ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2007Genomforschung in Deutschland: Von Mäusen und Menschen

MEDIZINREPORT

Genomforschung in Deutschland: Von Mäusen und Menschen

Dtsch Arztebl 2007; 104(45): A-3084 / B-2713 / C-2620

Simm, Michael

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Foto: B. Müller/GSF
Foto: B. Müller/GSF
Die Deutsche Mausklinik ist ein Projekt des Nationalen Genomforschungsnetzes. Dort werden molekulare Ursachen häufiger Krankheiten und das komplexe Zusammenspiel von Erb- und Umweltfaktoren erforscht.

Wenn jährlich mehrere Millionen Euro an Steuergeldern für die Einrichtung und den Betrieb einer „Mausklinik“ ausgegeben werden, braucht es eine gute Begründung. Tatsächlich werden in der Deutschen Mausklinik (German Mouse Clinic, GMC) am Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit in Neuherberg bei München keine kranken Haustiere aufgepäppelt. „Uns geht es nicht um die Mäuse per se, sondern um den Menschen“, erklärte Martin Hrabé de Angelis, Direktor der GMC und Sprecher des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN).
„Unser Ziel ist es, Tiermodelle für genetisch bedingte menschliche Krankheiten zu finden, um diese besser zu verstehen und mit diesem Wissen neue Diagnose- und Therapiemöglichkeiten entwickeln zu können“, sagte Hrabé de Angelis bei einem Presseworkshop in München.
Wie wichtig die Maus als Modell für menschliche Erkrankungen geworden ist, zeigt auch der diesjährige Medizinnobelpreis, mit dem eine 1989 entwickelte grundlegende Technik zur Herstellung solcher Mausmodelle ausgezeichnet wurde. Inzwischen ist es Forschern gelungen, etwa die Hälfte der etwa 23 000 bekannten Gene der Maus gezielt auszuschalten. Etwa 500 verschiedene, genetisch veränderte Stämme dienen der Erforschung von Krankheiten wie Diabetes, Krebs, Bluthochdruck oder Fettsucht.
Mehr als 70 solcher, genetisch veränderter Mauslinien haben die Wissenschaftler in Neuherberg bereits untersucht. Der „Check-up“ beginnt für die Tiere im Alter von neun Wochen. Sie werden dann gewogen, vermessen und auf auffällige äußere Merkmale hin untersucht. 14 Stationen durchlaufen die Mäuse: Von Verhalten und Reflexen, Herz- und Lungenfunktion, Sehkraft, großes Blutbild, Allergien, Steroid-Stoffwechsel, Energiehaushalt – insgesamt 320 verschiedene Parameter werden erhoben.
Sogar ein speziell für Mäuse entwickelter Mikrocomputertomograf steht zur Verfügung, bevor die Tiere als letzte Station die Pathologie erreichen. Alle Befunde landen in einer zentralen Datenbank. „Bei den ersten 50 untersuchten Stämmen haben wir 46 neue Phänotypen gefunden“, berichtete Hrabé de Angelis. Viele dieser Phänotypen seien anderswo übersehen worden.
Mäuse mit Down-Syndrom und Glasknochenkrankheit
Als Beispiel für die mögliche klinische Relevanz solcher – oftmals übersehener – pleiotroper Effekte einzelner Gene, führt der Biologe ein Mausmodell für die Osteogenesis imperfecta (OI) an. Hier konnte man durch die Gabe von Bisphosphonaten die Knochendichte der Tiere zwar verbessern, die Mortalität im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren verringerte sich jedoch nicht. Die Untersuchung der „Glasknochenmäuse“ ergab dann klare Hinweise auf die Beteiligung anderer, bei der Pathogenese bislang wenig beachteter Organe, wie Herz und Lunge, aber auch des Immunsystems. Zuvor hatte man zwar die meisten Fälle von OI mit spezifischen Mutationen im Kollagen lAl-Gen in Verbindung gebracht, man wusste jedoch nicht, was diese Mutationen bewirken. Als weitere Errungenschaften der GMC nannte Hrabé de Angelis gründlich charakterisierte Mausmodelle für die amyotrophe Lateralsklerose und das Down-Syndrom.
