des LDL-Cholesterins um 40 mg/dL das Risiko für wesentliche Herz-Kreislauf-Ereignisse in 5 Jahren um circa 20 % reduziert (Grafik 1) (2). Die absoluten Risiken aller vaskulärer Ereignisse verringern sich im Durchschnitt der Studien von 17,8 auf 14,1 %. Das entspricht einer Verminderung des absoluten Risikos bei Patienten ohne KHK um durchschnittlich 2,5 % und um 4,8 % bei Patienten mit KHK, das heißt einer „number needed to treat“ (NNT) von 40 beziehungsweise 21 pro 5 Jahre. Der durch die Studien abgedeckte Bereich zeigt eine Reduktion des relativen Risikos bis zu etwa 30 %. Daraus ergibt sich ein Verhältnis von circa 1 % Risikosenkung pro 1 % Senkung des Gesamtcholesterins. Dies steht Ergebnissen früherer Studien gegenüber, aus denen eine mögliche Risikoreduktion um 2 oder sogar mehr Prozent abgeleitet wurde.
Allerdings muss man eine Reihe von Faktoren bedenken, die die Übertragung auf die Praxis – auch von randomisierten, prospektiven Doppelblindstudien als heutigem Goldstandard – deutlich einschränken (3). Eine „Intention-to-treat“-Analyse reflektiert allenfalls, was im Durchschnitt erreichbar ist, wenn ein Medikament einer größeren Zahl von Patienten verschrieben wird, unabhängig davon, ob sie das Medikament tatsächlich einnehmen oder nicht. Die unvollständige Compliance und die im Durchschnitt – nicht aber im Einzelfall – erreichten Zielwerte unterschätzen den Nutzen, den der Patient erwarten kann, der zuverlässig täglich ein Medikament einnimmt und die Dosis so anpasst, dass er einen empfohlenen Wert erzielt.
Die Beurteilung des möglichen Erfolges einer Cholesterinsenkung ist darüber hinaus erheblich durch die Kürze der Studien erschwert, die immer häufiger weniger als 5 Jahre, sogar oft nur wenige Monate dauern. Eine Cholesterinsenkung wirkt sich jedoch nicht so schnell aus, dass der Erfolg einer langfristigen Prävention in dieser vergleichsweise kurzen Zeit verlässlich abgeschätzt werden kann. Zwar ist in vielen kleineren Studien zum frühen Einsatz von Statinen nach akutem Koronarsyndrom eine Wirkung innerhalb von Monaten erkennbar, in keiner kam es aber zu einer prompten Verbesserung, wie man sie von anderen Medikamenten – wie zum Beispiel Aspirin – oder einer Lyse bei diesen Patienten kennt. Hinzu kommt, dass die Auswahl von Hochrisikopatienten in einem fortgeschrittenen Stadium der KHK zwar erlaubt, eine hohe Zahl von Ereignissen innerhalb weniger Monate zu beobachten, die absolute Risikoreduktion aber begrenzt ist.
Der Effekt einer Cholesterinsenkung auf kardiovaskuläre Ereignisse nimmt langsam zu und wird in den großen Studien erst nach etwa 1,5 Jahren signifikant. Überzeugende, klinisch relevante Unterschiede zu Nicht-Behandelten werden erst nach mehreren Jahren erreicht. Entsprechend ist die Cholesterinsenkung eine Langzeittherapie. Andererseits führt der allmähliche Wirkungseintritt zu einer gewissen Nachhaltigkeit für Jahre über das Ende der Studien hinaus (4). Um den möglichen präventiven Effekt einer dauerhaften Cholesterinsenkung zuverlässig in seinem ganzen Ausmaß abschätzen zu können, müsste die Reduktion des Cholesterins früh im Leben beginnen. Die Utopie, diese Hypothese überprüfen zu können, scheint jetzt Wirklichkeit geworden zu sein.
