ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2007Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung

Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

Dtsch Arztebl 2007; 104(44): A-3022 / B-2660 / C-2579

Kühn, Wolfgang; Walz, Gerd

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Mit 4 bis 6 Millionen Patienten weltweit zählt die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) zu den häufigsten Erbkrankheiten des Menschen. Mutationen des PKD1- oder PKD2-Gens verursachen die Bildung von Nierenzysten, die über einen Verlauf von circa 50 Jahren zur terminalen Niereninsuffizienz führen. Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturauswahl. Ergebnisse: Die ADPKD ist eine Systemerkrankung mit verschiedenen extrarenalen Manifestationen, beispielsweise als zerebrale und aortale Aneurysmen, Herzklappenveränderungen, Kolondivertikulose, Leber- und Pankreaszysten. Zudem zeichnet sie sich aus durch spezifische Komplikationen wie zum Beispiel Hypertonie, Zysteninfektion, -blutung, - ruptur, chronische Schmerzzustände und Nephrolithiasis. Diese müssen dem betreuenden Arzt geläufig sein. Diskussion: Bis vor wenigen Jahren bestand die Therapie aus der Einstellung der arteriellen Hypertonie und der Behandlung von Komplikationen. Nach erfolgreichen Therapieansätzen im Tiermodell sind Ende 2006 erste pharmakologische Studien mit Patienten begonnen worden, um die Progression der ADPKD zu hemmen. Dtsch Arztebl 2007; 104(44): A 3022–8
Schlüsselwörter: polyzystische Nierenerkrankung, molekulare Medizin, Genmutation, Niereninsuffizienz, Diagnosestellung, Differenzialdiagnose

Summary
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
Introduction: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is one of the commonest inherited diseases, affecting 4 to 6 million patients worldwide. Mutations in the PKD1 or PKD2 genes lead to renal cysts, which cause end stage kidney failure over a period of 50 years. Methods: Selective literature review. Results: ADPKD is a systemic disease with a variety of extrarenal manifestations, including intracranial and aortic aneurysms, valvular abnormalities, diverticulosis, and cysts in the liver and pancreas, as well as renal complications, such as hypertension, chronic pain syndromes, calculus formation, and infection, hemorrhage, or rupture of cysts, all of which must be borne in mind. Discussion: Until recently, therapy consisted of antihypertensive treatment and the management of complications. Pharmacological treatments aimed at slowing the progression of ADPKD, derived from succesful treatments in animal models, were introduced in late 2006.
Dtsch Arztebl 2007; 104(44): A 3022–8
Key words: polycystic renal disease, molecular medicine, genetic mutation, renal insufficiency, diagnosis, differential diagnosis


Einige Genmutationen führen zu zystischen Veränderungen der Niere (Tabelle). Im Gegensatz zu den rezessiven Formen (13) zählt die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) mit einer Inzidenz von 1 : 500 bis 1 : 1 000 zu den häufigsten hereditären Erkrankungen (4). Weltweit sind circa 5 Millionen Menschen betroffen. In vielen Ländern ist die ADPKD der vierthäufigste Grund für ein terminales Nierenversagen.
Etwa 85 % der Erkrankungen werden durch Mutationen im PKD1-Gen hervorgerufen, die restlichen 15 % entfallen auf PKD2-Mutationen. Im Durchschnitt erbt die Hälfte der Kinder das mutierte Gen von ihren Eltern, und die Hälfte aller Mutationsträger erleidet eine progressive Niereninsuffizienz. Nach einem Krankheitsbeginn zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, wird das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz durchschnittlich im Alter zwischen 50 und 60 Jahren erreicht. Zu diesem Zeitpunkt sind die Nieren massiv vergrößert und komplett von Zysten durchsetzt (Abbildung 1).
Zu den Erstmanifestationen und frühen Komplikationen zählen
- die Mikro- oder Makrohämaturie (50 %)
- eine moderate Proteinurie (< 1 g/d)
- rezidivierende Zysteninfektionen
- arterielle Hypertonie (30 bis 60 % der Patienten haben dann jedoch noch eine normale glomeruläre Filtrationsrate [GFR])
- Abdominal-/Flankenschmerzen durch Kompressionserscheinungen (60 %)
- eine mäßiggradige Polyurie (Kasten 1).
Nierenzelltumoren treten nicht vermehrt auf. Allerdings muss man, wenn sie vorkommen, häufig mit bilateralen und multifokalen Tumoren rechnen.
Methoden
Auf Basis einer selektiven Aufarbeitung der aktuellen Literatur wird das Krankheitsbild der ADPKD dargestellt und neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie und zu potenziellen Therapieansätzen aufgezeigt.
Progression
Die Progression der ADPKD verläuft individuell sehr unterschiedlich, und obwohl verschiedene Risikofaktoren identifiziert wurden, ist der Verlauf im Einzelfall schwer voraussehbar. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz der terminalen Niereninsuffizienz. Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle. So haben Patienten mit einer PKD2-Mutation einen milden Verlauf, eine terminale Niereninsuffizienz tritt oft erst nach dem 70. Lebensjahr ein. Im Frühstadium der Erkrankung wachsen die Nierenzysten ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die Einschränkung der Nierenfunktion beginnt etwa bei einer Nierengröße von 1 000 mL. Ab einem Nierenvolumen von > 1 500 mL ist mit einer durchschnittlichen Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) von circa 4 bis 5 mL/min/Jahr zu rechnen. Bei Patienten mit einem Nierenvolumen von > 750 mL wachsen die Nieren um > 5 % pro Jahr (5).
Extrarenale Manifestationen
Aneurysmen
Die ADPKD ist eine Systemerkrankung (Kasten 1). Mit einer Prävalenz von 4 bis 6 % tragen vor allem zerebrale Aneurysmen durch subarachnoidale Blutungen erheblich zur Mortalität bei (circa 5 %). Aneurysmen treten insbesondere bei positiver Familienanamnese vermehrt auf. Es ist daher sinnvoll, bei positiver Familienanamnese, bei verdächtigen Symptomen, wie zum Beispiel neu aufgetretenen Kopfschmerzen, oder bei Risikoberufen, beispielsweise Piloten, eine Magnetresonanzangiografie durchzuführen (Kasten 2).
Ein Screening aller Patienten wird generell nicht empfohlen, weil die Risiken einer potenziellen Therapie beträchtlich sind. Selbst in spezialisierten Zentren beträgt die Rate ernster Komplikationen 8 bis 12 % (6). Allerdings liegt die Mortalität beziehungsweise die Rate schwerwiegender neurologischer Komplikationen nach Aneurysmenblutungen bei über 50 % (7), sodass eine Risiko-Nutzen-Abwägung im Einzelfall nicht einfach ist.
Aneurysmen rupturieren in der Regel bei einer Größe um 10 mm (6). Die meisten Zentren empfehlen, eine Intervention bei einer Größe ab 5 mm vorzunehmen. Alternativ zur chirurgischen Intervention wird das „coiling“ zunehmend eingesetzt (schwere Komplikationen 3 bis 5 %, Mortalität 1 bis 2 %) ( e1). Ebenso häufig wie zerebrale Aneurysmen treten Aneurysmen der Aorta auf. Sie können im Ultraschall übersehen werden, wenn sie komplett von den Zystennieren überlagert werden. Wahrscheinlich tragen die Rupturen dieser Aneurysmen ebenfalls signifikant zur Mortalität der Patienten bei (e2).

