ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2007Essenzielle Thrombozythämie

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Essenzielle Thrombozythämie

Klinische Bedeutung, Diagnostik und Therapie

Essential Thrombocythemia – Clinical Significance, Diagnosis and Treatment

Dtsch Arztebl 2007; 104(34-35): A-2341 / B-2072 / C-2004

Griesshammer, Martin; Lengfelder, Eva; Döhner, Konstanze; Kvasnicka, Hans Michael; Thiele, Jürgen; Heimpel, Hermann

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die essenzielle Thrombozythämie (ET) ist eine chronische myeloproliferative Erkrankung mit einer dauerhaft erhöhten Thrombozytenzahl. Die Diagnosestellung erfolgt nach der WHO-Klassifikation unter Einbeziehung der Knochenmarkhistologie. Die erworbene, aktivierende Punktmutation V617F im Gen der Janus-Tyrosinkinase JAK2 wird bei 50 % der Patienten nachgewiesen. Im Verlauf der Erkrankung treten Mikrozirkulationsstörungen, thromboembolische Komplikationen und Blutungen auf. Methoden: Übersichtsarbeit zur essenziellen Thrombozythämie auf der Basis einer selektiven Literaturübersicht und unter Einbeziehung der Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO). Ergebnisse und Diskussion: Als Risikofaktoren für die krankheitsbedingten Komplikationen gelten vorangegangene Thrombosen oder schwere Blutungen, ein Alter über 60 Jahre oder Thrombozytenzahlen über 1 500 3 109/L. Für ältere Hochrisikopatienten ist die Behandlung mit Hydroxyurea derzeit Standard. Bei jüngeren Hochrisikopatienten sollte vorzugsweise eine Behandlung ohne genotoxische Wirkungen mit Anagrelid oder Interferon alpha erwogen werden. Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko benötigen keine zytoreduktive Therapie.
Dtsch Arztebl 2007; 104(34-35): A 2341–6
Schlüsselwörter: essenzielle Thrombozythämie, JAK2-Mutation, Hydroxyurea, Anagrelid, Interferon alpha

Summary
Essential Thrombocythemia – Clinical Significance, Diagnosis and Treatment
Introduction: Essential thrombocythemia (ET) is a chronic myeloproliferative disorder characterized by a permanently elevated platelet count. The diagnosis is made on the basis of WHO criteria which include bone marrow histology as a prerequisite. An acquired activating point mutation V617F in the Janus tyrosine kinase gene JAK2 has been identified in 50% of all ET patients. During the course of the disease microcirculatory disturbances, thromboembolic and hemorrhagic complications may occur. Methods: Selective literature review taking account of the German Hematology Association (DGHO)'s guidelines. Results and discussion: Poor prognostic indicators are: previous ET related thromboembolic or hemorrhagic events, age > 60 years or a platelet count > 1 500 3 109/L. Hydroxyurea is the treatment of choice for high risk ET patients > 60 years. In younger high risk ET patients non-leukemogenic drugs such as anagrelide or interferon alpha should be considered. ET patients with a low or intermediate risk profile do not need cytoreductive therapy. Dtsch Arztebl 2007; 104(34-35): A 2341–6
Key words: essential thrombocythemia, JAK2 mutation, hydroxyurea, anagrelide, interferon alpha