Effekt von genetisch determiniertem
niedrigem Plasma-Cholesterin
Ein aussagekräftiges, natürliches Experiment wäre die Beobachtung einer Population mit einem genetisch niedrigen Cholesterin, weil die Wirkung unbemerkt, also quasi verblindet, seit Jugend an frei von Complianceproblemen bei jedem Merkmalsträger bestünde. In den vergangenen Jahren sind viele Gene und Genvarianten identifiziert worden, die die Aktivität des LDL-Rezeptors modulieren. Eine Reihe solcher Mutationen schränken die Aktivität des LDL-Rezeptors ein und bewirken einen Anstieg des LDL-Cholesterins. Ein bekanntes Beispiel ist die familiäre Hypercholesterinämie, die zu außergewöhnlich hohen LDL-Cholesterinspiegeln führt.
Sicherlich hat man daraus gelernt, wie stark das LDL-Cholesterin selbst als einziger erkennbarer Risikofaktor die Atherogenese beeinflussen kann. Den Erfahrungen mit diesem Krankheitsbild ist aber nicht zu entnehmen, was eine Cholesterinsenkung für den Patienten mit durchschnittlichem, nicht genetisch extrem erhöhtem Cholesterinspiegel bedeutet. Die wenigen Fallberichte von Familien mit Hypobetalipoproteinämie weisen zwar in Richtung eines grundsätzlich niedrigen kardiovaskulären Risikos bei unterdurchschnittlichen Cholesterinwerten, lassen aber keine statistisch validen Aussagen zu. Nur ein vergleichsweise häufiger Polymorphismus kann dies leisten.
Vor Kurzem wurden neue Genvarianten beschrieben, die die Konzentration des LDL-Cholesterins im Plasma sowohl anheben, als auch senken können (5, 6, 7). Die Häufigkeit der Polymorphismen des PCSK9-Gens (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 Serin Protease) erlaubt epidemiologische Untersuchungen in der Allgemeinbevölkerung. Der Mechanismus, über den das Gen die Konzentration des LDL-Cholesterins reguliert, beruht vermutlich auf dem Einfluss des codierten Enzyms auf die Halbwertszeit des LDL-Rezeptors der Leber (8). Mäuse mit experimenteller Überexpression des PCSK9-Gens haben eine verminderte Zahl an LDL-Rezeptoren und folglich ein erhöhtes LDL-Cholesterin im Plasma. Demgegenüber zeigen Knock-out-Mäuse, die das PCSK9-Gen nicht mehr besitzen, eine erhöhte LDL-Rezeptor-Aktivität in der Leber und daher niedriges LDL-Cholesterin (9). Beim Menschen haben nicht alle untersuchten Mutationen zu einem eindeutigen Ergebnis geführt.
Missense-Mutationen des PCSK9-Gens, wie F216L and S127R, verursachen eine autosomal dominant erbliche Hypercholesterinämie. Die bisherigen Befunde sprechen dafür, dass sie einen Funktionszuwachs des codierten Enzyms bewirken, sodass die LDL-Rezeptoren schneller abgebaut werden. Folglich wird das LDL langsamer katabolisiert, sodass das Plasmacholesterin ansteigt. Auch geschlechtsspezifische Effekte sind beschrieben. Der E670G-Polymorphismus löst beispielsweise bei Männern eine Hypercholesterinämie aus, nicht aber bei Frauen und wird daher im Umkehrschluss in der deutschen Bevölkerung häufiger bei Männern mit dieser Erkrankung gefunden (10).
Besonders interessant sind die kürzlich beschriebenen Nonsense-Mutationen wie Y142X oder C679X. Sie führen offenbar zu einem Funktionsverlust des Gens, das den Abbau der LDL-Rezeptoren vermindert. Infolge der höheren Rezeptorzahl wird das LDL-Cholesterin erniedrigt. Es sind Merkmalsträger mit einem LDL-Cholesterin unter 50 mg/dL bekannt.
Diese Gruppe gibt neue Einblicke in die Sicherheit langfristig niedriger Cholesterinwerte. Eine homozygot betroffene (biallelisch mit 2 unterschiedlichen Mutationen, also „compound heterozygote“) gesunde Frau hat ein LDL-Cholesterin von 14 mg/dL (11).