Andere extrarenale Manifestationen
Gelegentlich treten Herzklappenveränderungen auf, am häufigsten sind Mitralklappenprolaps (26 %) und -insuffizienz (13 %) (e3). Kolondivertikel sind eine häufige Begleiterscheinung der ADPKD, die oft erst nach einer Nierentransplantation als Divertikulitis sichtbar werden (e4). Neben Nierenzysten sind Leber- und Pankreaszysten häufige Befunde. Ein Leberversagen ist selten. Jedoch können massiv vergrößerte Leberzysten durch Kompression auf andere Organe zu schweren Symptomen, wie etwa Abdominalschmerzen, Inappetenz und Kachexie, führen. Diese Komplikation tritt vor allem bei Frauen auf (e5). Gelegentlich ist hier eine Leberteilresektion oder eine Lebertransplantation indiziert (e6). Zystische Veränderungen können auch im Bereich der Gallenwege vorkommen und sich als Cholangitis manifestieren.
Renale Komplikationen
Arterielle Hypertonie
Eine arterielle Hypertonie kann bei über 80 % aller Patienten nachgewiesen werden. Circa 30 bis 60 % dieser Patienten haben zum Diagnosezeitpunkt noch eine völlig normale Nierenfunktion. Die Hypertonie gehört jedoch zu den wichtigsten Progressionsfaktoren (8). Weder der optimale Zielblutdruck noch das ideale Antihypertensivum sind jedoch durch Studien ausreichend belegt. Aufgrund der kardiovaskulären Effekte werden bevorzugt Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEI) oder Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) eingesetzt. Eine randomisierte Studie (HALT, „progression of polycystic kidney disease“) in den USA soll nun bei rund 1 000 Patienten klären, ob die Kombinationstherapie aus ACEI plus ARB einen Vorteil im Vergleich zur ACEI-Monotherapie ergibt. Unabhängig von der optimalen medikamentösen Therapie sollten ADPKD-Patienten auf eine kochsalzarme Diät achten (e7).

Zysteninfektionen
Die Infektion einzelner Zysten zählt zu den häufigen Komplikationen der ADPKD. Da die Zysten meist keine Verbindung mit den ableitenden Harnwegen haben, können Zysteninfektionen mit dem Befund eines sterilen Urins einhergehen. E. coli und andere gram negative Keime gehören wie bei den typischen Harnwegsinfektionen zu den häufigsten Erregern. Manche Antibiotika, insbesondere Aminoglykoside, penetrieren allerdings schlecht in Zysten und erreichen keine ausreichende Konzentration in der Zystenflüssigkeit (9). In der klinischen Praxis werden bevorzugt Quinolone eingesetzt, weil eine gute Zystenpenetranz beschrieben wurde. Schwierig ist die Behandlung von rezidivierenden oder konservativ nicht beherrschbaren Infektionen. Infizierte Zysten sind häufig radiologisch nicht sicher zu lokalisieren, sodass gelegentlich eine Nephrektomie notwendig wird. Eine Nephrolithiasis tritt bei 20 bis 30 % der ADPKD-Patienten auf. Die oft geringe Konzentrationsschwäche und Polyurie spielen klinisch hingegen eine untergeordnete Rolle.