Die essenzielle Thrombozythämie (ET) ist eine chronische myeloproliferative Erkrankung, die hauptsächlich die megakaryozytäre Zellreihe betrifft. Leitbefund ist die konstante, meist nur langsam progrediente Erhöhung der Thrombozytenzahl. Da spezifische molekulare Marker fehlen, verlangt die Diagnose zunächst den Ausschluss der häufigeren reaktiven Ursachen einer Thrombozytose, und folgend die Abgrenzung gegenüber anderen myeloproliferativen Erkrankungen.
Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 55 Jahren, Frauen erkranken häufiger als Männer (Verhältnis 1,5 : 1). Wegen der allgemeinen Verwendung von Blutbildautomaten, mit denen die Plättchen bestimmt werden, diagnostiziert man die ET heute häufiger und auch bei jüngeren Patienten. Neuere Erhebungen zeigen, dass die Inzidenz jährlich bei etwa 1,0 auf 100 000 Einwohner liegt und damit erheblich höher ist als früher vermutet wurde (1). Es besteht bei den ET-Patienten ein erhöhtes Risiko eine akute Leukämie zu entwickeln.
Symptome und Befunde
Etwa ein Drittel aller Patienten ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beschwerdefrei und bleibt dies auch über viele Jahre. Wenn Symptome auftreten, sind die häufigsten Beschwerden Mikrozirkulationsstörungen im Sinne von peripheren Durchblutungsstörungen an Händen und Füßen, Schwindel, Kopfschmerzen und Sehstörungen. Bei einer lokalen schmerzhaften Überwärmung und einer marmorierten Rötung an Handflächen, Unterschenkeln oder Fußsohlen spricht man von einer Erythromelalgie, die auch bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen mit Thrombozytenvermehrung vorkommt.
Das Risiko von Thrombosen ist bei der ET erhöht und liegt bei Patienten über 60 Jahre bei 15,1 % pro Patient und Jahr (2). Thrombosen können sowohl im arteriellen als auch im venösen Gefäßsystem auftreten und stellen nicht selten lebensbedrohliche Komplikationen dar. Paradoxerweise besteht neben der Thromboseneigung auch eine erhöhte Blutungsneigung, vor allem bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (> 1 000 bis 1 500 3109/L), weil diese Thrombozyten verstärkt den von-Willebrand-Faktor an sich binden und es so zu einer sekundären von-Willebrand-Erkrankung kommen kann. Der von-Willebrand-Faktor liegt quantitativ im Normbereich, wohingegen die Aktivität von Ristocetin vermindert ist. Bei ausgeprägter Thrombozytose wird auch relativ häufig eine sogenannte Pseudohyperkaliämie beobachtet, die nicht behandelt werden muss, weil es sich um ein In-vitro-Phänomen handelt.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Nach ihrer Ursache werden Thrombozytosen in primäre und sekundäre Formen unterteilt (3). Die sogenannte primäre Thrombozytose oder Thrombozythämie wird bei den chronischen myeloproliferativen Erkrankungen, aber auch bei einigen Myelodysplasien, zum Beispiel 5q-Syndrom, beobachtet. Die häufigste Erkrankung mit primärer Thrombozytose ist die ET. Die WHO-Klassifikation (4) ermöglicht durch Einbeziehung der Knochenmarkhistologie erstmals die Definition von positiven Kriterien in der ET-Diagnostik (Kasten 1). Dies beinhaltet eine selektive Proliferation der Megakaryopoese, charakterisiert durch sehr große Megakaryozyten mit typischer zytologischer Differenzierung.
Neben einer normalen Zelldichte ohne wesentliche Vermehrung oder Linksverschiebung der Granulo- und Erythropoese besteht bei der ET keine Faservermehrung (Myelofibrose). Das ermöglicht eine Abgrenzung zu früheren Formen der chronischen idiopathischen Myelofibrose (CIMF) und Polycythaemia vera (PV) (4). Frühformen der ET können auch Plättchenzahlen unter 600 3 109/L oder sogar normale Plättchenzahlen aufweisen (5). Die Ursachen sekundärer oder reaktiver Thrombozytosen sind mannigfaltig und werden in Kasten 2 aufgeführt.
Da thromboembolische Ereignisse signifikant häufiger bei den primären Thrombozytosen auftreten, ist es auch aus diesem Grund wichtig, zwischen primären und sekundären Thrombozytosen zu unterscheiden. Wenn keine zusätzlichen thrombophilen Risikofaktoren vorhanden sind, ist die sekundäre Thrombozytose nicht mit einem erhöhten Auftreten thromboembolischer Ereignisse assoziiert und bedarf daher auch keiner Thromboembolieprophylaxe.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache der ET ist bislang nicht bekannt. Klonalitätsanalysen zeigen, dass lediglich bei zwei Dritteln aller Patienten eine klonale Hämatopoese nachweisbar ist. Insofern ist zu hinterfragen, inwieweit der Klonalität eine alleinige pathogenetische Bedeutung zukommt.