Um die wissenschaftlich relevanten Mauslinien zu vertretbaren Kosten bereitzuhalten, wurde das Europäische Mausmutanten-Archiv (EMMA) gegründet, dem außer der GMC sechs weitere Institutionen angeschlossen sind. Spermien oder Embryonen der verschiedenen Mauslinien werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und aufbewahrt sowie bei Bedarf versandt, revitalisiert und weiter untersucht.
Der nächste Ausbauschritt der GMC: die „Mausklinik 2“. Sie ist darauf ausgelegt, die Umweltbedingungen der Versuchstiere gezielt und systematisch zu verändern. Faktoren wie die Ernährung, körperliche Aktivität, Stress, Infektionen oder auch die Belastung der Atemluft, etwa durch Feinstaub, lassen sich dann so einstellen, dass unterschiedliche Lebensumstände des Menschen simuliert werden.
Die GMC steht exemplarisch für die zwölf Vorhaben, die unter dem Titel „Systematisch-Methodische Plattformen“ vom NGFN gefördert werden. Erklärtes Ziel: standardisierte Forschungsmaterialien bereitstellen und insbesondere auf allen wichtigen Technologiefeldern im Hochdurchsatzverfahren systematisch Daten für die Humangenomforschung generieren.
Der Schwerpunkt des mit 135 Millionen Euro ausgestatteten NGFN-2 liegt aber auf der krankheitsorientierten Genomforschung in den Bereichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Infektionen und Entzündungen, umweltbedingte Erkrankungen sowie Erkrankungen des Nervensystems. Stärker noch als in der ersten Förderphase von 2001 bis 2004, sind diese Projekte darauf ausgerichtet, die Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Volkskrankheiten zu verbessern.
Erst kürzlich konnten vom NGFN geförderte Forscher mit britischen und französischen Kollegen einen großen Erfolg verbuchen, als sie im New England Journal of Medicine die Entdeckung mehrerer Erbgutabschnitte vermeldeten, in denen Gene für ein erhöhtes Herzinfarktrisiko liegen (2007; 357: 443 ff.). Diese genomweite Assoziationsstudie ist die derzeit größte publizierte Untersuchung ihrer Art und stützt sich auf die Daten von knapp 3 000 Patienten und 4 500 gesunden Probanden, darunter 875 Fälle und 1 644 Kontrollen aus der Regensburger Herzinfarkt Familienstudie.
Der Leiter dieser Studie, Prof. Dr. med. Christian Hengstenberg (Universität Regensburg), schätzt, dass genetische Faktoren etwa 30 bis 50 Prozent des Gesamtrisikos für einen Herzinfarkt erklären. Gelänge es, diese Faktoren dingfest zu machen, wäre dies ein großer Fortschritt in Richtung einer finanzierbaren Primärprävention, weil besonders anfällige Individuen besser als bisher erkannt und selektiert werden könnten.
„Unser Ziel war es daher, Marker im Genom zu identifizieren, die es erleichtern, diejenigen Individuen herauszufiltern, die das höchste Risiko für das Auftreten eines Herzinfarkts haben“, sagte der Kardiologe. Eine klassische Methode dafür ist der Kandidatengen-Ansatz, bei dem man solche Erbanlagen untersucht, die bekanntermaßen starke Effekte auf Risikofaktoren haben. In der Tat konnte Hengstenberg in früheren Arbeiten sieben Varianten solcher Kandidatengene finden, die beispielsweise den Blutdruck oder den Fettstoffwechsel beeinflussen – eine Assoziation mit dem Herzinfarktrisiko fand er aber nicht.