Therapierefraktäre Schmerzen
Chronische Abdominalschmerzen aufgrund von Zystenexpansion, -ruptur, oder -infektion sind häufig (10, e8). Es ist jedoch wichtig, eine Nephrolithiasis, ein abdominales Aortenaneurysma oder ein Nierenzellkarzinom auszuschließen. Opiate sollten wegen des Suchtpotenzials zeitlich begrenzt eingesetzt werden, nicht steroidale Antiphlogistika können die Nierenfunktion beeinträchtigen. Das Abtragen einzelner Zysten ist komplikationsbehaftet und erfordert eine strenge Indikationsstellung. Ein neuer Ansatz ist die laparoskopische Zystendekortikation (e9).
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnose der ADPKD wird in der Regel klinisch gestellt. Typisch sind
- ein Alter zwischen 30 und 50 Jahren
- eine positive Familienanamnese (circa 70 %)
- deutlich vergrößerte Nieren beidseits mit multiplen, unregelmäßig angeordneten Zysten
- eine – zum Zeitpunkt der Diagnose oft nur gering – eingeschränkte Nierenfunktion.
Insbesondere der Nachweis von Leberzysten oder der Nachweis anderer extrarenaler Manifestationen helfen bei Patienten mit negativer Familienanamnese (circa 30 %) die Diagnose zu stellen. Bei Risikopatienten, wie zum Beispiel bei Kindern von ADPKD-Patienten, kann die Diagnose mittels Ultraschall ab dem 20. Lebensjahr erhoben werden, wenn mindestens 2 Nierenzysten (bilateral) nachweisbar sind. Demgegenüber schließen fehlende Zysten die Erkrankung im Alter über 30 Jahre aus (11).
Der relativ hohe Prozentsatz negativer Familienanamnesen wird durch eine hohe Spontanmutationsrate, inkorrekte Angaben zur Vaterschaft sowie durch eine fehlerhafte Diagnose – zum Beispiel vorzeitiger Tod durch Aneurysmenblutung – erklärt. Eine genetische Diagnostik (Kosten circa 4 000 Euro) ist nur in Ausnahmen notwendig, kann aber eine prädiktive Diagnostik bei Verwandten ermöglichen. Die Größe und Komplexität des PKD1-Gens erlaubt den Nachweis von Mutationen mittels DHPLC („denaturing high performance liquid chromatography“) in 65 bis 70 % und bei direkter Sequenzierung in circa 85 % der Fälle (e10, 11). Da die eindeutige genetische Diagnose für den Patienten mit weitreichenden Konsequenzen und zum Teil auch Nachteilen verbunden ist, muss die Indikation hierfür streng gestellt und mit dem Patienten ausführlich diskutiert werden. Sollten die laufenden klinischen Studien zeigen, dass therapeutische Maßnahmen die Progression der Erkrankung verzögern, ist eine frühzeitige genetische Diagnostik möglicherweise angezeigt. Eine prädiktive Diagnostik sollte nur nach einer ausführlichen genetischen Beratung durchgeführt werden.

Von-Hippel-Lindau-Syndrom
Das autosomal dominant vererbte Von-Hippel-Lindau-(VHL-)Syndrom ist durch eine Kombination von Hämangioblastomen – insbesondere in der Netzhaut und im Kleinhirn –, Nierenzellkarzinomen und gelegentlichem Auftreten von Phäochromozytomen gekennzeichnet (12). Im frühen Stadium können präkanzeröse Nierenzysten vorkommen, die zu einer Nierenvergrößerung führen und der ADPKD täuschend ähnlich sein können. Eine Nierenfunktionseinschränkung wird beim VHL-Syndrom hingegen nicht beobachtet. Wegweisend ist die Familienanamnese, die oft auf Tumoren im frühen Lebensalter hinweist, allerdings treten auch häufig Spontanmutationen auf.

Tuberöse Sklerose
Die autosomal dominante tuberöse Sklerose tritt mit einer Häufigkeit von 1 : 5 000 bis 10 000 auf und wird durch Mutationen des TSC1- oder TSC2-Gens hervorgerufen (13). Insbesondere Mutationen von TSC2, das in unmittelbarer Nachbarschaft zum PKD1-Gen auf Chromosom 16 liegt, führen zu polyzystischen Nierenveränderungen, die der ADPKD ähneln. Angiomyolipome der Nieren, Angiofibrome, retinale Hamartome sowie benigne neurokutane Tumoren erlauben die Abgrenzung.

Autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung
Die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) basiert auf einer Mutation im PKHD1-Gen. Sie manifestiert sich meistens bereits perinatal und ist neben echoreichen Nieren mit gelegentlichen kortikalen Zysten durch eine pulmonale Hypoplasie und eine portale Fibrose charakterisiert (1). In Einzelfällen wird die Diagnose erst im späten Jugendalter gestellt (e12).

Nephronophthise
Mutationen in 6 verschiedenen Genen (NPHP1 bis NPHP6) verursachen eine autosomal rezessive Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch die Bildung von Zysten am kortikomedullären Übergang ohne wesentliche Vergrößerung der Nieren und führt in der Regel vor dem 20. Lebensjahr zur terminalen Niereninsuffizienz (1, 14). Charakteristisch sind zahlreiche extrarenale Manifestationen wie Retinitis pigmentosa, zerebellare Ataxie, okulomotorische Apraxie und Hepatomegalie (Tabelle).

Die medulläre zystische Nierenkrankheit
Die autosomal dominante medulläre zystische Nierenkrankheit (MCKD) wird durch Mutationen von MCKD1 oder MCKD2 (Tamm-Horsfall-Protein) verursacht; die der MCKD1 zugrunde liegende Genmutation auf Chromosom 1q21 ist bisher unbekannt. Da die terminale Niereninsuffizienz im Alter zwischen 30 und 60 Jahren eintritt, ist diese Erkrankung von der ADPKD oft schwer abzugrenzen. Sie ist allerdings mit einer Häufigkeit < 1 : 10 000 deutlich seltener (14).
Pathogenese
Genetik
1995 und 1996 wurden die ersten beiden Gene kloniert, deren Mutationen für > 95 % aller ADPKD-Erkrankungen verantwortlich sind (15, 16). PKD1 und PKD2 sind auf den Chromosomen 16 und 4 lokalisiert und codieren für die beiden Proteine Polycystin-1 und Polycystin-2. Polycystin-1 ist ein großes, membranverankertes Protein mit circa 4 302 Aminosäuren (14, 15, e13). Seine genaue Funktion ist unbekannt. Polycystin-1 interagiert mit Polycystin-2 (e15, 16). Polycystin-2 ist ein Calcium-durchlässiger Ionenkanal der TRP-Familie (16) und sowohl an der Plasmamembran als auch im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert. Im ER fördert es die Entleerung der ER-Calcium-Speicher nach Stimulation von Rezeptoren in der Plasmamembran (e17).