Die kürzliche Identifizierung der erworbenen, aktivierenden Punktmutation V617F im Gen der Janus-Tyrosinkinase JAK2 stellt einen Meilenstein in der Erforschung chronischer myeloproliferativer Erkrankungen dar (6). Die JAK2V617F-Mutation findet man bei circa 50 % der ET-Patienten. Sie wird allerdings auch bei 50 % der Patienten mit chronischer idiopathischer Myelofibrose (CIMF) und bei nahezu allen Patienten mit Polycythaemia vera nachgewiesen, sodass diese Mutation keineswegs spezifisch für eine der aufgeführten Entitäten ist. Die JAK2V617F-Mutation kann daher nicht zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung einzelner Subtypen der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt werden.
Welche pathogenetische Bedeutung der JAK2V617F- Mutation bei der ET zukommt, ist derzeit Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Dabei steht insbesondere die Frage im Vordergrund, inwieweit eine singuläre Punktmutation für die Ausbildung dreier unterschiedlicher Erkrankungen beziehungsweise Phänotypen verantwortlich sein kann. Möglicherweise spielen hierfür sowohl die Menge als auch die Dauer an mutiertem JAK2V617F-Allel oder aber weitere, bislang unbekannte genetische Veränderungen eine Rolle. Inwieweit der JAK2V617F-Mutation bei der ET eine klinsche Bedeutung zukommt, wird derzeit in Studien untersucht.
In einer aktuellen Arbeit von Vanucchi et al. konnte an einer großen Serie von Patienten mit ET und PV gezeigt werden, dass die Menge an mutiertem Allel mit einem symptomatischeren Verlauf der Erkrankung assoziiert war und die homozygote JAK2V617F-Mutation signifikant mit dem klinischen Phänotyp (Alter, Leukozytenzahl, Hämatokrit, Splenomegalie, Pruritus) korreliert (7). So entwickeln homozygot mutierte ET- und PV-Patienten häufiger eine sekundäre Myelofibrose und benötigten signifikant mehr Chemotherapie.
Darüber hinaus weisen homozygot mutierte ET-Patienten ein signifikant höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf (7). Neben einem besseren Verständnis der Pathogenese chronischer myeloproliferativer Erkrankungen ist die Identifizierung der JAK2V617F-Mutation auch besonders klinisch von Bedeutung, weil sie die Grundlage für eine molekular zielgerichtete Therapie mit einem spezifischen JAK2-Inhibitor darstellt. Erste derartige Substanzen sind zurzeit in Entwicklung und werden in naher Zukunft in die klinische Prüfung gehen. Außerdem erlaubt der Nachweis der JAK2V617F-Mutation die Abgrenzung der primären Thrombozythämien von den sekundären Thrombozytosen.
Prognose und Risikoeinteilung
Innerhalb der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen hat die ET den günstigsten Verlauf. In einer neueren Untersuchung (8) wurde innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung kein Unterschied zwischen der Lebenserwartung von Patienten mit ET und einer gesunden Kontrollpopulation gefunden; die Lebenserwartung war allerdings nach den ersten 10 Jahren eingeschränkt (relatives Risiko 2,2; 95-%-Konfidenzintervall 1,7–2,8). Der prognostische Verlauf der ET wird durch das Auftreten von Thrombosen oder schweren Blutungen bestimmt (2). Daher ist die Identifikation von entsprechend gefährdeten Patienten wichtig. Mehrere Studien haben Risikofaktoren benannt, anhand derer man stärker thrombose- oder blutungsgefährdete ET-Patienten erkennen kann. Als Risikofaktoren gelten heute (9, 10):
- Thromboembolische Komplikationen oder schwere Blutungen in der Anamnese
- Alter über 60 Jahre
- Thrombozytenzahlen über 1 500 3 109/L.
Zunehmend werden auch kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Diabetes, Übergewicht und Nikotinabusus zu diesen Risikofaktoren gezählt (10). Nach Konsensusempfehlungen werden heute bei der ET die 3 Risikogruppen Hoch-, Intermediär- und Niedrigrisikopatienten unterschieden (Kasten 3).
Medikamentöse Behandlungsformen
Aktuelle Behandlungsoptionen sind (Tabelle):
- zytostatische Medikamente wie Hydroxyurea (HU)
- immunmodulatorisch und antiproliferativ wirkendes Interferon alpha (IFN)
- selektiver Plättchensenker wie Anagrelid
- Plättchenaggregationshemmer wie Aspirin.