In jüngster Zeit wurde die Assoziation häufiger Nonsense-Mutationen im PCSK9-Gen für die Manifestation arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der ARIC-Studie untersucht (Atherosclerosis Risk in Communities Study) (12). Bei den 301 heterozygoten Merkmalsträgern (3,2 % der 9 542 Studienteilnehmer kaukasischer Herkunft) lag das LDL-Cholesterin zu Beginn dieser Untersuchung 15 % unter dem Durchschnitt – im Mittel bei 116 mg/dL gegenüber 137 mg/dL bei den 9 223 Kontrollpersonen (Grafik 2). Merkmalsträger und Personen der Kontrollgruppen unterschieden sich nicht in Triglyzeriden, HDL-Cholesterin und weiteren Risikofaktoren wie Hypertonus (circa 25 %), Rauchen (circa 25 %) und Diabetes (circa 8 %).
Innerhalb der Beobachtungszeit von 15 Jahren erlitten die Merkmalsträger 47 % weniger kardiovaskuläre Ereignisse (absolute Risiken 11,8 % versus 6,3 % entsprechend einer Reduktion des absoluten Risikos um 5,5 %; Hazard ratio 0,50; p = 0,003) (Grafik 3). Nur etwa 3 % erlitten einen Schlaganfall, was keine statistisch sichere Aussage über diesen Endpunkt zulässt. Entscheidend für die eindrucksvoll niedrigere Rate kardiovaskulärer Ereignisse ist vermutlich nicht allein die vergleichsweise geringfügige Differenz des LDL-Cholesterins während der 15 Jahre Beobachtungszeit, sondern auch die lebenslang niedrigeren Werte. Das Ergebnis ist besonders auffällig, weil andere Risikofaktoren die üblich hohe Prävalenz hatten.
Das Wirkungsverhältnis von etwa 3 % Risikoreduktion pro 1 % LDL-Cholesterinsenkung bestätigte sich auch bei Probanden afrikanischer Herkunft. Bei ihnen vermindern Nonsense-Mutationen des PCSK9-Gens das LDL-Cholesterin sogar um durchschnittlich 28 %, entsprechend einem LDL-Cholesterin von 100 mg/dL gegenüber 138 mg/dL bei den Kontrollpersonen. Nur ein einziger der 85 Merkmalsträger entwickelte eine koronare Herzkrankheit innerhalb der 15 Jahre – das entspräche rein rechnerisch einer Reduktion des relativen Risikos um 88 % (Hazard ratio 0,11; p = 0,03) (Grafik 3). Der Einfluss eines niedrigeren LDL-Cholesterins ist auch in dieser Population vor dem Hintergrund weiterer, häufiger Risikofaktoren besonders bemerkenswert. Etwa 13 % der Probanden hatten einen Diabetes und 27 % waren Raucher. Allerdings waren Hypertoniker mit 37 % unter den Merkmalsträgern deutlich seltener gegenüber 55 % in der Vergleichsgruppe.
Diese Ergebnisse setzen einen Meilenstein in dem Versuch, den Nutzen einer Cholesterinsenkung zur Prävention arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu beurteilen. So bewerten auch die
Nobelpreisträger M. Brown und J. Goldstein in „Science“ die neuen Befunde (13). Sie klärten die Regulation der zellulären Cholesterinhomöostase anhand der familiären Hypercholesterinämie auf und lieferten fundamentale Erkenntnisse über die Bedeutung hoher Konzentrationen des LDL-Cholesterins für die Atherogenese. Aus den neuen Beobachtungen des genetisch determinierten niedrigen Cholesterins ist für die Praxis mindestens vergleichbar Entscheidendes abzuleiten. Im Unterschied zur zitierten Metaanalyse deuten die genetischen Befunde darauf hin, dass eine Reduktion des LDL-Cholesterins um 20 mg das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse um etwa 40 % absenkt und eine Reduktion um 40 mg sogar um mehr als 80 %. Entscheidend scheint die frühe und langfristige Cholesterinsenkung zu sein (Grafik 4).