PKD1/PKD2-Knockout-Mäuse
Deletionsexperimente („knockout“) in Mäusen haben die Bedeutung von PKD1 und PKD2 in der Pathogenese der ADPKD bewiesen (17, 18, e1821). Interessanterweise erkranken jedoch nur homozygote Tiere, wohingegen heterozygote Tiere einen relativ unauffälligen Verlauf zeigen (e18). Den Widerspruch zur menschlichen Erkrankung erklärt die sogenannte Zwei-Hit-Theorie (18, 19). Danach wird – ähnlich wie bei Tumorsuppressorgenen – zunächst eine Keimbahnmutation von einem Elternteil geerbt (Grafik 1). Nur die tubulären Zellen, bei denen eine zweite, somatische Mutation auftritt, haben das Potenzial zur Zystenbildung. Diese Theorie mag erklären, warum es nur bei etwa 1 % aller Nephrone zu Zysten kommt.

Ziliäre Hypothese der Zystenentstehung
Nahezu alle Säugetierzellen weisen Zilien auf. Die Zilienhypothese (20) entstand vor mehr als 10 Jahren mit der Analyse der zystischen orpk-Maus („Oak Ridge polycystic kidney mouse“). Dieses Mausmodell trägt eine Mutation in einem essenziellen Zilienprotein (21). Die Auslenkung der Monozilie durch einen Flüssigkeitsstrom führt zu einer Zunahme der intrazellulären Calciumkonzentration von Tubuluszellen (22, e22) (Grafik 2). Bei Mutationen von Polycystin-1 oder Hemmung der Polycystin-2-Funktion bleibt dieser Calciumanstieg aus (e23). Man nimmt an, dass der Polycystin-Komplex einen Mechanosensor bildet, der durch Zilienbewegung aktiviert wird. Unklar bleibt, welche zellulären Programme hierdurch ausgelöst werden. Erste Befunde sprechen dafür, dass die Zilie für die räumliche Anordnung der tubulären Epithelzelle wichtig ist.

Therapie der PKD im Tiermodell
Zystenzellen sezernieren Flüssigkeit. Die Sezernierung wird über eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration stimuliert. Eine Komponente der Zystenflüssigkeit ist antidiuretisches Hormon (ADH), das über den Vasopressin-2-Rezeptor zur cAMP-Erhöhung beiträgt. Es konnte gezeigt werden, dass Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonisten das Zystenwachstum in verschiedenen Tiermodellen hemmen und die Nierenfunktion günstig beeinflussen können (23, e24). Ein ähnlich positiver Effekt ist auch für ein immunsuppressives Medikament aus der Transplantationsmedizin, den mTOR-Inhibitor Rapamycin nachgewiesen worden (mTOR, „mammalian Target of Rapamycin“) (24, e25): In 3 verschiedenen PKD-Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Therapie mit Rapamycin das Zystenwachstum drastisch hemmen kann. Die mTOR-Kinase ist Teil zweier Multiproteinkomplexe, mTORC1 und -2, von denen der erste durch Rapamycin inhibiert wird (Grafik 3) (e26). mTORC1 wird durch den TSC1/TSC2-Komplex gehemmt. Mutationen von TSC1 oder TSC2 führen zur tuberösen Sklerose (TSC), die vor allem bei TSC2-Mutationen mit polyzystischen Nierenveränderungen einhergeht. Aktuelle Daten zeigen, dass Polycystin 1 mit mTOR und Tuberin, dem Produkt des TSC2 Gens, interagiert (25). Seine Funktion könnte darin bestehen, in Verbindung mit Tuberin mTORC1 zu hemmen. Tatsächlich scheint mTOR in Zystenepithelzellen deutlich hochreguliert zu sein, was eine rationale Grundlage für die pharmakologische Intervention mit Rapamycin darstellt. Die Wirkweise von Rapamycin wird dadurch erklärt, dass es zur Apoptose von Zystenzellen führt. Da Rapamycin in verschiedenen Tiermodellen wirksam ist, kann man davon ausgehen, dass TSC/mTOR auch bei anderen Formen der polyzystischen Nierenerkrankung eine Rolle spielt (Abbildung 2). Interessanterweise wurde bei einer statistisch nicht aussagekräftigen Anzahl Rapamycin-behandelter transplantierter Patienten (n = 4) eine Abnahme des Eigennierenvolumens festgestellt, die deutlich über der von ADPKD Patienten ohne Rapamycin lag (25).
Klinische Studien
Gegenwärtig sind insgesamt 7 offene pharmakologische Interventionsstudien unter dem Kennwort „ADPKD“ bei den National Institutes of Health (NIH; http://clinicaltrials.gov/) registriert, 2 davon im deutschsprachigen Raum.
In Deutschland und Österreich wurde Ende 2006 eine erste klinische Studie mTOR-Inhibitoren begonnen. Diese Studie wird insgesamt 400 Patienten umfassen. Die Patienten erhalten doppelt verblindet entweder Placebo oder Everolimus; es wird ein Talspiegel wie nach Nierentransplantation von 3 bis 8 ng/mL angestrebt. Patienten mit einer bereits eingeschränkten Nierenfunktion (GFR 30 bis 89 mL/min) oder deutlich vergrößerten Nieren (= 1 000 mL) im Alter von 18 bis 65 Jahren können an dieser Studie teilnehmen, wenn sie zuvor keine schwerwiegenden Infektionen oder Aneurysmenblutungen hatten. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die kernspintomografisch gemessene Vergrößerung des Nierenvolumens nach 24 Monaten. Die sekundären Endpunkte umfassen die Veränderung der Nierenfunktion, die Inzidenz des terminalen Nierenversagens, Veränderung des Blutdrucks und die Tolerabilität der Studienmedikation.
Eine zweite schweizer Studie untersucht den Einfluss von Sirolimus auf das Nierenvolumen von ADPKD-Patienten. Die Studie ist unverblindet und wird 100 Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von über 70 mL/min über 2 Jahre beobachten. Weitere Studien untersuchen den Einfluss von Somatostatinanaloga (Italien und USA) und die Doppelblockade des Renin-Angiotensinsystems (NIDDK, USA).
Ausblick
Die ADPKD ist die häufigste symptomatische monogen erbliche Krankheit. Sie ist bis dato nicht behandelbar und führt bei der Hälfte der Betroffenen zur terminalen Niereninsuffizienz. In den letzten 3 Jahren wurden erstmals erfolgreiche Therapieansätze in Tiermodellen der ADPKD erprobt, die derzeit in kontrollierten Therapiestudien an Patienten untersucht werden. Diese Entwicklung lässt hoffen, dass spezifische Therapien in greifbare Nähe gerückt sind.