Das Evidenzlevel der ersten 3 genannten zytoreduktiven Substanzen ist Ib, das heißt es gibt mindestens eine randomisierte und kontrollierte Studie für jede dieser Substanzen (16, 17). Der Ribonukleotidreduktasehemmer Hydroxyurea (HU) wird schon seit vielen Jahrzehnten bei der ET eingesetzt. Hydroxyurea wird als Kapsel verabreicht. Durch die jahrzehntelangen Erfahrungen verfügt man über sehr gute Kenntnisse der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Allerdings sind aufgrund der unselektiven zytotoxischen Wirkung Leukopenien beziehungsweise Anämien dosislimitierend. Die sogenannte Therapierefraktärität auf Hydroxyurea wurde kürzlich von einer europäischen Expertengruppe klar definiert (11). So liegt beispielsweise bei einer Thrombozytenzahl > 600 3 109/L nach mindestens 3 Monaten Therapie mit mindestens 2 g HU pro Tag oder bei schweren HU-bedingten mukokutanen Veränderungen eine Therapierefraktärität vor.
Ein weiteres Problem in der Langzeitbehandlung mit Hydroxyurea ist die immer wieder diskutierte, jedoch nie zweifelsfrei bewiesene potenzielle Leukämogenität beziehungsweise Kanzerogenität dieser Substanz. In einer aktuellen retrospektiven Arbeit mit einer mittleren Beobachtungszeit von 11,4 Jahren entwickelten 9,3 % von 108 Patienten unter HU eine akute Leukämie (12). Als weitere Einschränkung der Langzeitbehandlung mit Hydroxyurea gelten die dermatologischen Nebenwirkungen, insbesondere das Auftreten von Hauttumoren und Hautulzera. Es gilt heute als erwiesen, dass die Kombination oder die aufeinander folgende Behandlung von Hydroxyurea mit anderen zytotoxischen Substanzen, zum Beispiel Busulfan, zu einem erhöhten leukämogenen beziehungsweise kanzerogenen Risiko führt (12).
Interferon alpha (IFN) wird seit 20 Jahren zur Behandlung der ET eingesetzt. Im Gegensatz zu Hydroxyurea hat IFN keine leukämogenen oder teratogenen Eigenschaften. Die Wirksamkeit, gemessen an der Senkung der Thrombozytenzahl, entspricht in etwa der von Hydroxyurea. Allerdings treten bei den meisten Patienten akute unerwünschte Nebenwirkungen wie grippeartige Symptome mit Fieber, Abgeschlagenheit und Knochenschmerzen auf, die bei bis zu einem Drittel aller Patienten zum Absetzen des Medikamentes führen. Seltenere unerwünschte chronische Nebenwirkungen sind das Auftreten von Gewichtsverlust, andauernder Müdigkeit und Leistungsschwäche, Haarausfall, Schwindel und Depressionen. Derzeit werden neuere Zubereitungen, die sogenannten pegylierten Interferone, in der Therapie der ET erprobt (13).
Das Medikament Anagrelid stellt eine neuere Möglichkeit in der Behandlung der ET dar und ist ein oral einzunehmendes Imidazoquinazolin-Derivat. In Europa ist Anagrelid zur Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl bei solchen Risikopatienten mit essenzieller Thrombozythämie zugelassen, die ihre derzeitige Therapie nicht vertragen oder deren erhöhte Thrombozytenzahl durch ihre derzeitige Behandlung nicht signifikant gesenkt werden kann. In einer Reihe experimenteller Studien konnte gezeigt werden, dass Anagrelid selektiv die Megakaryopoese hemmt und im Gegensatz zu Hydroxyurea keinen wesentlichen myelodysplastischen beziehungsweise toxischen Effekt auf die übrige Hämatopoese ausübt (14). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Kopfschmerzen, Palpitationen, Flüssigkeitsretention, Übelkeit und Diarrhö. Anagrelid hat keine genotoxischen Effekte und daher auch kein Risikopotenzial für leukämogene Transformationen. In einer großen Studie (15) traten bei 2 251 mit Anagrelid behandelten ET-Patienten 47 leukämische Transformationen auf (2,1 %). Alle diese Patienten waren jedoch mit anderen zytoreduktiven Substanzen (Hydroxyurea, Busulfan) vorbehandelt.
Der Einsatz von Acetylsalicylsäure ist eindeutig beim Auftreten von Mikrozirkulationsstörungen oder einer Erythromelalgie indiziert (9). Acetylsalicylsäure sollte in einer niedrigen Dosierung (50–100 mg/Tag) verabreicht werden. Ob Acetylsalicylsäure – wie in der ECLAP-Studie (European Collaboration on Low-dose Aspirin) für die Polyzythämia vera gezeigt werden konnte – auch bei der ET effektiv thrombotischen Komplikationen vorbeugen kann, ist nicht belegt. Eine mögliche Gefahr besteht in einer Steigerung der Blutungsneigung. Acetylsalicylsäure sollte daher unter folgenden Umständen nur mit Vorsicht gegeben werden: beim Vorliegen einer erhöhten Blutungsneigung, bei einer bekannten Ulkuserkrankung, bei gleichzeitiger Anagrelidtherapie oder sehr hohen Plättchenzahlen (über 1 000–1 500 3 109/L).
Behandlungsstrategie
