Biomarker: Plausibilität und Korrelation allein reichen nicht aus

Biomarker sind charakteristische biologische Merkmale, die sich unter anderem in Blut und Gewebe messen lassen und auf einen normalen oder krankhaften Prozess im Körper hindeuten. Foto: Novartis

Biomarker werden zunehmend als Basis einer präventiven und individualisierten Medizin gesehen. Sie müssen aber einer Reihe von Anforderungen genügen.

Biomarker hatten vor zehn Jahren schon einmal Hochkonjunktur. Damals stand die Entschlüsselung des menschlichen Genoms bevor. Es war die Rede vom gläsernen Menschen, von der prädiktiven Medizin, der Individualisierung der Therapie und den vielen an den Ursachen ansetzenden Therapien, die es bald geben werde. Dann wurde es still um die Biomarker. Jetzt stehen sie wieder im Rampenlicht. Grund genug dafür, dass die Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung – eine der ältesten deutschen Unternehmensstiftungen zur Förderung praxisbezogener medizinischer Grundlagenforschung – ihr diesjähriges Symposium dem Thema Biomarker widmet und eine Bestandsaufnahme vornimmt.
Was hat sich geändert? Man ist heute eher in der Lage, aus den ungeheuren Datenmengen sinnvolle Informationen über die molekularen Zusammenhänge abzuleiten. Die
alten Krankheitsbilder werden zunehmend durch neue ersetzt. Es gibt nicht mehr „die Leukämie“ oder „das Lymphom“, sondern 36 verschiedene Leukämien und 51 verschiedene Lymphome, die ein differenziertes Vorgehen verlangen.
Außerdem hat sich die pharmazeutische Industrie mit dem Gedanken angefreundet, ihre Zukunft nicht mehr nur in „Blockbustern“ zu suchen, sondern auch in Nischenpräparaten. Je individualisierter die Therapie ist, umso kleiner ist der Markt. An diese Tatsache mussten sich die Arzneimittelhersteller erst einmal gewöhnen.
Die Schwierigkeit, ein neues Medikament zu finden, die steigenden Kosten bei der klinischen Prüfung und die vielen Wirkstoffe, die erst spät aus dem Rennen geworfen werden, haben die Biomarker jetzt wieder ganz nach vorn gebracht. Man hofft, mit ihnen schneller zu verwertbaren Ergebnissen zu kommen als mit den klassischen Endpunkten klinischer Prüfung. Der Nachweis des krankheitsfreien Überlebens – einer der typischen Endpunkte – braucht Zeit. Das zieht die Entwicklung in die Länge und treibt die Ausgaben in die Höhe.
„Die Bedeutung von Biomarkern wird in der Arzneimittelindustrie uneingeschränkt wachsen“, prognostizierte Dr. med. Werner Kroll, Leiter des „Diagnostics and Theranostics Program“ von Novartis Vaccines and Diagnostics (Emeryville/USA) in Nürnberg. „Biomarker geben uns die große Chance, einen frühzeitigen Wirksamkeitsnachweis zu führen, differenziert auch nach verschiedenen Patientenpopulationen. Wir ersparen dem Patienten gegebenenfalls unwirksame Therapieversuche und damit dem Gesundheitswesen erhebliche Kosten. Dies sollte schließlich auch zu einer Akzeptanz bei Zulassungsbehörden und Anwendungsempfehlungen führen.“
Konsortien zur Validierung
Kroll ist der Überzeugung, dass Arzneimittel und Biomarker in Zukunft zusammen entwickelt werden und dass sich die Firmen die Validierung wichtiger Biomarker teilen werden. In den Vereinigten Staaten haben sich zu diesem Zweck bereits erste Konsortien zusammengefunden.
Was sind Biomarker? Der Begriff steht für das, wovon die Medizin schon immer geträumt hat:
- das individuelle Risiko einer Erkrankung prognostizieren
- den Erfolg einer Therapie exakt verfolgen
- Patientengruppen, die nicht von einem Medikament profitieren, von vornherein von der Behandlung ausschließen
- eine Therapie im Hinblick auf das heikle Gleichgewicht zwischen Wirkung und Toxizität optimieren.
In der Definition der National Institutes of Health in Bethesda aus dem Jahr 2001 steht davon zunächst nichts: Biomarker sind charakteristische biologische Merkmale, die sich messen lassen und die auf einen normalen oder krankhaften Prozess im Körper hindeuten. Der Begriff muss aber, wie Prof. Dr. med. Gerd Schmitz vom Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universität Regensburg betonte, näher spezifiziert werden.