Interessenkonflikt
Dr. Kühn erhielt Vortragshonorare von der Firma Novartis. Prof. Walz ist Leiter der klinischen Prüfung (LKP) bei der von der Firma Novartis durchgeführten Studie zur Wirksamkeit von Certican bei ADPKD und als Berater für Novartis tätig.

Manuskriptdaten
eingereicht: 5. 3. 2007 revidierte Fassung angenommen: 10. 7. 2007


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. E. Wolfgang Kühn
Medizinische Klinik IV
Universitätsklinikum Freiburg
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg
E-Mail: wolfgang.kuehn@uniklinik-freiburg.de

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4407
1.
Guay-Woodford LM: Renal cystic diseases: diverse phenotypes converge on the cilium/centrosome complex. Pediatr Nephrol 2006; 21: 1369–76. MEDLINE
2.
Bergmann C, Frank V, Kupper F, Kamitz D, Hanten J, Berges P et al.: Diagnosis, pathogenesis, and treatment prospects in cystic kidney disease. Mol Diagn Ther 2006; 10: 163–74. MEDLINE
3.
Saunier S, Salomon R, Antignac C: Nephronophthisis. Curr Opin Genet Dev 2005; 15: 324–31. MEDLINE
4.
Wilson PD: Polycystic kidney disease. N Engl J Med 2004; 350: 151–64. MEDLINE
5.
Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, Guay-Woodford LM, Bae KT, King BF Jr. et al.: Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354: 2122–30. MEDLINE
6.
Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J 3rd, Meissner I, Brown RD Jr., Piepgras DG et al.: Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet 2003; 362: 103–10. MEDLINE
7.
Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J: Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke 1997; 28: 660–4. MEDLINE
8.
Rule AD, Torres VE, Chapman AB, Grantham JJ, Guay-Woodford LM, Bae KT et al.: Comparison of methods for determining renal function decline in early autosomal dominant polycystic kidney disease: the consortium of radiologic imaging studies of polycystic kidney disease cohort. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 854–62. MEDLINE
9.
Gibson P, Watson ML: Cyst infection in polycystic kidney disease: a clinical challenge. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2455–7. MEDLINE
10.
Bajwa ZH, Gupta S, Warfield CA, Steinman TI: Pain management in polycystic kidney disease. Kidney Int 2001; 60: 1631–44. MEDLINE
11.
Elles RG, Hodgkinson KA, Mallick NP, O'Donoghue DJ, Read AP, Rimmer S et al.: Diagnosis of adult polycystic kidney disease by genetic markers and ultrasonographic imaging in a voluntary family register. J Med Genet 1994; 31: 115–20. MEDLINE
12.
Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM et al.: Von Hippel-Lindau disease. Lancet 2003; 361: 2059–67. MEDLINE
13.
Henske EP: Tuberous sclerosis and the kidney: from mesenchyme to epithelium, and beyond. Pediatr Nephrol 2005; 20: 854–7. MEDLINE
14.
Hildebrandt F, Omram H: New insights: nephronophthisis-medullary cystic kidney disease. Pediatr Nephrol 2001; 16: 168–76. MEDLINE
15.
Polycystic kidney disease: the complete structure of the PKD1 gene and its protein. The International Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell 1995; 81: 289–98. MEDLINE
16.
Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, Xenophontos SL, Veldhuisen B, Saris JJ et al.: PKD2, a gene for polycystic kidney disease that encodes an integral membrane protein. Science 1996; 272: 1339–42. MEDLINE
17.
Lu W, Peissel B, Babakhanlou H, Pavlova A, Geng L, Fan X et al.: Perinatal lethality with kidney and pancreas defects in mice with a targetted Pkd1 mutation. Nat Genet 1997; 17: 179–81. MEDLINE
18.
Wu G, D'Agati V, Cai Y, Markowitz G, Park JH, Reynolds DM et al.: Somatic inactivation of Pkd2 results in polycystic kidney disease. Cell 1998; 93: 177–88. MEDLINE
19.
Qian F, Watnick TJ, Onuchic LF, Germino GG: The molecular basis of focal cyst formation in human autosomal dominant polycystic kidney disease type I. Cell 1996; 87: 979–87. MEDLINE
20.
Pazour GJ: Intraflagellar transport and cilia-dependent renal disease: the ciliary hypothesis of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2528–36. MEDLINE
21.
Yoder BK, Richards WG, Sweeney WE, Wilkinson JE, Avener ED, Woychik RP: Insertional mutagenesis and molecular analysis of a new gene associated with polycystic kidney disease. Proc Assoc Am Physicians 1995; 107: 314–23. MEDLINE
22.
Praetorius HA, Spring KR: A physiological view of the primary cilium. Annu Rev Physiol 2005; 67: 515–29. MEDLINE
23.
Gattone VH 2nd, Wang X, Harris PC, Torres VE: Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. Nat Med 2003; 9: 1323–6. MEDLINE
24.
Tao Y, Kim J, Schrier RW, Edelstein CL: Rapamycin markedly slows disease progression in a rat model of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 46–51. MEDLINE
25.
Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, Low SH, Hedgepeth R, Brown N et al.: The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466–71. MEDLINE