In den zurückliegenden Jahren haben Forscher deshalb verstärkt nach Korrelationen zwischen gleichmäßig über die Erbsubstanz verteilten genetischen Markern und dem Herzinfarktrisiko gesucht. Die modernste dieser Methoden ist die genomweite Analyse von Einzelbasen-Austausch-Markern (englisch: SNPs für Single Nucleotide Polymorphisms). SNPs sind örtlich genau definierte Punkte auf den fadenförmigen Erbgutsträngen, in denen zwei Individuen sich durch den Austausch eines einzigen chemischen Bausteins unterscheiden können. Technische Fortschritte und rapider Preisverfall für „Gen-Chips“ erlauben es mittlerweile, mehr als 500 000 solcher SNP-Marker pro Testperson gleichzeitig zu erfassen, die dann mit den verfügbaren klinischen Daten abgeglichen werden können.
Sieben Kandidatengene für erhöhtes Herzinfarktrisiko
Falschpositive Befunde, die sich aus Zufall immer wieder einschleichen, können erkannt werden, wenn die Untersuchung in einer unabhängigen Population wiederholt wird.
In der erwähnten Studie haben Hengstenberg und Priv.-Doz. Dr. Jeannette Erdmann (Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Lübeck) zusammen mit ihren Kollegen sieben genetische Varianten gefunden, die das Herzinfarktrisiko erhöhen. Heraus ragt eine Genregion auf Chromosom 9, die alleine 22 Prozent zum Herzinfarktrisiko in der untersuchten Population beiträgt.
Für homozygote Träger des Krankheitsallels verdoppelt sich Erdmann zufolge das Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden; eine Größenordnung, die mit den bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren vergleichbar ist. Dies sei die bislang umfangreichste genetische Analyse zur koronaren Herzkrankheit und zum Herzinfarkt überhaupt, freut sich Erdmann und fügt hinzu: „Noch vor wenigen Jahren haben wir voller Ehrfurcht auf die führenden Arbeitsgruppen in den USA und in Großbritannien geschaut. Jetzt sind wir geschätzte Kooperationspartner auf Augenhöhe.“
Von der Förderung durch das NGFN profitiert auch Prof. Frank Lyko, Leiter der Arbeitsgruppe Epigenetik am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Der 37-Jährige interessiert sich für Veränderungen in der Regulation von Genen, die nicht auf Veränderungen der DNS-Sequenz zurückgehen, sondern zu einem wesentlichen Teil auf der Methylierung des DNS-Bausteins Cytosin durch spezifische Enzyme beruhen, den Methyltransferasen. Eine Häufung von methylierten Cytosin-Basen führe dazu, dass die betroffenen Gene stillgelegt würden – ein Vorgang, der auch für die Entstehung von Krebs von entscheidender Bedeutung sei. Als Beispiel nennt Lyko epigenetische Mutationen, die zu einer Hypermethylierung führen und dadurch Tumorsupressorgene lahmlegen.
Eine große Chance sieht Lyko darin, dass epigenetische Mutationen durch bereits verfügbare Hemmstoffe gegen die Methyltransferasen rückgängig gemacht werden können. In einer Pilotstudie hat Lyko in Zusammenarbeit mit Priv.-Doz. Dr. Ulrich Mahlknecht (Medizinische Klinik der Universität Heidelberg) solch einen Ansatz bei zehn Patienten mit myelodysplastischem Syndrom erprobt, denen der Wirkstoff 5-aza-Cytidin verabreicht wurde.
Bei vier dieser Patienten habe sich die Krankheit gemäß den Kriterien der International Working Group gebessert, bei zwei weiteren stabilisiert, berichtete Lyko. Der gemessene Effekt war medikamentenabhängig und korrelierte gut mit dem Rückgang der Methylierung in ausgewählten Genabschnitten. Jetzt sollen neue epigenetische Hemmstoffe entwickelt und kleine Moleküle zur Hemmung von Methyltransferasen in einem Screening-Programm identifiziert werden.
Michael Simm

Website des nationalen Genomforschungsnetzes: www.ngfn.de

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