Krankheitsbezogene Biomarker geben Auskunft darüber, ob eine Erkrankung droht, ob sie schon eingetreten ist oder wie sie voranschreitet. Sie stehen also für Prognose, Diagnose und Verlauf. Arzneimittelbezogene Biomarker zeigen an, wie ein Arzneimittel wirkt oder wie es umgesetzt wird. Außerdem besitzen die einzelnen Merkmale eine sehr unterschiedliche Aussagekraft, was sich auch in der Begrifflichkeit niederschlägt.
Biomarker sind zunächst nur messbare Größen. Sie müssen nicht zwangsläufig eine klinische Bedeutung haben. Bei validierten Biomarkern ist ein Zusammenhang mit der Erkrankung nachgewiesen worden. Am aussagekräftigsten sind die Surrogatparameter. Sie zeigen an, ob sich die Krankheit zum Guten oder zum Schlechten wendet. Davon gibt es, wie Prof. Dr. med. Winfried März von „Synlab – Medizinisches Versorgungszentrum für Labordiagnostik“ in Eppelheim sagte, derzeit nur eine Handvoll, etwa das Cholesterin, die Viruslast bei HIV-Infektionen und der HbA1c-Wert für den Blutzucker.
Des Weiteren sagte März, dass ein Biomarker kein Ersatz für die Messung des klinischen Nutzens sei und dass Plausibilität und Korrelation allein nicht genügten, um dem Biomarker einen Platz in der Medizin einzuräumen. Dafür sei der Nachweis der Kausalität nötig. Eine Kausalität bestehe dann, wenn der Zusammenhang zwischen der Erkrankung und dem Biomarker konsistent, kohärent und spezifisch sei, wenn er sich nicht durch etwas anderes erklären ließe, wenn es eine Dosis-Wirk-Beziehung gebe und wenn er nicht durch Variablen beeinflusst werde, die nichts mit der Erkrankung zu tun hätten.
Schmitz verwies zudem auf ein weiteres wichtiges Kriterium. Biomarker müssen verlässlich sein. Sie sollen eine drohende Krankheit zu einem hohen Prozentsatz sicher vorhersagen können und die Betroffenen weder in falscher Sicherheit wiegen noch durch falsch negative Aussagen verunsichern. Inzwischen kennen Wissenschaftler einige dieser prognostischen Biomarker – beispielsweise zur Früherkennung von Blasenkrebs.
Die Zukunft der Biomarker sieht Schmitz ohnehin in einer Kombination aus Laborparametern und molekularer Bildgebung, also aus In-vivo- und In-vitro-Markern. Auch die Aktivitäten der Branche unterstreichen diese Einschätzung. Siemens Medical Solutions hat sich zum Beispiel in den zurückliegenden Monaten durch gezielte Zukäufe zu einem integrierten Diagnostikunternehmen weiterentwickelt.
Deutlich machte Schmitz seine Einschätzung am Beispiel des Typ-II-Diabetes. Für diese Erkrankung gibt es mehr als 20 Endpunkte, angefangen bei der Retinopathie, über Nierenschäden, Bluthochdruck, Schlaganfall bis hin zum Herzinfarkt. Trotz gleicher Grunderkrankung sind nicht alle Typ-II-Diabetiker gleichermaßen gefährdet. Manche Endpunkte werden nie erreicht. Man braucht deshalb für jeden Endpunkt ein eigenes Set an Warnsignalen, mit dem sich das individuelle Risiko ableiten lässt. Schmitz ist optimistisch, dass es diese bald geben wird.
Stefan Endres von der Abteilung für klinische Pharmakologie der Universität München unterstrich die Bedeutung der Biomarker, sagte aber auch, dass die „biochemischen Orakel“ nicht alles in der Medizin seien und dass bei einigen Krankheiten nach wie vor die Symptome die Therapie bestimmen würden. Idealerweise sollte ein biomarkerbasierter Test einfach und praktisch sein.
Surrogatparameter anerkannt
Oft genug werden die Profile noch an Gewebeproben erhoben. Dabei ist nicht bei allen Krankheiten eine Biopsie akzeptabel oder möglich, um entsprechendes Probenmaterial zu gewinnen. Wünschenswert wären deshalb einfache Bluttests. In der Tat bahnen sich einige solcher Lösungen an. Es zeigt sich beispielsweise, dass Krebszellen auch im Blut vorkommen. Ihre Zahl ist zwar gering, aber ausreichend, um DNA- oder RNA-basierte Biomarker zu finden.
Unsicher ist derzeit noch, wie die Zulassungsbehörden mit den Biomarkern umgehen werden. Anerkannt sind die Surrogatparameter. Prof. Dr. Karl Broich vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn zeigte sich überzeugt davon, dass Biomarker geeignet sind, klinische Studien zu beschleunigen und Studienpopulationen besser auszuwählen. Er verwies aber auch darauf, dass sie in einem kausalen Zusammenhang zur Erkrankung stehen müssen. Die wichtigste Frage für die Zulassungsbehörden ist deshalb die nach der Validierung.
Dr. rer. nat. Hildegard Kaulen