e1.
Brisman JL, Song JK, Newell DW: Cerebral aneurysms. N Engl J Med 2006; 355: 928–39. MEDLINE
e2.
Torra R, Nicolau C, Badenas C, Bru C, Perez L, Estivill X et al.: Abdominal aortic aneurysms and autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2483–6. MEDLINE
e3.
Lumiaho A, Ikaheimo R, Miettinen R, Niemitukia L, Laitinen T, Rantala A et al.: Mitral valve prolapse and mitral regurgitation are common in patients with polycystic kidney disease type 1. Am J Kidney Dis 2001; 38: 1208–16. MEDLINE
e4.
Dominguez Fernandez E, Albrecht KH, Heemann U, Kohnle M, Erhard J, Stoblen F et al.: Prevalence of diverticulosis and incidence of bowel perforation after kidney transplantation in patients with polycystic kidney disease. Transpl Int 1998; 11: 28–31. MEDLINE
e5.
Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, Manco-Johnson ML, Duley IT, Everson GT: Risk factors for the development of hepatic cysts in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatology 1990; 11: 1033–7. MEDLINE
e6.
Kirchner GI, Rifai K, Cantz T, Nashan B, Terkamp C, Becker T et al.: Outcome and quality of life in patients with polycystic liver disease after liver or combined liver-kidney transplantation. Liver Transpl 2006; 12: 1268–77. MEDLINE
e7.
Ritz E: Hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease: is renin acquitted as a culprit? J Hypertens 2006; 24: 1023–5. MEDLINE
e8.
Bajwa ZH, Sial KA, Malik AB, Steinman TI: Pain patterns in patients with polycystic kidney disease. Kidney Int 2004; 66: 1561–9. MEDLINE
e9.
Badani KK, Hemal AK, Menon M: Autosomal dominant polycystic kidney disease and pain – a review of the disease from aetiology, evaluation, past surgical treatment options to current practice. J Postgrad Med 2004; 50: 222–6. MEDLINE
e10.
Harris PC, Bae KT, Rossetti S, Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB et al.: Cyst number but not the rate of cystic growth is associated with the mutated gene in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3013–9. MEDLINE
e11.
Rossetti S, Chauveau D, Walker D, Saggar-Malik A, Winearls CG, Torres VE et al.: A complete mutation screen of the ADPKD genes by DHPLC. Kidney Int 2002; 61: 1588–99. MEDLINE
e12.
Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Senderek J, Eggermann T, Bergmann C: Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). J Nephrol 2003; 16: 453–8. MEDLINE
e13.
The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript and lies within a duplicated region on chromosome 16. The European Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell 1994; 77: 881–94. MEDLINE
e14.
Hughes J, Ward CJ, Peral B, Aspinwall R, Clark K, San Millan JL et al.: The polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene encodes a novel protein with multiple cell recognition domains. Nat Genet 1995; 10: 151–60. MEDLINE
e15.
Qian F, Germino FJ, Cai Y, Zhang X, Somlo S, Germino GG: PKD1 interacts with PKD2 through a probable coiled-coil domain. Nat Genet 1997; 16: 179–83. MEDLINE
e16.
Tsiokas L, Kim E, Arnould T, Sukhatme VP, Walz G: Homo- and heterodimeric interactions between the gene products of PKD1 and PKD2. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 6965–70. MEDLINE
e17.
Koulen P, Cai Y, Geng L, Maeda Y, Nishimura S, Witzgall R et al.: Polycystin-2 is an intracellular calcium release channel. Nat Cell Biol 2002; 18: 18. MEDLINE
e18.
Lu W, Fan X, Basora N, Babakhanlou H, Law T, Rifai N et al.: Late onset of renal and hepatic cysts in Pkd1-targeted heterozygotes [letter]. Nat Genet 1999; 21: 160–1. MEDLINE
e19.
Kim K, Drummond I, Ibraghimov-Beskrovnaya O, Klinger K, Arnaout MA: Polycystin 1 is required for the structural integrity of blood vessels. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 1731–6. MEDLINE
e20.
Wu G, Markowitz GS, Li L, D'Agati VD, Factor SM, Geng L et al.: Cardiac defects and renal failure in mice with targeted mutations in Pkd2. Nat Genet 2000; 24: 75–8. MEDLINE
e21.
Boulter C, Mulroy S, Webb S, Fleming S, Brindle K, Sandford R: Cardiovascular, skeletal, and renal defects in mice with a targeted disruption of the Pkd1 gene. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 12174–9. MEDLINE
e22.
Kotsis F, Nitschke R, Boehlke C, Bashkurov M, Walz G, Kuehn EW: Ciliary calcium signaling is modulated by kidney injury molecule-1 (Kim1). Pflugers Arch 2007; 453: 819–29. MEDLINE
e23.
Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, Williams E, Vassilev P, Li X et al.: Polycystins 1 and 2 mediate mechanosensation in the primary cilium of kidney cells. Nat Genet 2003; 33: 129–37. MEDLINE
e24.
Torres VE, Wang X, Qian Q, Somlo S, Harris PC, Gattone VH 2nd: Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Med 2004; 10: 363–4. MEDLINE
e25.
Wahl PR, Serra AL, Le Hir M, Molle KD, Hall MN, Wuthrich RP: Inhibition of mTOR with sirolimus slows disease progression in Han: SPRD rats with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 598–604. MEDLINE