Das Ziel der Therapie ist die Prävention oder Milderung von Symptomen beziehungsweise krankheitsbedingten Komplikationen, die die Lebensqualität beeinträchtigen. Da alle für die Behandlung der ET eingesetzten Medikamente Risiken und Nebenwirkungen haben, kommt der Abwägung des individuellen Risikos entscheidende Bedeutung in der Wahl der Therapie zu (Grafik 1). Das kann bedeuten, zunächst unter engmaschigen Kontrollen keine medikamentöse Therapie zu beginnen. Nach aktuellen Kenntnissen benötigen Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko keine zytoreduktive Behandlung (9, 10).
Falls bei intermediärem Risiko das individuelle arterielle Thromboserisiko höher eingeschätzt wird, sollte Acetylsalicylsäure gegeben werden. Auf jeden Fall sollten kardiovaskuläre Risikofaktoren effektiv behandelt beziehungsweise reduziert werden (Hypertonus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Rauchen beenden). Es ist darauf hinzuweisen, dass auch die Östrogengabe zum Beispiel im Rahmen der Hormonersatztherapie oder der Kontrazeption das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöht.
Für ältere Hochrisikopatienten ist die Behandlung mit Hydroxyurea derzeit Standard. Der Nutzen einer zytoreduktiven Behandlung wurde bei Hochrisiko-ET-Patienten in 2 randomisierten Vergleichsstudien untersucht (16, 17). Mitte der 1990er-Jahre konnte eine signifikante Komplikationsreduktion mit Hydroxyurea gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe nachgewiesen werden (16). Die kürzlich publizierte MRC-PT1-Studie (17) verglich randomisiert Anagrelid und Acetylsalicylsäure gegenüber Hydroxyurea und Acetylsalicylsäure. Grafik 2 stellt die Ergebnisse beider Vergleichsstudien gegenüber.
Sowohl Anagrelid als auch Hydroxyurea bewirkten gegenüber unbehandelten Kontrollen eine vergleichbar starke Reduktion schwerer arterieller und venöser Thrombosen. Im Arm Anagrelid und Acetylsalicylsäure der MRC-PT1-Studie traten jedoch mehr transiente ischämische Attacken (TIA) und Blutungen auf. Möglicherweise ist die in der MRC-PT1-Studie obligate Kombination von Anagrelid und Acetylsalicylsäure (75 mg/Tag) die Ursache für die vermehrten Blutungen.
In der deutschen ET-Studie wurde in einem randomisierten Vergleich zwischen Hydroxyurea und Interferon alpha kein Unterschied in der Effektivität gesehen. Bei jüngeren Hochrisiko-ET-Patienten sollte vorzugsweise eine Behandlung ohne genotoxische Wirkungen mit Anagrelid oder Interferon alpha erwogen werden. Die amerikanischen Leitlinien empfehlen allerdings auch bei jüngeren Hochrisikopatienten Hydroxyurea als Standardtherapie. Interessanterweise ist in den USA Anagrelid zur First-line-Behandlung für alle Altersgruppen zugelassen, sodass trotz der amerikanischen Leitlinienempfehlungen bei vielen Patienten wegen der oben genannten Bedenken Anagrelid und nicht Hydroxyurea eingesetzt wird.
Während der Schwangerschaft kann es bei ET-Patientinnen bedingt durch plazentare Mikrothromben zu Spontanaborten, fetalen Wachstumsstörungen oder Frühgeburten kommen. Die häufigste Komplikation ist ein Spontanabort im ersten Trimester der Schwangerschaft. In einer retrospektiven Literaturanalyse von 179 publizierten Schwangerschaften bei ET-Patientinnen hatten 56 (31 %) einen Spontanabort (18). Unter niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verläuft über die Hälfte der Schwangerschaften erfolgreich (18). Das Risiko für die Mutter selbst ist eher als gering einzuschätzen, obwohl in Einzelfällen thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen beschrieben wurden. Sollte eine Zytoreduktion während der Schwangerschaft erforderlich sein, ist die Gabe von Interferon am besten geeignet.

Diese Arbeit wurde vom deutschen Kompetenznetz „Akute und chronische Leukämien“ Teilprojekt 25 vom DLR als Projektträger des BMBF gefördert.

Interessenkonflikt
PD Dr. Langfelder erhielt Vortragshonorare und Reisekostenunterstützung von der Firma Shire. Prof. Heimpel, PD Dr. Kvasnicka, Prof. Thiele, Prof. Griesshammer und Prof. Döhner erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 1. 2007, revidierte Version angenommen: 14. 5. 2007.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Martin Griesshammer
Klinik für Innere Medizin III
Universitätsklinik Ulm
Robert-Koch-Straße 8
89081 Ulm
E-Mail: martin.griesshammer@uniklinik-ulm.de


The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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