Die Erfahrung mit den Nonsense-Mutationen des PCSK9-Gens spiegelt den Effekt einer moderaten Senkung üblicher Cholesterinspiegel vor dem Hintergrund der Vielfalt anderer Risikofaktoren wider. Der besondere Einfluss des LDL-Cholesterins kann offenkundig auch die Wirkung anderer Risikofaktoren deutlich abschwächen. Das bestätigt die zentrale Rolle des LDL-Cholesterins in der Atherogenese. Theoretisch ist es allerdings auch möglich, dass die genetischen Polymorphismen noch weitere, bisher unbekannte Wirkungen als nur die LDL-Senkung haben. Statine als heutiger Goldstandard für die Reduktion des LDL-Cholesterins erhöhen die Aktivität des PCSK9-Gens, was die Vermehrung der LDL-Rezeptorzahl verhindert (14). Eventuell erklärt sich dadurch die begrenzte Wirksamkeit einer zunehmenden Statindosis. Das PCSK9-Gen ist in jedem Fall ein interessanter Kandidat für neue Therapien.
Man darf aber nicht übersehen, dass nach systematischer Medline-Recherche – unter der Verknüpfung PCSK9 AND (coronary OR low OR protect* OR vascular OR hypocholesterol*) – und persönlichen Mitteilungen bisher nur diese eine Studie diesen Zusammenhang gezeigt hat und er daher erst noch bestätigt werden muss. Da aber die entscheidenden Mutationen nunmehr bekannt und einfach zu bestimmen sind, ist zu erwarten, dass die Ergebnisse bald in vielen weiteren Studien überprüft werden. Schon jetzt wäre eine entsprechend angelegte Interventionsstudie als Basis für mögliche Anpassungen praxisbezogener Leitlinien sicherlich wünschenswert.
Offenbar kann mit einer früh begonnenen moderaten Reduktion des LDL-Cholesterins in erster Linie durch gesunde Ernährung das gleiche oder mehr erreicht werden wie mit einer aggressiven Senkung des LDL-Cholesterins im fortgeschrittenen Alter beziehungsweise bei fortgeschrittener Arteriosklerose – selbst dann, wenn so wirksame Medikamente wie Statine eingesetzt werden (Grafik 4). Die Angaben zur Reduktion des absoluten Risikos – sowohl der Metaanalyse der Statinstudien als auch die der Studie zu Mutanten des PCSK9-Gens – können allerdings dazu führen, die klinische Bedeutung einer Medikation, eines Lebensstils oder des Einflusses eines Gens falsch zu bewerten. Da sich die Reduktion des relativen Risikos immer nur auf den Beobachtungszeitraum der Studie beziehen kann, unterschätzt sie die Langzeitwirkung. Darüber hinaus steigt mit dem Lebensalter das kardiovaskuläre Risiko exponenziell an, sodass bei gleicher relativer Risikoreduktion die absolute Risikoreduktion im höheren Alter deutlich zunimmt. Die Angabe absoluter Risiken in zeitlich vergleichsweise begrenzten Studien bergen also die Gefahr, den langfristigen Nutzen unterzubewerten.
Es erscheint daher möglich, dass mit ausreichend früh begonnener Primärprävention – vorzugsweise mittels Lebensstilintervention – ein erheblicher, vielleicht sogar der größte Teil arteriosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen im mittleren Alter vermieden und das Lebenszeitrisiko drastisch reduziert werden kann. Diese Option sollte der Forderung nach einem höheren Stellenwert der Gesund­heits­förder­ung durch einen geeigneten Lebensstil bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen Nachdruck verleihen.

Interessenkonflikt
Prof. Windler erhielt Vortragshonorare von den Firmen MSD, Essex, Pfizer, Novartis, Astra und Zeneca. Prof. Beil bekam Studienunterstützung und Vortragshonorare von den Firmen MSD, Essex, Pfizer, Novartis. Prof. Rinninger und Ph. D. Evans erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 1. 2007, revidierte Fassung angenommen: 8. 6. 2007


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Eberhard Windler
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg
E-Mail: Windler@uke.uni-hamburg.de


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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