e26.
Wullschleger S, Loewith R, Hall MN: TOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471–84. MEDLINE
e27.
Pirson Y, Chauveau D, Torres V: Management of cerebral aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 269–76. MEDLINE
1. Guay-Woodford LM: Renal cystic diseases: diverse phenotypes converge on the cilium/centrosome complex. Pediatr Nephrol 2006; 21: 1369–76. MEDLINE
2. Bergmann C, Frank V, Kupper F, Kamitz D, Hanten J, Berges P et al.: Diagnosis, pathogenesis, and treatment prospects in cystic kidney disease. Mol Diagn Ther 2006; 10: 163–74. MEDLINE
3. Saunier S, Salomon R, Antignac C: Nephronophthisis. Curr Opin Genet Dev 2005; 15: 324–31. MEDLINE
4. Wilson PD: Polycystic kidney disease. N Engl J Med 2004; 350: 151–64. MEDLINE
5. Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, Guay-Woodford LM, Bae KT, King BF Jr. et al.: Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354: 2122–30. MEDLINE
6. Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J 3rd, Meissner I, Brown RD Jr., Piepgras DG et al.: Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet 2003; 362: 103–10. MEDLINE
7. Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J: Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke 1997; 28: 660–4. MEDLINE
8. Rule AD, Torres VE, Chapman AB, Grantham JJ, Guay-Woodford LM, Bae KT et al.: Comparison of methods for determining renal function decline in early autosomal dominant polycystic kidney disease: the consortium of radiologic imaging studies of polycystic kidney disease cohort. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 854–62. MEDLINE
9. Gibson P, Watson ML: Cyst infection in polycystic kidney disease: a clinical challenge. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2455–7. MEDLINE
10. Bajwa ZH, Gupta S, Warfield CA, Steinman TI: Pain management in polycystic kidney disease. Kidney Int 2001; 60: 1631–44. MEDLINE
11. Elles RG, Hodgkinson KA, Mallick NP, O'Donoghue DJ, Read AP, Rimmer S et al.: Diagnosis of adult polycystic kidney disease by genetic markers and ultrasonographic imaging in a voluntary family register. J Med Genet 1994; 31: 115–20. MEDLINE
12. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM et al.: Von Hippel-Lindau disease. Lancet 2003; 361: 2059–67. MEDLINE
13. Henske EP: Tuberous sclerosis and the kidney: from mesenchyme to epithelium, and beyond. Pediatr Nephrol 2005; 20: 854–7. MEDLINE
14. Hildebrandt F, Omram H: New insights: nephronophthisis-medullary cystic kidney disease. Pediatr Nephrol 2001; 16: 168–76. MEDLINE
15. Polycystic kidney disease: the complete structure of the PKD1 gene and its protein. The International Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell 1995; 81: 289–98. MEDLINE
16. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, Xenophontos SL, Veldhuisen B, Saris JJ et al.: PKD2, a gene for polycystic kidney disease that encodes an integral membrane protein. Science 1996; 272: 1339–42. MEDLINE
17. Lu W, Peissel B, Babakhanlou H, Pavlova A, Geng L, Fan X et al.: Perinatal lethality with kidney and pancreas defects in mice with a targetted Pkd1 mutation. Nat Genet 1997; 17: 179–81. MEDLINE
18. Wu G, D'Agati V, Cai Y, Markowitz G, Park JH, Reynolds DM et al.: Somatic inactivation of Pkd2 results in polycystic kidney disease. Cell 1998; 93: 177–88. MEDLINE
19. Qian F, Watnick TJ, Onuchic LF, Germino GG: The molecular basis of focal cyst formation in human autosomal dominant polycystic kidney disease type I. Cell 1996; 87: 979–87. MEDLINE
20. Pazour GJ: Intraflagellar transport and cilia-dependent renal disease: the ciliary hypothesis of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2528–36. MEDLINE
21. Yoder BK, Richards WG, Sweeney WE, Wilkinson JE, Avener ED, Woychik RP: Insertional mutagenesis and molecular analysis of a new gene associated with polycystic kidney disease. Proc Assoc Am Physicians 1995; 107: 314–23. MEDLINE
22. Praetorius HA, Spring KR: A physiological view of the primary cilium. Annu Rev Physiol 2005; 67: 515–29. MEDLINE
23. Gattone VH 2nd, Wang X, Harris PC, Torres VE: Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. Nat Med 2003; 9: 1323–6. MEDLINE
24. Tao Y, Kim J, Schrier RW, Edelstein CL: Rapamycin markedly slows disease progression in a rat model of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 46–51. MEDLINE
25. Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, Low SH, Hedgepeth R, Brown N et al.: The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5466–71. MEDLINE
e1. Brisman JL, Song JK, Newell DW: Cerebral aneurysms. N Engl J Med 2006; 355: 928–39. MEDLINE
e2. Torra R, Nicolau C, Badenas C, Bru C, Perez L, Estivill X et al.: Abdominal aortic aneurysms and autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2483–6. MEDLINE
e3. Lumiaho A, Ikaheimo R, Miettinen R, Niemitukia L, Laitinen T, Rantala A et al.: Mitral valve prolapse and mitral regurgitation are common in patients with polycystic kidney disease type 1. Am J Kidney Dis 2001; 38: 1208–16. MEDLINE
e4. Dominguez Fernandez E, Albrecht KH, Heemann U, Kohnle M, Erhard J, Stoblen F et al.: Prevalence of diverticulosis and incidence of bowel perforation after kidney transplantation in patients with polycystic kidney disease. Transpl Int 1998; 11: 28–31. MEDLINE
e5. Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, Manco-Johnson ML, Duley IT, Everson GT: Risk factors for the development of hepatic cysts in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatology 1990; 11: 1033–7. MEDLINE
e6. Kirchner GI, Rifai K, Cantz T, Nashan B, Terkamp C, Becker T et al.: Outcome and quality of life in patients with polycystic liver disease after liver or combined liver-kidney transplantation. Liver Transpl 2006; 12: 1268–77. MEDLINE
e7. Ritz E: Hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease: is renin acquitted as a culprit? J Hypertens 2006; 24: 1023–5. MEDLINE
e8. Bajwa ZH, Sial KA, Malik AB, Steinman TI: Pain patterns in patients with polycystic kidney disease. Kidney Int 2004; 66: 1561–9. MEDLINE
e9. Badani KK, Hemal AK, Menon M: Autosomal dominant polycystic kidney disease and pain – a review of the disease from aetiology, evaluation, past surgical treatment options to current practice. J Postgrad Med 2004; 50: 222–6. MEDLINE
e10. Harris PC, Bae KT, Rossetti S, Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB et al.: Cyst number but not the rate of cystic growth is associated with the mutated gene in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3013–9. MEDLINE
e11. Rossetti S, Chauveau D, Walker D, Saggar-Malik A, Winearls CG, Torres VE et al.: A complete mutation screen of the ADPKD genes by DHPLC. Kidney Int 2002; 61: 1588–99. MEDLINE
e12. Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Senderek J, Eggermann T, Bergmann C: Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). J Nephrol 2003; 16: 453–8. MEDLINE
e13. The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript and lies within a duplicated region on chromosome 16. The European Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell 1994; 77: 881–94. MEDLINE
e14. Hughes J, Ward CJ, Peral B, Aspinwall R, Clark K, San Millan JL et al.: The polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene encodes a novel protein with multiple cell recognition domains. Nat Genet 1995; 10: 151–60. MEDLINE
e15. Qian F, Germino FJ, Cai Y, Zhang X, Somlo S, Germino GG: PKD1 interacts with PKD2 through a probable coiled-coil domain. Nat Genet 1997; 16: 179–83. MEDLINE
e16. Tsiokas L, Kim E, Arnould T, Sukhatme VP, Walz G: Homo- and heterodimeric interactions between the gene products of PKD1 and PKD2. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 6965–70. MEDLINE
e17. Koulen P, Cai Y, Geng L, Maeda Y, Nishimura S, Witzgall R et al.: Polycystin-2 is an intracellular calcium release channel. Nat Cell Biol 2002; 18: 18. MEDLINE
e18. Lu W, Fan X, Basora N, Babakhanlou H, Law T, Rifai N et al.: Late onset of renal and hepatic cysts in Pkd1-targeted heterozygotes [letter]. Nat Genet 1999; 21: 160–1. MEDLINE
e19. Kim K, Drummond I, Ibraghimov-Beskrovnaya O, Klinger K, Arnaout MA: Polycystin 1 is required for the structural integrity of blood vessels. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 1731–6. MEDLINE
e20. Wu G, Markowitz GS, Li L, D'Agati VD, Factor SM, Geng L et al.: Cardiac defects and renal failure in mice with targeted mutations in Pkd2. Nat Genet 2000; 24: 75–8. MEDLINE
e21. Boulter C, Mulroy S, Webb S, Fleming S, Brindle K, Sandford R: Cardiovascular, skeletal, and renal defects in mice with a targeted disruption of the Pkd1 gene. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 12174–9. MEDLINE
e22. Kotsis F, Nitschke R, Boehlke C, Bashkurov M, Walz G, Kuehn EW: Ciliary calcium signaling is modulated by kidney injury molecule-1 (Kim1). Pflugers Arch 2007; 453: 819–29. MEDLINE
e23. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, Williams E, Vassilev P, Li X et al.: Polycystins 1 and 2 mediate mechanosensation in the primary cilium of kidney cells. Nat Genet 2003; 33: 129–37. MEDLINE
e24. Torres VE, Wang X, Qian Q, Somlo S, Harris PC, Gattone VH 2nd: Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Med 2004; 10: 363–4. MEDLINE
e25. Wahl PR, Serra AL, Le Hir M, Molle KD, Hall MN, Wuthrich RP: Inhibition of mTOR with sirolimus slows disease progression in Han: SPRD rats with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 598–604. MEDLINE
e26. Wullschleger S, Loewith R, Hall MN: TOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471–84. MEDLINE
e27. Pirson Y, Chauveau D, Torres V: Management of cerebral aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 269–76. MEDLINE

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